Размещено на http://www.allbest.ru/

42

148

Статины, холестерин, жирные кислоты и сахарный диабет

В.Н. Титов

Последние годы лечение статинами (ингибиторами в-гидрокси-в-метилглютарил-КоА-редуктазы) при ишемической болезни сердца, атероматозе интимы коронарных артерий стало настолько распространенным [Кухарчук, 2009], что можно слышать советы назначать статины чуть ли не всем пациентам, в том числе даже в целях профилактики [Mitchell et al., 2012]. Нельзя сказать, что статины не понижают содержание в плазме крови холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), не уменьшают ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) [Achievement…, 2011], не улучшают тест эндотелий (поток) зависимой вазодилатации [Improvement…, 2007] и не влияют на выраженность атероматоза интимы артерий [Comparison…, 2011a]. Однако роль ХС в патогенезе атеросклероза уже перестала быть однозначной [Климов и др., 1999], и нужно время для того, чтобы разобраться в механизмах действия статинов. В холестериновой теории атеросклероза верно то, что его причинами названы экзогенная гиперхолестеринемия, нарушение биологической функции трофологии (функции питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). Рационально, мы полагаем, соразмерить позитивное действие статинов и побочное действие, которые оказывают статины на процессы метаболизма [Statins and risk…, 2010]. Что же в наших представлениях о статинах соответствует общей биологии, физической химии и что им противоречит?

Формирование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах и синтез холестерина

Статины ингибируют синтез ХС в печени; это действительно так. Однако представление о том, что гепатоциты синтезируют пул ХС, который липопротеины (ЛП) переносят ко всем клеткам, не соответствует биологической теории. Спирт ХС синтезируется каждой животной клеткой quantum sates, и это отличает их от клеток растений, которые ХС не синтезируют. Все попытки искусственно синтезировать что-либо подобное ХС по физико-химическим и биологическим свойствам успеха не имели. Каждая клетка начала синтез ХС на самых ранних ступенях филогенеза, еще на аутокринном (клеточном) уровне [Zager, 2000]; и от каждой клетки надо отвозить ХС наравне с мочевиной, креатинином и СО₂. Поэтому на ранних ступенях развития (филогенеза) сформировались апоА-I липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [Титов, 2009]. Они отвозят синтезируемый клетками ХС, который становится «катаболитом». Метаболизм жирных кислот (ЖК), как и ХС, регулируется на уровне клеток, и изменить это в ранних многоклеточных, паракринно регулируемых сообществах клеток или на уровне организма невозможно. На ступенях филогенеза система ЛП-переноса к клеткам и поглощения ими ЖК претерпела три качественных этапа.

Первоначально в филогенезе доставлять жирные кислоты к клеткам стали липопротеины высокой плотности (ЛПВП), которые переносили их исключительно в форме полярных фосфолипидов (ФЛ) (рис. 1).

Рис. 1. Ранний в филогенезе перенос жирных кислот в ЛПВП в форме полярных липидов и в лимфе в форме мицелл при пассивном поглощении их клетками (РСТ - рыхлая соединительная ткань)

Пул апоА-I ЛПВП, необходимый для переноса к клеткам ЖК, синтезируют клетки тонкого кишечника (энтероциты); пул же апоАI+апоА-II ЛПВП для отвоза от клеток ХС синтезируют гепатоциты. Липидами являются ЖК и все соединения, в состав которых входят эти кислоты. Глицерин и ХС - это спирты, служащие для образования неполярной формы ЖК; после этерификации спиртов с ЖК они становятся неполярными липидами. Из ЛПВП клетки поглощают ненасыщенные ЖК с 2-3 ДС (ННЖК) и полиеновые ЖК с 4-6 ДС (ПНЖК). Поглощение жирных кислот осуществляется пассивно - путем переэтерификации между ФЛ ЛПВП и ФЛ плазматической мембраны клеток. По мере развития клеткам стало явно недостаточно такого поглощения ЖК. Уже у ранних многоклеточных на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток (СК) в филогенезе сформировалось активное рецепторное поглощение клетками ЖК и были отработаны иные способы доставки.

В СК на ступенях филогенеза иной апо - апоВ-100 - сформировал второй этап переноса к клеткам ЛП; произошло формирование ЛП низкой плотности (ЛПНП) (рис. 2).

Рис. 2. Второй этап: перенос к клеткам НЖК+МНЖК и ННЖК+ПНЖК в форме эфиров с глицерином и ХС в ЛПНП; активное поглощение их клетками путем апоВ-100 эндоцитоза

В отличие от апоА-I ЛПВП, а) апоВ-100 связывает в десятки раз больше липидов; б) это уже не полярные ФЛ, а неполярные ННЖК и эссенциальные полиеновые жирные кислоты (ЭС ПНЖК), этерифицированные со спиртами глицерином в форме ТГ и ХС в форме эфиров ХС; в) клетки поглощают их путем активного, апоВ-100 рецепторного эндоцитоза. При этом функция спиртов глицерина и ХС является сходной: они преобразуют ЖК из полярной в неполярную форму липидов. Только в форме эфиров клетки могут поглощать ЖК путем эндоцитоза в составе ЛПНП. На ранних ступенях филогенеза в ЛПНП содержание НЖК + МЖК, ННЖК + ПНЖК соотносятся приблизительно как равные части. Примерно в таком соотношении ЖК содержала и пища при жизни в мировом океане.

