Разработка и применение иммуномодуляторов на современном этапе: проблемы и перспективы

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

1

Разработка и применение иммуномодуляторов на современном этапе: проблемы и перспективы

Исмаилов И.З.

Зурдинов А.З.

Сабирова Т.С.

Последние достижения клинической иммунологии убедительно показали, что развитие многих заболеваний в той или иной степени связано с иммунными нарушениями в организме человека. Клиницисты зачастую отмечают изменения классического клинического течения многих заболеваний, рост числа инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными возбудителями, отсутствие достаточной клинической эффективности в ответ на проводимую фармакотерапию. Этим и объясняется тот факт, что начиная со второй половины XX в. иммунология все более активно интегрируется практически во все области медицины.

К наиболее распространенным патологиям с иммунной системы относятся: иммунодефицитные состояния, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, лимфопролиферативные заболевания.

Иммунодефицит -- это понижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению защиты организма от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости. Иммунодефициты подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты -- это относительно редкие врожденные заболевания, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, общей чертой которых является наличие хронических инфекций с рецидивирующим течением, вызываемых низковирулентной флорой - оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами. Инфекционные процессы при данной патологии характеризуются крайней тяжестью и затяжным течением (сепсис, гематогенный остеомиелит, септический артрит, менингит), развитием необычных или тяжелых осложнений инфекционных заболеваний. В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов иммунной системы, и, по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики, их число будет только расти [1].

Основной метод лечения большинства первичных иммунодефицитов -- пожизненная заместительная терапия иммуноглобулинами, которая при своевременном и регулярном ее применении нормализует состояние больного, позволяет избежать клинических проявлений заболевания.

Нарушения функционирования иммунной системы и развитие иммунной недостаточности может возникнуть при воздействии ряда неблагоприятных факторов: недостаточное и нерациональное питание, профессиональные вредности, экологические факторы, оперативные вмешательства, применение лекарственных препаратов и др., в результате чего формируются вторичные иммунодефицитные состояния - нарушения иммунной системы, которые могут развиваться, как у детей, так и у взрослых, и не являются результатом какого-то генетического дефекта. Среди иммунодефицитных состояний вторичные иммунодефициты, по частоте возникновения, безусловно, преобладают над первичными [2, с. 752; 3, с. 320; 4, с. 14-17].

Ряд исследователей считают оправданным и важным звеном в комплексе мероприятий по предупреждению рецидивов и лечению заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, сочетание базовой фармакотерапии терапии с рациональной иммунокоррекцией [5, с. 9-16; 6, с. 92-99; 7, с. 48-50; 8, с. 120].

Однако следует признать, что в применении лекарственных средств, влияющих на иммунную систему человека, в особенности относительно профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов, остается очень много нерешенных вопросов. Причем, разброс мнений начинается от практически полного отрицания эффективности использования иммуномодулирующих средств, до придания им статуса «панацеи» и реального злоупотребления в назначении этих лекарственных средств при терапии и профилактике различных заболеваний, как у взрослых, так и у педиатрических пациентов.

Обычно сторонники первого утверждения ссылаются на данные доказательной медицины, согласно которым применение иммуномодуляторов не имеет к настоящему времени достаточной доказательной базы. Утверждается, что препараты этой группы используются зачастую необоснованно и только в странах постсоветского пространства.

Нам кажется, что при формировании мнения специалистов относительно места иммунотропных препаратов в профилактике и лечении вторичных иммунодефицитов необходимо учитывать сложившуюся реальную ситуацию по клиническому применению препаратов данной группы в лечении и профилактике различных заболеваний.

Иммунотропные средства входят в международную классификацию АТХ и образуют группы «Иммуностимулирующие средства» (Код АТХ L03) с подгруппами колониестимулирующие факторы, интерфероны, интерлейкины, другие иммуностимулирующие средства; и «Иммуносупрессивные средства» (Код АТХ L04) с подгруппами иммуносупрессоры, исключая кортикостероиды селективные иммуносупрессоры, другие иммуносупрессоры [9, с. 190-191].

Все современные учебные программы подготовки специалистов с высшим фармацевтическим и медицинским образованием включают изучение иммуностимулирующих и иммуносупрессивных лекарственных препаратов, что предполагает необходимость обеспечения соответствующего уровня знаний у выпускников по этой фармако-терапевтической группе лекарственных средств с учетом, как позиций доказательной медицины, так и реальной клинической и фармацевтической практики.

Несмотря на то, что к настоящему времени существующая доказательная база по отдельным группам иммуномодуляторов явно недостаточна, на фармацевтическом рынке присутствует достаточно большое количество иммунотропных препаратов, которые официально зарегистрированы и разрешены для медицинского применения. Так, на мировом фармацевтическом рынке представлены более 100 международных непатентованных наименований и около 400 торговых наименований иммуномодуляторов и насыщенность рынка препаратами этой группы продолжает расти [10, с. 94-99].

