Зверев Я.Ф., Лампатов В.В.

Ранее было показано, что в условиях повторного введения фуросемида крысам на протяжении 7 дней происходит снижение суточной экскреции диуретика с мочой. Оказалось, что при этом происходит постепенное снижение выделения препарата за первые 6 ч после введения и последовательный рост этого показателя в последующие 18 ч. Общее же снижение суточного выделения фуросемида определялось более существенным вкладом 6-часовой экскреции по сравнению с 18-часовой. Известно, что фуросемид подвергается метаболическим превращениям под действием микросомальных ферментов печени, главным образом УДФ-глюкуронозилтрансфераз. В результате образуются глюкурониды фуросемида (Matthew G. и соавт., 2001; Dutton G.J., 1980). Возможно, уменьшение 6-часовой и суточной экскреции диуретика связано с индукцией метаболизма в гепатоцитах (Prandota J., 1991; Sekikawa H. и соавт., 1995). Зафиксированное в последующие 18 ч увеличение экскреции препарата вполне могло быть обусловлено субстратной стимуляцией канальцевой секреции фуросемида. Это происходит в результате увеличения числа белков-переносчиков, транспортирующих секретируемое вещество в просвет канальцев при повторных его введениях (Berkhin E.B., 2001). Не исключено, что оба указанных процесса играют роль в фармакокинетике фуросемида. С одной стороны, стимуляция микросомальных ферментов печени приводит к уменьшению числа активных молекул препарата, попадающих в просвет почечных канальцев, а с другой -- субстратная стимуляция канальцевой секреции сопровождается увеличением концентрации диуретика в канальцах почек. Возможно, от соотношения этих двух процессов и зависит выраженность диуретического эффекта фуросемида в условиях длительного применения. Учитывая вышесказанное, представляло интерес выяснить, изменятся ли почечные эффекты фуросемида и его концентрация в моче на фоне предварительного введения хлорамфеникола (левомицетин), известного ингибитора синтеза белка и ферментативных систем метаболизма в печени.

Фуросемид вводили на протяжении 7 дней в 12.00 в дозе 20 мг на 1 кг массы тела внутрибрюшинно, хлорамфеникол -- с такой же частотой за 3 ч до диуретика в дозе 50 мг на 1 кг массы тела внутрь.

Из рис. 1 видно, что после второй инъекции за первые 6 ч после введения диуретика выделялось несколько больше фуросемида в сравнении с первым введением: (3,22 0,38) и (2,17 0,34) мг соответственно (p = 0,05). Затем в течение 3 дней наблюдалось последовательное снижение экскреции диуретика, а начиная с 6-го дня вновь отмечалось увеличение выделения фуросемида, достигавшее максимального значения после последнего, седьмого, введения ((2,89 0,16) мг; p = 0,001).

Динамика выделения фуросемида в последующие 18 ч суточного цикла носила иной характер. Как видно из того же рис. 1, начиная со второго введения диуретика, когда величина его экскреции составила (0,43 0,05) мг (6% от суточной дозы), наблюдался последовательный рост выделения препарата, достигавший максимума на 6-й день, когда его экскреция составила (1,19 0,25) мг, что в 2,8 раза превосходило показатель первого введения.

Рис. 1 Почечная экскреция фуросемида в условиях предварительного введения хлорамфеникола. Сплошная линия -- суммарная экскреция; штриховая -- экскреция за первые 6 ч; точечная -- экскреция за последующие 18 ч

В результате суммарное суточное выделение фуросемида на протяжении 7 дней непрерывного введения поступательно увеличивалось и превосходило исходный уровень к окончанию эксперимента примерно в 1,5 раза ((3,63 0,14) и (2,44 0,28) мг; p < 0,001).

Таким образом, в экспериментах на крысах зафиксированы две разнонаправленные тенденции в экскреции фуросемида в условиях его многократного введения на фоне хлорамфеникола. С одной стороны, в первые 6 ч после инъекций диуретика наблюдались определенные колебания его выделения с повышением экскреции, начиная с шестого введения. С другой стороны, начиная со 2-го дня и вплоть до конца эксперимента регистрировалось последовательное увеличение выделения диуретика в последующие 18 ч суточного цикла. Общее суточное выделение фуросемида при этом увеличивалось к окончанию введений примерно в 1,5 раза.

Эти данные существенно отличаются от результатов предыдущего эксперимента без введения хлорамфеникола, когда суточное выделение фуросемида к окончанию периода введений снижалось примерно в 1,5 раза.