На более поздних ступенях филогенеза при формировании биологической функции локомоции (функции движения за счет сокращения поперечнополосатых миоцитов) существенно возросла потребность скелетных миоцитов в н-ЖК + моно-ЖК как субстрате для окисления в митохондриях и синтеза АТФ. Она во много раз превысила возможности ЛПНП, что обусловило на последующих ступенях филогенеза формирование третьего этапа переноса к клеткам ЖК. Сформировался новый класс ЛП - липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые стали переносить к клеткам в основном НЖК + МЖК. Инициировали функцию ЛПОНП следующие факторы: а) становление биологической функции локомоции (миграции и перелеты в поисках пищи); б) действие системы инсулина (ИНС), который призван отвечать за обеспечение энергией биологической функции локомоции; в) синтез нового, филогенетически позднего апо - апоЕ.

Новая система переноса к клеткам только НЖК + МЖК в десятки раз превысила производительность ЛПНП. Ко времени становления биологической функции локомоции соотношение НЖК + МЖК: ННЖК: ПНЖК, которые к клеткам переносили ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, стало соотноситься как 100: 10: 1 (рис. 3).

Рис. 3. Третий в филогенезе этап: перенос НЖК + МЖК в форме неполярных ТГ в составе ЛПОНП и поглощение их скелетными миоцитами путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза

АпоЕ/В-100 ЛПОНП - это третий, филогенетически наиболее поздний этап совершенствования системы ЛП. При этом начальные этапы переноса ЖК, происходящего в гепатоцитах, являются для ЛПНП и ЛПОНП общими. Что же это за пул ХС, синтез которого только в гепатоцитах ингибируют статины?

В микросомах гепатоциты синтезируют два раздельных пула ХС: а) филогенетически ранний пул, сформированный еще на клеточном уровне, - пул проницаемости мембраны клеток, жизнеобеспечения гепатоцита; б) второй - филогенетически поздний пул ХС, предназначенный для формирования гепатоцитами ЛПОНП. Этот специфичный для гепатоцитов пул синтеза ХС, мы полагаем, и ингибирует статины. Синтез каждого из двух пулов ХС, во-первых, сформирован на разных ступенях филогенеза, во-вторых, происходит в разных компартментах (структурах гепатоцитов), при этом они регулируются разными механизмами. Если первый пул выраженно постоянен, то синтез второго пула зависит от количества принятых с пищей НЖК + МНЖК и содержания в ней углеводов [Dirks, 2006]. Третьего пула ХС, который ЛП призваны переносить к клеткам, в гепатоцитах нет; ЛП не переносят ХС от печени к клеткам. Какова же столь необходимая функция ХС в ЛПОНП, что для нее гепатоциты формируют отдельный пул ex tempore синтеза ХС?

После того, как апоВ-100 связал НЖК + МНЖК в форме ТГ в ЛПОНП, перед выходом в гидрофильную среду кровотока поверхность ТГ надо покрыть монослоем полярных молекул - ФЛ и ХС. Полярный монослой в ЛПОНП сходен с наружным монослоем бислойной мембраны клеток (рис. 4).

Рис. 4. Монослой полярных молекул (фосфатидилхолинов и ХС) на поверхности гидрофобной массы ТГ в составе ЛПОНП. Структура полярного ХС и неполярного эфира ХС с ЖК.

Отношение ФЛ / ХС в монослое может быть от 10: 4 до 10: 8. Количество ЛПОНП, которые образуют на сутки гепатоциты, в физиологичных условиях может достигать 100 и более г; для этого клетки печени синтезируют ? 1 г ХС. Количество ХС, которое после еды требуется синтезировать ex tempore в гепатоцитах, определяется, во-первых, содержанием в пище НЖК + МЖК, которые ресинтезируются гепатоцитами в ТГ, а во-вторых, содержанием в пище углеводов, которые in vivo депонировать негде.

В цитозоле миоцитов и гепатоцитов можно депонировать не более 500 г глюкозы (ГЛЮ) в форме гликогена. Все остальное количество ГЛЮ принятых с пищей углеводов гепатоциты: а) используют в синтезе in situ de novo пальмитиновой НЖК (Пальм НЖК); б) превращают Пальм НЖК в олеиновую МНЖК; в) этерифицируют ее с глицерином в состав пальмитиновых и олеиновых ТГ и далее г) структурируют в состав пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Количество в пище НЖК + МЖК + углеводы определяет, сколько ХС надо синтезировать для формирования ЛПОНП. Образование монослоя полярных липидов на поверхности неполярной массы ТГ в ЛПОНП является обязательным. Если кормить крыс только ГЛЮ, из которой гепатоциты синтезируют Пальм НЖК, далее олеиновую МЖК, синтез ХС все равно будет происходить.

