Рисунок. Схема иммунного ответа при туберкулезе

Одной из причин снижения численности лимфоцитов, как известно, может служить угнетение процессов лимфопролиферации. Что касается пролиферативной активности лимфоцитов, то у больных туберкулезом легких ее уровень действительно оказался сниженным, вероятно, ввиду базальной гипопродукции (или повышенного расходования) факторов роста Т-клеток, в частности интерлейкинов (ИЛ)-1, -2 и фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) [2, 4, 8].

В ряде работ показано, что прогрессирующий туберкулез легких сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов с одновременным угнетением антиоксидантной защиты, при этом избыток соединений радикальной природы становится важным фактором, опосредующим изменения структуры и гибель лимфоцитов [3, 10]. По результатам проведенного нами исследования, при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких активность процессов липопероксидации и структурные изменения лимфоцитов (повышение микровязкости мембраны, снижение в крови числа гладких и ворсинчатых форм клеток при одновременном увеличении численности лимфоцитов с поверхностными углублениями и пузырями) оказались чрезвычайно выраженными, что подтверждает данные литературы и может рассматриваться как один из факторов формирования Т-дефицита у данной категории пациентов. Однако у больных лекарственно-резистентным туберкулезом устанавливалось отсутствие явных признаков стимуляции оксидативных реакций, что, возможно, объясняется свойством лекарственно-резистентных штаммов микобактерий к дезактивации клеток моноцитарно-макрофагальной системы - основных продуцентов токсичных метаболитов кислорода [5, 7, 8].

Другим возможным объяснением установленных изменений популяционного состава лимфоцитов у больных туберкулезом легких является ускоренная элиминация Т-клеток из периферической крови. Так, например, при оценке апоптоза лимфоцитов путем идентификации аnnexin V-положительных клеток у обследованных больных устанавливалось увеличение количества апоптозных лимфоцитов по сравнению с таковым у здоровых доноров, причем степень его выраженности при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких была многократно выше, чем при лекарственно-чувствительном варианте инфекции [5].

В качестве ключевых факторов активации апоптоза при действии на макроорганизм инфекционных агентов в настоящее время рассматриваются нерепарируемые повреждения и рецепторзависимая селекция клеток [1, 9], которая, согласно теории A. Freitas и B. Rocha (2000), может быть направлена как на стимуляцию гибели неспецифически активированных Т- и В-лимфоцитов в связи с формированием клона антигенспецифичных клеток, так и на гибель специфически «ориентированных» лимфоцитов в случае избыточного их накопления в организме с целью выравнивания клеточного баланса. По-видимому, данные механизмы играют определенную роль и при туберкулезном процессе, в пользу чего свидетельствует установленное у больных туберкулезом легких увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих ранние (CD25) и поздние (CD95) активационные антигены - рецепторы к проапоптотическим цитокинам (ИЛ-2 и ФНО-б соответственно) [6]. Учитывая тот факт, что они повышают чувствительность к апоптозу преимущественно T-хелперов 1-го типа, контролирующих Т-клеточный ответ, и слабо индуцируются на других клетках, можно предположить, что запуск запрограммированной гибели регуляторных лимфоцитов при туберкулезе легких способствует развитию Т-дефицита.

Недостаточность систем внутриклеточной защиты, в частности системы репарации ДНК, также служит причиной активации суицидальной клеточной программы, направленной на элиминацию клеток с дефектами генетических структур.

В ходе изучения активности ДНК-репаративного синтеза в лимфоцитах у больных инфильтративным и фиброзно-кавернозным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких было обнаружено снижение индекса стимуляции эксцизионной ДНК-репарации при одновременном увеличении доли лимфоцитов с нарушениями структуры и количества хромосом. При этом у больных диссеминированной формой болезни активность ДНК-репарации в лимфоцитах сохранялась в пределах нормы.иммунный лекарственный устойчивый чувствительный туберкулез

Полученные результаты оценки функционального состояния системы ДНК-репарации лимфоцитов согласовываются с данными анализа их апоптотической активности. Это дает возможность считать, что угнетение процессов ДНК-восстановления при туберкулезе легких также может служить одним из факторов преждевременной гибели и формирования дефицита Т-лимфоцитов. С другой стороны, у больных диссеминированным туберкулезом легких именно посредством должного (нормального) уровня функционирования репарации ДНК могла обеспечиваться менее выраженная, чем при других формах заболевания, апоптотическая реакция лимфоцитарных клеток.

Наряду с этим известно, что включение программы естественной гибели лимфоцитов может быть направлено не только на элиминацию дефектных (поврежденных), но и активированных клеток, например, в случае формирования иммунологической толерантности [1, 18]. По всей видимости, при туберкулезе с лекарственной устойчивостью возбудителя реализуется именно механизм апоптоз-опосредованной экспансии клеток, слабо реагирующих на возбудитель, поскольку видимой реактивации Т-лимфоцитов на действие активаторов (фитогемагглютин в дозе 0,01 мг/мл, PPD 50, 500 и 5000 ТЕ) не отмечалось, в то время как при лекарственно-чувствительном туберкулезе она была выраженной и проявлялась стимуляцией пролиферативного ответа клеток и цитокиновой секреции (ИЛ-2, интерферон-г) [8].

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что при туберкулезе легких имеется дефект Т-клеточного звена иммунитета, в основе развития которого при лекарственно-чувствительном и лекарственно-резистентном вариантах инфекции лежат как сходные (угнетение пролиферации, активация апоптоза), так и различающиеся механизмы: в первом случае - свободнорадикальное повреждение лимфоцитов, во втором - делеция реактивных Т-клеток.

Актуальным является, как уже указывалось выше, и другой вопрос: патология иммунитета - это фактор, предрасполагающий к развитию туберкулезной инфекции или формирующийся в процессе ее эволюции?