Возможно, рост экскреции фуросемида на фоне хлорамфеникола к концу эксперимента обусловлен ослаблением метаболизма диуретика в гепатоцитах, вызываемым ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансфераз. Это приводит к сохранению числа активных молекул фуросемида, попадающих в просвет канальцев. В то же время 18-часовая экскреция диуретика постоянно нарастала на протяжении эксперимента. Это на фоне отсутствия существенных изменений со стороны 6-часовой экскреции и обеспечило увеличение суточной экскреции препарата. Кроме того, последовательное увеличение 18-часовой экскреции фуросемида указывает на то, что в ходе эксперимента не удалось зафиксировать подавления субстратной стимуляции канальцевой секреции диуретика, что, по-видимому, связано с преимущественным угнетающим влиянием хлорамфеникола на метаболизм фуросемида в печени.

Результаты предыдущих экспериментов, где крысам вводился только фуросемид, показали, что в ходе 7-дневного введения диуретика крысам происходит ослабление мочегонного, натрийуретического и калийуретического эффектов препарата, что обусловлено снижением экскреции фуросемида с мочой. На фоне же предварительного введения хлорамфеникола выделение фуросемида увеличивается к окончанию введений в 1,5 раза. Увеличение экскреции препарата должно вызвать изменения динамики мочегонного, натрий- и калийуретического эффектов по сравнению с предыдущими опытами. Поэтому представляло интерес изучить влияние длительного 7-дневного введения фуросемида на экскреторную функцию почек у крыс в условиях постоянного предварительного введения хлорамфеникола.

Из рис. 2 видно, что после первого применения фуросемида развивался мощный диуретический эффект, сопровождавшийся увеличением мочеотделения с (6,6 0,5) мл в контроле до (18,9 1,4) мл (p < 0,001).

Рис. 2 Почечные эффекты фуросемида на фоне предварительного введения хлорамфеникола. Сплошная линия -- суточный диурез; штриховая -- экскреция Na⁺; точечная -- экскреция K⁺

Вторая инъекция вызывала снижение диуретического эффекта до (13,4 1,1) мл, однако этот показатель все еще существенно превосходил контрольный уровень (p < 0,001). Начиная с 3-го дня диурез последовательно увеличивался, достигая максимума на 6-й день, когда уровень мочеотделения в 4,3 раза превосходил исходный.

Иная картина характеризовала длительное влияние фуросемида на почечную экскрецию Na⁺. Возвращаясь к рис. 2, отметим, что после мощного натрийуретического эффекта, характеризующего первое введение препарата, уже второе введение вызывало снижение этого показателя в 1,5 раза. Затем происходило дальнейшее последовательное снижение экскреции ионов натрия, стабилизировавшееся к 6--7-му дням. В целом за 7 дней введения почечная экскреция Na⁺ снизилась более чем в 4 раза: с (4 030 429) мкмоль/сут после первого введения до (980 58,5) мкмоль/сут (p < 0,001) после 7-го введения. И все же натрийурез значительно превышал контрольный уровень, который составил (80,7 6,1) мкмоль/сут.

Уже первое введение фуросемида вызывало существенное увеличение экскреции ионов калия с (938 68) мкмоль/сут в контроле до (2 105 182) мкмоль/сут (p < 0,001). Второе введение сопровождалось существенным снижением выделения K⁺ до (1 564 84) мкмоль/сут (p < 0,001 -- к контролю и p < 0,02 -- к первому введению), после чего показатели калийуреза на протяжении всего эксперимента оставались на одном уровне, который, впрочем, был значительно выше, чем в контроле.

Таким образом, при многократном внутрибрюшинном введении фуросемида крысам на фоне постоянного предварительного введения хлорамфеникола получены данные, существенно отличающиеся от результатов предыдущих экспериментов, в которых животные получали только фуросемид. Эти различия касаются главным образом изменений выраженности диуретического и натрийуретического эффектов препарата. Оказалось, что 7-дневное введение фуросемида сопровождается увеличением его диуретического действия примерно в 1,5 раза, в то время как в опытах без хлорамфеникола наблюдалось уменьшение диуреза. Наряду с этим зафиксировано менее выраженное падение натрийуреза: в 4 раза в опытах с введением хлорамфеникола против 10-кратного уменьшения в опытах, где он не вводился. Полученные различия являются косвенным подтверждением увеличения количества активного фуросемида, попадающего в просвет канальцев, в сравнении с таковым в опытах, где крысы получали только фуросемид. И лишь динамика экскреции ионов калия в обоих экспериментах носила сходный характер. фуросемид хлорамфеникол экскреция почечный

Размещено на Allbest.ru