В зависимости от нескольких факторов - от того: а) какие экзогенные ЖК энтероциты поглотили в форме 2-моноацилглицеридов; б) сколь велик пул экзогенных НЖК и МНЖК; в) сколь много НЖК и МЖК синтезировано de novo из ГЛЮ, - гепатоциты синтезируют пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ.

Это определено тем, какая ЖК находится во второй (sn-2) позиции трехатомного спирта глицерина. Далее, можно полагать, апоВ-100 раздельно структурирует эти ТГ в состав пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП. Уже в кровотоке с пальмитиновыми и олеиновыми ЛПОНП связывается апоЕ; его, как белок-вектор, синтезируют скелетные миоциты. АпоВ-100 в ЛПОНП взаимодействует с апоЕ; вместе они формируют кооперативный апоЕ/В-100 лиганд. Далее преимущественно скелетные миоциты поглощают пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. Таким образом, на поздних ступенях филогенеза при становлении биологической функции локомоции сформировался направленный, векторный перенос НЖК + МЖК к скелетным, поперечнополосатым миоцитам. Линолевые и линоленовые ЛПОНП после гидролиза в них части ТГ и выставления на мембрану апоВ-100 лиганда поглощают клетки в форме ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза ТГ [Титов, 2008б]. В филогенезе более ранние ЛПНП и более поздние ЛПОНП - два последовательных способа переноса к клеткам ЖК; ЛПНП обеспечивает перенос и активное поглощение клетками ННЖК + ПНЖК, а ЛПОНП - НЖК + МЖК.

Функциональное различие ЛПНП и ЛПОНП и поглощение их клетками

В физиологичных условиях гепатоциты секретируют в кровоток пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП в неактивной форме: а) все они физиологично перегружены ТГ; б) апоВ-100 в них не имеет активной конформации (пространственной, стерической формы молекулы); в) вследствие того, о чем сказано выше, на поверхности ЛПОНП нет домена-лиганда для апоЕ/В-100 рецепторов скелетных миоцитов. Для формирования апоЕ/апоВ-100 лиганда необходимо, чтобы в связи с апоВ-100 осталось оптимальное количество ТГ; физиологично избыточное количество ТГ из ЛПОНП и ЛПНП надо удалить. Гидролиз пальмитиновых и олеиновых ТГ в ЛПОНП катализирует постгепариновая липопротеинлипаза (ЛПЛ) и ее кофактор апоСII. Гидролиз линолевых и линоленовых ТГ в ЛПНП активируется иным ферментом - печеночной липазой и ее кофактором апоС-III. Действие гепарина заключается в том, что он освобождает ЛПЛ, которая связана с гликокаликсом на мембране клеток эндотелия [Максименко и др., 2011].

Как только в связи с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, происходит ряд преобразований: а) молекула апоВ-100 быстро изменяет конформацию (пространственную форму), и на поверхности ЛПОНП оказывается апоВ-100 домен-лиганд; б) с ним связывается циркулирующий динамичный апоЕ; в) они вместе в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП формируют кооперативный апоЕ/В-100 лиганд; г) его быстро связывают апоЕ/В-100 рецепторами скелетные миоциты и д) поглощают все пальмитиновые и олеиновые лигандные ЛПОНП. И чем быстрее в ЛПОНП произойдет гидролиз ТГ, тем скорее скелетные миоциты поглотят все пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП.

В физиологичных условиях параметры гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови определяются тремя факторами а) активностью постгепариновой ЛПЛ и кофактора апоС-II; б) количеством полярного ХС в монослое ЛПОНП и в) соотношением пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП [Qiu, 2007]. При врожденных дефектах в первичной структуре постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-II формируется гиперлипопротеинемия (ГЛП) фенотипа I.

Рис. 5. Схема взаимодействия активного центра постгепариновой ЛПЛ и апоС-II с гидрофобным субстратом - ТГ в составе ЛПОНП при наличии между ними монослоя из ФЛ+ХС

Параметры гидролиза ТГ в ЛПОНП определяет и количество полярного спирта ХС в монослое липидов на поверхности ТГ. Липолиз (гидролиз ТГ) в ЛПОНП происходит в условиях, при которых постгепариновая ЛПЛ располагается в гидрофильной межклеточной среде, а ТГ - субстрат гидролиза находятся в гидрофобной массе ТГ в ЛПОНП. Разделяет их монослой из ФЛ и полярного ХС (рис. 5).