В последние годы проведен целый ряд исследований по изучению внутренних дефектов макроорганизма, с которыми можно было бы связать повышенную чувствительность к туберкулезу. Установлены как генетические, так и индуцированные нарушения продукции цитокинов и их рецепторов, обусловливающие блокаду реактивации макрофагов и Т-лимфоцитов, а следовательно, формирование противотуберкулезного иммунитета [11, 17, 18]. Поскольку макрофаги на этапе заражения служат единственно эффективным «орудием» очищения организма от микобактерий туберкулеза, можно считать, что при отсутствии генетической предрасположенности к развитию данного заболевания и должном уровне защитной деятельности фагоцитов микобактерии элиминируются из организма; при этом сенсибилизации Т-лимфоцитов и формирования инфекции не происходит. Другая ситуация: имеется генетический или приобретенный дефект макрофагов. В этом случае макрофаги инфицируются, контактируют с Т-лимфоцитами, что сопровождается сенсибилизацией Т-клеток и развитием первичного туберкулеза. Следовательно, это позволяет утверждать, что фактором развития первичного туберкулеза следует считать генетически обусловленную или ранее выработанную патологию макрофагального звена иммунитета.

Еще одна сторона проблемы: Т-дефицит в случае развития вторичного туберкулеза является причиной или продуктом инфекции? Учитывая тот факт, что развитие вторичного туберкулеза возможно за счет не только суперинфекции, но и вследствие иммунного дисбаланса, следует полагать, что иммунодефицит служит причиной развития вторичной формы туберкулеза [11]. Однако, основываясь на собственных данных, показывающих, что при лекарственно-чувствительном туберкулезе дефицит Т-лимфоцитов устанавливается на фоне повышенной индуцированной реактивности Т-клеток, можно утверждать, что патология Т-звена иммунитета у этой группы пациентов не является абсолютно декомпенсированной, а значит, вырабатывается скорее на фоне инфекции, чем до ее развития, и характеризуется как «иммунное повреждение на фоне иммунного раздражения». Наиболее вероятным объяснением развития Т-дефицита при лекарственно-резистентном вторичном туберкулезе легких может служить иммунологическая толерантность, также опосредованная возбудителем. Следовательно, оба положения в равной степени справедливы.

Таким образом, можно заключить, что спорных вопросов, касающихся иммунопатологии туберкулеза, на сегодняшний день достаточно много и ответы на них, как правило, неоднозначны, что определяет актуальность исследований, направленных на конкретизацию этиопатогенеза туберкулезного процесса.

Исследования выполнены при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям и Совета по грантам при Президенте Российской Федерации для поддержки ведущих науч-ных школ Российской Федерации (НШ-1051.2003.4, 2003 г.; РИ-112/001/158, 2005 г.; НШ-4153.2006.7, 2006 г.) и молодых российских ученых - кандидатов (МК-147.2003.4, 2003 г.; 02.442.11.7483, 2006 г.) и докторов (МД-3880.2005.7, 2005 г.) наук.

Литература

1. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопр. биологии, медицины и фармацевт. химии. 1998. С. 15-23.

2. Воронкова О.В., Новицкий В.В., Уразова О.И., Синицына В.А. Особенности цитокиновой продукции при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких // Бюл. сиб. медицины. 2005. Т. 4. Прил. 1. С. 94-95.

3. Кагава Я. Биомембраны. М.: Высшая школа, 1985. 223 с.

4. Новицкий В.В., Синицына В.А., Стрелис А.К. и др. Цитокинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до и на фоне химиотерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. С. 36-39.

5. Новицкий В.В., Стрелис А.К., Ткаченко С.Б. и др. Активность ПОЛ и апоптоза при туберкулезе легких // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. Т. 140. №11. С. 497-499.

6. Новицкий В.В., Стрелис А.К., Уразова О.И. и др. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов у больных туберкулезом легких / Мед. иммунология. 2005. Т. 7. №5-6. С. 587-592.

7. Новицкий В.В., Стрелис А.К., Уразова О.И. и др. Цитогенетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких до и в условиях стандартных курсов химиотерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. №5. С. 43-46.

8. Новицкий В.В., Уразова О.И., Стрелис А.К. и др. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Вестн. РАМН. 2006. №2. С. 25-30.

9. Рыжов С.В., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // Рос. биотерапевт. журн. 2002. Т. 1. №3. С. 27-33.

10. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. 2004. №5. С. 23-28.

11. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль: Пер. с англ. / Под ред. Б.Р. Блума. М., 2002. 186 с.

12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. №1. С. 61-64.

13. Хоменко А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза // Рус. мед. журн. 1998. Т. 6. №17. С. 23-26.

14. Хонина Н.А., Никонов С.Д., Шпилевский С.В. и др. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 2000. №1. С. 30-32.

15. Andersen A.B., Heron I. Specificity of protective memory immune response against Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. 1993. V. 61. P. 844-851.

16. Boom W.H., Wallis R.S., Chervenak K.A. Human Mycobacterium tuberculosis-reactive CD4⁺ T-cell clones: heterogeneity in antigen recognition, cytokine production, and cytotoxicity for mononuclear phagocytes // Infect. Immun. 1991. V. 59. P. 2737-2743.

17. Hertoghe T., Wajja A., Ntambi L. et al. T-cell activation, apoptosis and cytokine dysregulation in the pathogenesis of HIV and pulmonary tuberculosis (TB) // Clin. Exp. Immunol. 2000. V. 122. №3. P. 350-357.

18. Vanham G., Toosi Z., Hirsh C.S. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression anergy // Tubercle and Lung Diase. 1997. V. 78. №3. P. 145-158.

Размещено на Allbest.Ru