В Кыргызстане по состоянию на начало 2016 года было зарегистрировано 6 тыс. 718 наименований лекарственных средств. В 2015 г. году в целом в страну ввезено лекарств на сумму 12 млрд. 710 млн. сомов (189 млн. 705 тыс. $), из них ввоз иммуномодуляторов в денежном выражении составил 52 млн. 263 тыс. сом (780 тыс. $), а в натуральном объёме - 283039 упаковок [11, с. 764-766].

Проведенный анализ номенклатуры лекарственных средств из группы иммуномодуляторов показал, что на фармацевтическом рынке Кыргызстана к середине 2016 г. было зарегистрировано 32 препарата из группы иммуномодуляторов, из них 14 - брендовые лекарственные препараты, в т. ч. 3 лекарственных средства растительного происхождения (Иммунал, Иммунал плюс, Эхинацея); 18 - генерики. С учетом лекарственных форм, дозировок и разновидностей стандартных упаковок лекарственных средств, всего в Кыргызстане зарегистрированы 56 наименований иммуномодуляторов, наибольшую часть ассортимента составляют группа «L03AX Иммуностимуляторы другие» - представленная 29 торговым наименованием ЛС (51,79%), и группа «L03AВ Интерфероны», представленная 16 торговыми наименованиями ЛС (28,57%) [12, с. 11-16].

Кроме того, следует учитывать динамику развития как клинической иммунологии так и клинической фармакологии и фармакотекрапии. Иммуномодулирующие средства в настоящее время вызывают интерес не только у исследователей стран СНГ, но и во всем мире. К качестве примеров можно привести работы Steurer-Stey C.et al., 2004 [13, р. 1645-55]; Lee H.W. et al., 2008 [14, р. 729-735]; Shi L., 2011 [15, р. 418-424].

Таким образом, фармакокоррекция иммунодефицитных состояний, закономерно сопровождающих течение многих острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, гнойной инфекции в хирургии, профессиональных болезней и др., продолжает оставаться актуальной проблемой.

Систематические исследования в области фитотерапии способствовали тому, что за последнее десятилетие некоторые лечебно-профилактические средства растительного происхождения с иммуномодулирующим действием заняли одно из ведущих мест среди лекарств, применяющихся в клинической практике. Это обусловлено достаточной эффективностью, минимальным риском развития побочных эффектов, простотой и удобством применения, а также относительно низкой себестоимостью подобных препаратов.

На сегодня самые широко применяемые в мире иммуномодуляторы - коммерческие препараты эхинацеи. За несколько лет со времени появления на мировом фармацевтическом рынке они опередили другие растительные препараты по объемам продаж за всю историю их существования.

Род Еchinacea входит в состав семейства сложноцветных (Сompositae или Asteraceae) и включает 11 видов растений. Хорошо известны и широко используются в медицинских целях три из них: эхинацея пурпурная (Е. purpurea), эхинацея бледная (Е. pallida) и эхинацея узколистая (Е. angustifolia) [16]. В качестве лекарственного растения эхинацея многие десятилетия культивируется в Германии, Франции, США, как высоко-продуктивный медонос и декоративное растение - в Молдавии, на Украине, в европейской части России. В качестве лекарственного сырья используют корни и цветки Эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Moench.).

Химический анализ растений рода Echinacea определил в их составе 7 основных групп биологически активных веществ (БАВ), которые включают полисахариды, флавоноиды, производные кофейной кислоты, эссенциальные липиды, алкиламиды ненасыщенных кислот, дубильные вещества, макро- и микроэлементы. Важнейшими БАВ эхинацеи являются полисахариды, обладающие иммуностимулирующими и умеренными противовоспалительными свойствами.

К наиболее важным производным кофейной кислоты относятся эхинозиды, хлорогенная кислота, синарин. Всего обнаружено 17 её производных. Кофейная кислота и её производные обладают антибактериальной, противогрибковой, антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью. Эхиназиды в основном аккумулируются в корнях, эффективны в отношении многих вирусов, бактерий, грибков и простейших. Эхиназиды проявляют также защитный эффект против свободных радикалов, образующихся при разрушении коллагена типа III, допуская возвращение коллагена к его естественному состоянию. Эхинакоцид обладает бактерицидной активностью в отношении золотистого стафилококка. В конце 80-х годов ХХ века в Германии были запатентованы экстракты эхинацеи с содержанием цикориевой кислоты, обладающей иммуностимулирующими свойствами.

Алкиламиды ненасыщенных кислот корней эхинацеи пурпурной обладают противовоспалительным действием.

Препараты из эхинацеи обладают противомикробным, противовирусным и противогрибковым действием, противовоспалительными, антиоксидантными свойствами, стимулируют реакции клеточного и гуморального иммунитета, ускоряют процесс заживления ран, язв. Как иммуномодулятор, эхинацея используется также при психическом и физическом переутомлении, после антибиотикотерапии, цитостатической и лучевой терапии. В исследованиях на животных показаны «противовозрастные» (antiaging) и противоопухолевые эффекты эхинацеи при лейкемии [17, с. 309-314].

Анализ 13 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, в которых препараты эхинацеи применялись с терапевтической целью при инфекциях верхних дыхательных путей, продемонстрировал их клиническую пользу [18, с. 628-635].