И чем меньше содержание ХС в полярном монослое, чем более проницаем монослой из ФЛ, тем больше проявляют себя следующие процессы: а) гидролиз ТГ в ЛПОНП проходит быстрее; б) ЛПОНП скорее формируют кооперативный апоЕ/В-100 лиганд; в) пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП более быстро поглощают миоциты путем апоЕ/В-100 эндоцитоза; г) постпрандиальная гиперлипидемия короче и менее выражена; д) в плазме крови ниже уровень ХСЛПНП и выше ХС ЛПВП.

Гиполипидемическое действие статинов состоит в том, что они, ингибируя синтез в гепатоцитах специфичного пула ХС (рис. 6), понижая содержание стерола в полярном монослое ЛПОНП, активируя липолиз в ЛПОНП и выставляя на поверхность ЛПОНП апоЕ/В-100 лиганда, ускоряют рецепторное поглощение их скелетными миоцитами.

Изолированно мы не измеряем содержание ХС-ЛПОНП. Напомним, что в период постпрандиальной гиперлипидемии после приема пищи гепатоциты секретируют в кровоток в 10 раз больше ЛПОНП, чем их содержится в крови натощак. Большую часть ЛПОНП поглотят миоциты путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза через несколько часов после еды. Во время постпрандиальной гиперлипидемии все превращения ЛПОНП, в том числе и при действии статинов, происходят в течение нескольких часов после еды.

Рис. 6. Схема ингибирования статинами пула спирта ХС в печени, необходимого для секреции гепатоцитами ЛПОНП в кровоток

Отметим, что после еды содержание в кровотоке пальмитиновых + олеиновых ЛПОНП более чем в 10 раз выше, чем линолевых + линоленовых, и действие на них статинов одинаково. Миоциты при действии статинов ускоряют поглощение только пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП; в крови же остаются преимущественно линолевые и линоленовые ЛПОНП, которые при гидролизе приобретают гидратированную плотность ЛПНП. В то время как ЛПОНП содержат преимущественно Пальм НЖК и олеиновую МЖК, образованные в крови ЛПНП содержат главным образом линолевую и линоленовую ННЖК и ПНЖК. В равной мере статины активируют гидролиз ТГ в линолевых и линоленовых ЛПОНП, превращая их в ЛПНП и ускоряя поглощение клетками ЛПНП путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза. Активация статинами поглощения миоцитами ЛПОНП и ЛПНП является причиной выраженного понижения уровня ТГ, а усиление поглощения клетками ЛПНП обусловливает понижение ХС.

Действие статинов наиболее выражено у пациентов с ГЛП II б фенотипа: препарат ускоряет поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП. Менее эффективно применение статинов при семейной гиперхолестеринемии, при ГЛП фенотипа II а [Кухарчук и др., 2009; Atorvastatin reduces …, 2009]. У этих пациентов нет нарушений в биохимических превращениях в ЛПОНП, апоЕ/В-100 рецепторном эндоцитозе и содержание ТГ в плазме крови близко к нижней границе нормы или ниже ее.

Условия снижения эффективности действия статинов

Почему же у части пациентов статины слабо понижают в плазме крови концентрацию ТГ, ХС и ХС-ЛПНП. Это, мы полагаем, определено высоким содержание в пище экзогенной Пальм НЖК, в печени - пальмитиновых ТГ и пальмитиновых ЛПОНП в межклеточной среде. Хотя статины и ингибируют синтез ХС в печени, этого оказывается недостаточно для активации гидролиза ТГ в ЛПОНП, формирования лиганда и поглощения ЛПОНП клетками. Недостаточная эффективность действия статинов определена не ими, а низкой способностью постгепариновой ЛПЛ гидролизовать пальмитиновые ТГ в одноименных ЛПОНП.

Напомним, что в физиологичных условиях параметры гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови определяются, среди прочих факторов, соотношением пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Пальмитиновые ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП содержат три изоформы: пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), пальмитоил-пальмитоил-олеат (ППО) и олеил-пальмитоил-олеат (ОПО). Олеиновые ТГ представлены также тремя изоформами: олеил-олеил-олеат (ООО), олеил-олеил-пальмитат (ООП) и пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП).

Если попытаться расставить изоформы ТГ в порядке возрастания константы скорости гидролиза их в ЛПОНП при действии постгепариновой ЛПЛ, получим, можно полагать, следующую последовательность субстратов: ППП - ППО - ОПП - ПОО - ООП - ООО.

При этом низкая способность постгепариновой ЛПЛ является основной причиной медленного гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и поглощения миоцитами ЛПОНП. И чем больше гепатоциты секретируют в кровоток пальмитиновых ЛПОНП, тем более длительным становится формирование лиганда. При медленном гидролизе триглицеридов и длительном пребывании ЛПОНП в крови в них из липопротеинов высокой плотности при действии белка, переносящего эфиры холестерина, переходят эссенциальные жирные кислоты, этерифицированные спиртом ХС. Физиологично ПНЖК спонтанно, постоянно переходят в состав только ЛПНП, поскольку в физиологичных условиях ЛПОНП пребывают в крови только в период постпрандиальной гиперлипидемии. При этом пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, медленно связывая холестериновые эфиры ПНЖК, увеличивают гидратированную плотность, которая становится равной ЛПНП.

ЛПОНП, которые не сформировали лиганд и поэтому не могут быть поглощены клетками, становятся в крови, по сути, биологическим «мусором». В итоге ЛПОНП и ЛПНП после физиологичного окисления активными формами О₂ при действии миэлопероксидазы нейтрофилов и разных способов модификации становятся компонентами атероматозных масс в интиме артерий [Beneficial…, 2012]. После активированного поглощения ЛПОНП при действии статинов все клетки in vivo медленно метаболизируют пальмитиновые ТГ как ППП, ППО и ОПП. К примеру, температура плавления изоформ ТГ - ППП - равна 48 єС; гидролиз в клетках такого ТГ практически невозможен. Если в липидных «каплях» цитозоля произошло накопление ППП, эти клетки погибают по типу апоптоза.

При этом цитотоксичное действие in vivo проявляют как избыток неэтерифицированной Пальм НЖК, так и пальмитиновые ТГ, особенно изоформа ППП. Если действие статинов недостаточно эффективно, необходимо нормализовать: а) биологическую функцию трофологии (питания), понизить содержание в пище Пальм н-ЖК до уровня 15 % всех ЖК; б) уменьшить синтез пальмитиновых ТГ из экзогенных углеводов и ГЛЮ и образование пальмитиновых ЛПОНП; в) физиологично нормализовать перенос и метаболизм ТГ и ЖК в клетках.

Инсулин и олеиновый вариант метаболизма жК; статины и пальмитиновый метаболизм субстратов

Наиболее часто причинами атеросклероза и атероматоза интимы артерий эластического типа являются: а) нарушение биологической функции питания; б) патология превращения в крови пальмитиновых ЛПОНП и формирование пальмитиновых ЛПНП и в) афизиологичный метаболизм пальмитиновых ТГ в клетках [Comparison…, 2011b]. Это блокирует поглощение клетками линолевых и линоленовых ЛПНП и формирует в клетках дефицит ЭС ПНЖК. ИНС регулирует только ЛПОНП - перенос ими НЖК + МЖК к миоцитам как субстрата для наработки клетками энергии. ИНС экспрессирует синтез апоЕ и усиливает поглощение скелетными миоцитами субстратов энергии.

Биологическое предназначение ИНС - обеспечение энергией биологической функции локомоции. Чем больше гепатоциты синтезируют олеиновой моно-ЖК и олеиновых ТГ, формируют олеиновых ЛПОНП, тем в большей мере клетки обеспечены энергией. Синтез АТФ более производителен, если митохондрии окисляют преимущественно олеиновую МЖК. Напомним, что окисление в митохондриях клеток линолевой и линоленовой ННЖК физиологично не происходит. Какой же гуморальный медиатор in vivo отвечает за то, чтобы в ЛПОНП было как можно больше олеиновых ТГ и меньше пальмитиновых? Им в первую очередь является ИНС.

Получается, что статины оказывают влияние на биохимические процессы, которые физиологично регулирует ИНС [Microtubules…, 2006]. Безусловно, важно ускорить поглощение клетками ЛПОНП, но еще более важно, чтобы в них преобладали олеиновые ТГ.

Преобладание в ЛПОНП олеиновых ЖК и олеиновых ТГ обеспечивают: а) филогенетически ранняя стеароил-КоА-десатураза-1 (СКД-1); она в микросомах энтероцитов и гепатоцитов превращает часть экзогенной Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК [Atorvastatin decreases…, 2009]; однако экспрессия СКД-1 у приматов и человека низкая; б) натуральные лиганды - агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом; при этом оксидазы в пероксисомах гепатоцитов окисляют часть экзогенной Пальм н-ЖК до СО₂ и воды без образования АТФ; в) филогенетически поздняя инсулинзависимая СКД-2, которая в гепатоцитах и адипоцитах инициирует превращение всей синтезированной из глюкозы de novo Пальм НЖК в олеиновую МНЖК, этерификацию ее в олеиновые ТГ и включение в состав олеиновых ЛПОНП.

Эффективным экзогенным индуктором ядерных рецепторов активации пролиферации пероксисом являются ЭС ПНЖК. Активность СКД-1 у приматов и человека не экспрессирована, а экзогенных инициаторов рецепторов активации пролиферации пероксисом (ЭС ПНЖК) в пище мало. В силу этого вся экзогенная Пальм н-ЖК пищи оказывается в пальмитиновых ЛПОНП, формируя далее малоэффективный пальмитиновый вариант обеспечения клеток энергией. Статины усиливают поглощение клетками пальмитиновых ЛПОНП и ТГ, но они не могут ускорить метаболизм пальмитиновых ТГ в клетках [High doses…, 2002].