В более позднем Кокрановском мета-анализе, включавшем 22 рандомизированных контролируемых исследования, сделано заключение, что разные препараты эхинацеи существенно различаются по эффективности [19]. Доказана терапевтическая эффективность при простудных заболеваниях только для препаратов из надземных частей E. purpurea. Авторы мета-анализа отметили также, что эхинацея, возможно, полезна и при профилактическом применении, однако это необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях.

В систематическом обзоре, специально посвященном оценке безопасности препаратов эхинацеи, сделан вывод о благоприятном профиле их безопасности и хорошей переносимости [20, с. 387-400]. По данным клинических исследований, частота побочных эффектов препаратов эхинацеи лишь немного превышает таковую у плацебо. Только желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции встречались в группе пациентов, получавших препараты эхинацеи несколько чаще, чем в группе плацебо.

Общепринятыми противопоказаниями к применению препаратов эхинацеи считаются заболевания, связанные с гиперактивацией аутоиммунитета, аллергия на эти препараты. Препараты с эхинацеей противопоказаны при туберкулезе, лейкозе, рассеянном склерозе, ревматизме, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, системной склеродермии, узелковом периартериите.

Резюмируя вышеизложенное можно заключить:

фармакокоррекция иммунодефицитных состояний, закономерно сопровождающих течение многих острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, продолжает оставаться актуальной проблемой;

иммуномодуляторы не могут рассматриваться как средства целевой иммунофармакотерапии, однако при этом могут обеспечить значительное повышение эффективности базовых препаратов, т. е. этиотропных средств;

в связи с постоянно растущим спросом на препараты, обладающие иммуномодулирующим действием, одной из актуальных задач фармации и фармакологии является разработка иммунотропных средств растительного происхождения.

Литература

иммуномодулятор терапия воспалительный заболевание

1. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. М.: Медпрактика. М, 2005.

2. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. М.: Изд-во «Медицина», 2010. 752 с.

3. Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто; пер. с англ. М.: «БИНОМ. Лаборатория знаний», 2007. 320 с.

4. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология, 1999. № 1. С. 14-17.

5. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клин. иммунол., 2000. № 1. С. 9-16.

6. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Горностаева Ю.А. и соавт. Опыт применения иммуномодулирующих препаратов у больных с первичными иммунодефицитами и синдромом вторичной иммунной недостаточности // Физиол. и патол. иммунной системы, 2004. № 2. С. 92-99.

7. Пинегин Б.В., Латышева Т.В. Иммунодефицитные состояния: возможности применения иммуномодуляторов // Леч. Врач, 2001. № 3. С. 48-50.

8. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы. Изд. 2-е (доп. и перераб.), М., 2001. 120 с.

9. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2013. Oslo, 2012. Р. 190-191.

10. Козлов И.Г. Критический взгляд на рынок иммуномодуляторов в России // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2009. Т. 54. № 4. С. 94-99.

11. Исмаилов И.З. Маркетинговые исследования лекарственных препаратов группы иммуномодуляторов в Кыргызской Республике // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 8. С. 764-766.

12. Исмаилов И.З., Зурдинов А.З., Сабирова Т.С., Исмаилов У.Ш. Анализ фармацевтического рынка иммуномодуляторов в Кыргызской Республике // Europaische fachhochschule, Издательство: ORT Publishing (Штутгарт), 2016. № 7. С. 11-16.

13. Steurer-Stey C., Bachmann L. M., Steurer J. et al. Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review // Chest, 2004. V. 126. Р. 1645-55.

14. Lee H.W., Lee J.I., Um S.H., Ahn S.H., Chang H.Y., Park Y.K., Hong S.P., Moon Y.M., Han K.H. Combination therapy of thymosin alpha-1 and lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: A prospective randomized, comparative pilot study // Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2008. V. 23. P. 729-735.

15. Shi L. Isolation, purification, and immunomodulatory activity in vitro of hree polysaccharides from roots of Cudrania tricuspidata // Acta Biochim. Biophys. Sin, 2011. Vol. 43, Is. 5. P. 418-424.

16. McKeown K.A., Janick J. (ed.). Perspectives on new crops and new uses. A Review of the Taxonomy of the Genus Echinacea. ASHS Press, Alexandria, 1999.

17. Miller S. C. Echinacea: a Miracle Herb against Aging and Cancer? Evidence In vivo in Mice // CAM, 2005. № 2 (3). Р. 309-314.

18. Barrett B., Vohmann M., Calabrese C. Echinacea for upper respiratory infection // J. Fam. Pract, 1999. № 48 (8). Р. 628-635.

19. Linde K., Barrett B., Wolkart K. et al. Echinacea for preventing and treating the common cold // Cochrane Database Syst Rev, 2006. Jan. 25 (1): CD000530.

20. Huntley A.L., Thompson С.J., Ernst E. The safety of herbal medicinal products derived from Echinacea species: a systematic review // Drug Saf, 2005. № 28 (5). Р. 387-400.

Размещено на Allbest.ru