На более поздних ступенях филогенеза инсулин стал активировать в гепатоцитах липогенез и запасать in vivo второй субстрат для наработки клетками энергии - ГЛЮ. Поскольку ГЛЮ в форме гликогена запасать in vivo негде, ИНС активирует липогенез - син тез de novo из ГЛЮ пальмитиновой н-ЖК. Каждая животная клетка из ГЛЮ, из ацетил-КоА синтезирует Пальм н-ЖК. Далее инсулинзависимая СДС-2 активирует превращение С 16: 0 Пальм н-ЖК в С 18: 1 олеиновую моно-ЖК [De novo lipogenesis…, 2010]. Если этого не происходит, то всю экзогенную Пальм н-ЖК гепатоциты этерифицируют в пальмитиновые ТГ и структурируют в одноименные ЛПОНП; эти филогенетически ранние реакции не регулирует филогенетически поздний ИНС. В физиологичных условиях действия ИНС всю глюкозу, которая не окислена митохондриями в цикле Кребса, не запасена в клетках в форме гликогена, гепатоциты используют в синтезе Пальм НЖК, и инсулин, стимулируя активность СКД-2, превращает Пальм НЖК в олеиновую МЖК, олеиновые ТГ и одноименные ЛПОНП.

Повышенное содержание в пище углеводов является метаболически и энергетически меньшим «грехом», чем избыток животной пищи, в которой содержание Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ является высоким. Избыток in vivo экзогенной Пальм НЖК у человека можно уменьшить путем исключения такой пищи из рациона. К тому же при дефиците in vivo синтеза ИНС или синдроме резистентности к ИНС вся синтезированная из ГЛЮ Пальм НЖК может ею и остаться [Mechanisms…, 2001]. Как же соотносятся in vivo действие физиологичного активатора липогенеза - ИНС, действие ЭС ПНЖК и статинов, которые (все, но разными путями) активируют рецепторное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП.

Различие действия ИНС, ПНЖК и статинов состоит в следующем: а) ИНС уменьшает в ЛПОНП содержание пальмитиновых ТГ, инициируя далее эффективный олеиновый вариант метаболизма субстратов энергии [Hepatic…, 2009]; митохондрии при этом окисляют преимущественно олеиновую моно-ЖК и запасают в клетках ЖК в форме легко гидролизуемых олеиновых ТГ; в отличие от этого б) статины не уменьшают содержания в ЛПОНП пальмитино вых ТГ, не понижают доли пальмитиновых ЛПОНП, а просто активируют их поглощение клетками; это формирует низкий по эффективности пальмитиновый вариант метаболизма субстратов энергии. Митохондрии при этом окисляют больше Пальм н-ЖК, а клетки запасают ЖК в цитозоле в форме трудных для гидролиза липазами пальмитиновых ТГ.

Таблица 1 Константы окисления озоном жирных кислот и антиоксидантов (моль/л * с)

На основании наших данных (табл. 1) можно заключить, что константа скорости окисления олеиновой моно-ЖК в экспериментах с автоматическим титрованием озоном (О₃) на несколько порядков выше, чем скорость окисления Пальм н-ЖК. Все липазы in vivo гидролизуют пальмитиновые ТГ существенно медленнее, чем олеиновые ТГ. Это относится как к постгепариновой ЛПН в крови, так и к гормонзависимой липазе в цитозоле клеток. Различия параметров гидролиза пальмитиновых ТГ по сравнению с олеиновыми ТГ, с одной стороны, и констант скорости окисления Пальм н-ЖК по сравнению с олеиновой моно-ЖК, с другой стороны, определяют два варианта метаболизма субстратов энергии: эффективный - быстрый олеиновый - и малоэффективный - медленный пальмитиновый. ИНС инициирует реализацию эффективного олеинового варианта метаболизма ЖК; статины же активируют малоэффективный пальмитиновый вариант. Представление о двух вариантах (пальмитиновом и олеиновом) мета болизма in vivo н-ЖК + моно-ЖК - субстратов для наработки клетками энергии и синтеза АТФ - изложено впервые. Если функция ИНС in vivo физиологична, пациент соблюдает низкожировую диету при достаточном (или выше) содержании ЭС ПНЖК, действие статинов может быть минимальным, или излишним.

Гидролиз запасенных пальмитиновых ТГ и освобождение ЖК в миоцитах в периоды отсутствия пищи могут стать столь медленными, что не обеспечат синтез достаточного количества АТФ. Дефицит в клетках энергии, АТФ является пусковым моментом локального синтеза в сообществах клеток гуморальных медиаторов (адреналина), активации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации. Это приводит к следующему: а) к активации гликогенолиза в цитозоле миоцитов и централизованно в перипортальных гепатоцитах с целью повышения концентрации ГЛЮ (второго субстрата для образования ацетил-КоА); б) к усилению секреции ИНС в-клетками островков с целью выставления на плазматическую мембрану дополнительного количества инсулинзависимых глюкозных транспортеров (ГЛЮТ4), усиления поглощения клетками ГЛЮ и наработки ацетил-КоА; в) к активации гормонзависимой липазы в цитозоле клеток РСТ паракринных сообществ, адипоцитов и освобождению в межклеточную среду олеиновой моно-ЖК в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК).

НЭЖК быстро поглощают клетки по градиенту концентрации межклеточная среда > цитозоль при использовании CD36 рецепторов и метаболизируют с образованием ацетил-КоА. Однако как только инсулинзависимые миоциты начинают поглощать НЭЖК из межклеточной среды, они сразу остановят окисление в митохондриях ГЛЮ с развитием гипергликемии и синдрома резистентости к ИНС (ИР) [Титов, 2012].

Статины при диабете, гиперлипидемия, гипергликемия и ИНС

Функционально статины являются конкурентными инги биторами ГМГ-КоА редуктазы [Кухарчук, 2007; Small dense LDL cholesterol…, 2011]. Японские микробиологи выделили прародителей статинов из плесени Aspergillus terreus, которая в период дождей в Индии превращала белый рис в розовый; ученые искали новые антибиотики. Розовый рис индусы употребляли в пищу без последствий; биохимия и физиология прародителей статинов насчитывает, вероятно, миллионы лет. Новые, эффективные антибиотики найдены не были; однако позднее американские авторы показали, что выделенные из плесени вещества способны понижать синтез ХС в печени и проявлять гиполипидемическое действие [Abbas et al., 2012; Кухарчук, 2003]. С чем же конкурируют статины in vivo в цитозоле гепатоцитов?

Большинство экспериментов in vivo и in vitro проведено с тканью печени, с гепатоцитами и при перфузии органа. При активации биологической реакции трофологии, увеличении в межклеточной среде концентрации гуморального медиатора ИНС происходит повышение активности фермента. Наиболее усилен синтез ХС в печени в биологической реакции экзотрофии при постпрандиальной гиперлипидемии и гиперинсулинемии, когда с пищей поступает много ЖК и ГЛЮ и требуется формировать ЛПОНП. После постпрандиального периода при уменьшении секреции ИНС в-клетками островков и увеличении секреции глюкагона б-клетками синтез ХС снижается. Не кажется ли странным, что синтез ХС увеличивается в то время, когда усилено пассивное поглощение ХС энтероцитами?

На специфичный пул ХС, ингибируемый в печени и предназначенный для формирования ЛПОНП, мы обратили внимание впервые. Отношение ФЛ: ХС в полярном монослое олеиновых ЛПОНП составляет физиологично 10: 2, в пальмитиновых ЛПОНП отношение достилает 10: 6. Ингибирование этого пула ХС в гепатоцитах и осуществляют статины. Когда же они начинают ингибировать синтез ХС пула жизнеобеспечения клеток, тогда и начинаются ос ложнения. У крыс ловастатин ингибирует стимулированную ГЛЮ секрецию в-клетками ИНС [Modulation…, 1993]. Высокие концентрации ГЛЮ на фоне симвастатина вызывают менее выраженное повышение секреции ИНС по сравнению с контролем [Distinct effects…, 2006]. Нарушение секреции ИНС свойственно и производным мевалоновой кислоты - коэнзиму Q10 и изопреноидам [Effect of ezetimibe…, 2006]. Снижение концентрации коэнзима Q10 и нарушение синтеза АТФ рассматривают как причину инициированной статинами миопатии [Khan et al., 2002]. Не является ли нарушение толерантности к ГЛЮ «платой» за гиполипидемическое действие статинов [Is diabetes…, 2010]? Проведение сигнала и функцию ГЛЮТ4 также нарушают статины [Effects of statins…, 2006]. Морфологически статины при диабете уменьшают объем в-клеток, инициируя их гибель по типу апоптоза. В экспериментах ЛПОНП способствуют функции в-клеток островков [Insulin-secreting…, 2003]. Избыточное содержание in vivo н-ЖК, особенно Пальм н-ЖК, как в форме НЭЖК, так и в форме пальмитиновых ТГ оказывает токсичное действие и проявляется гибелью клеток по типу апоптоза [Distinct effects…, 2001]. Олеиновая моно-ЖК противостоит цитотоксичному действию Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ как ППП и ППО [Dirks et al., 2006].

Статины, формирование резистентности к инсулину и диабет

В исследовании по профилактике ишемической болезни сердца - ИБС (WOSCOPS), проведенном в западной Шотландии, выясняли частоту новых случаев заболеваний сахарным диабетом у мужчин (45-64 года) при лечении правастатином [Pravastatin…, 2001]. Диагностика была проведена на основе критериев Американской ассоциации диабета. Терапия правастатином снизила риск развития диабета на 30 %. При выраженном снижении содержания в плазме крови ТГ терапия правастатином уменьшила частоту новых случаев диабета. Это сопровождалось понижением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и позитивным изменением теста эндотелий зависимой вазодилатации. Все эти факты оставлены без комментариев [Sampson et al., 2011]. В иных работах выяснено, насколько часто статины нарушают метаболизм углеводов, толерантность к ГЛЮ и вызывают ИР [Place of pitavastatin…, 2011]. В профилактическом исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin - «Обоснование использования статинов для профилактической терапии: исследование с использованием розувастатина») было установлено, что при существенном снижении частоты сердечнососудистых событий на фоне терапии розувастатином достоверно чаще наблюдали новые случаи диабета [Rosuvastatin…, 2008]. Возникает парадоксальная ситуация: с одной стороны, статины назначают пациентам с диабетом с положительным результатом; с другой - назначение статинов у части пациентов без диабета нарушает толерантность к углеводам; статины проявляют противовоспалительное, плейотропное действие [Kwak et al., 2003]. Небольшие по числу пациентов исследования подтвердили способность статинов формировать синдром ИР и ингибировать активность СКД-1 [Paton et al., 2010]. Удовлетворительного объяснения тому, что происходит, не дано [Preiss et al., 2011].

Классический метод определения ИР - эугликемический, гиперинсулиновый тест (clamp test) применяют редко [Singh et al., 2010]. Менее специфичными (непрямыми) методами диагностики и показателями инсулинорезистентности являются: а) модель HOMA (homeostasis model assessment); б) биохимические маркеры, включая уровень ГЛЮ и ИНС натощак, содержание адипонектина; в) фактор некроза опухоли-б, иные интерлейкины и протеинкиназа С. Отмечена достоверная негативная зависимость между содержанием в плазме крови гуморального медиатора жировой ткани адипонектина, метаболическим синдромом [Adiponectin…, 2004] и резистентностью к ИНС [Ziemke et al., 2010]. Повышение в плаз ме крови содержания СРБ является достоверным тестом нарушения биологической функции эндоэкологии, нарушения «чистоты» межклеточной среды, замусоривания ее эндогенными флогогенами (инициаторами воспаления) большой молекулярной массы [Титов, 2008а; Tumor…, 2003].

Мета-анализ 16 протоколов применения статинов у пациентов без диабета и использование непрямых (и прямых) методов оценки ИР не выявили выраженных нарушений метаболизма ГЛЮ по сравнению с плацебо [Statin therapy…, 2009]. В ином мета-анализе правастатин повышает чувствительность к ИНС и адипонектину у пациентов с гиперхолестеринемией без симптомов диабета [Effect of pravastatin…, 2008]. Установлена достоверная позитивная зависимость между дозой правастатина и содержанием в плазме крови ИНС, гликированного гемоглобина (Hb_A1c) [High HbA1c levels…, 2012] и нарушением чувствительности тканей к ИНС [Koh et al., 2011]. Мета-анализ тех же протоколов, который провели другие авторы [Ding et al., 2009], выявил негативное действие статинов на развитие синдрома ИР. Статины понижают содержание СРБ в плазме крови, но ИНС часто оказывается повышен [Effects of maximal atorvastatin…, 2011]. Это дает основание полагать, что причиной синдрома ИР у пациентов с ГЛП является не только и не столько активация биологической реакции воспаления, сколько действие иных факторов, на которые статины действия не оказывают. Определение в плазме крови уровня гликированного альбумина (фруктозамина) в течение 2-3 недель показало, что аторвастатин повышает, а розульвастатин понижает чувствительность тканей к ИНС. Взвесив все за и против, мы приходим к заключению, что статины все-таки способствуют формированию ИР, понижают чувствительность скелетных миоцитов, адипоцитов, кардиомиоцитов и перипортальных гепатоцитов к ИНС. Безусловно, это зависит от правил включения в исследование пациентов и от особенностей препарата. При лече нии статинами пациентов с ГЛП при высоком содержании животной пищи и Пальм н-ЖК в плазме крови возрастает концентрация НЭЖК, развивается умеренная гипергликемия, гиперинсулинемия и ИР [Betterdge et al., 2007]. Cтатины влияют главным образом на биохимические реакции в ЛПОНП, которые в филогенезе регулирует ИНС [Statin users…, 2010].

Действие статинов - нормализация поглощения клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот (ЭС ПНжК); оптимальный вариант использования статинов

Резонно возникают три вопроса: а) почему за рубежом все большее число авторов рекомендуют заменить статины на ЭС ПНЖК; б) с учетом эффективой нормализации ГЛП, в чем состоит афизиологичность действия статинов в сравнении с ЭС ПНЖК и даже фибратами; в) каковы основы развития ИР при приеме статинов?

Как уже сказано, все большее число авторов рекомендуют заменить статины на ЭС ПНЖК [Inhibitory potential…, 2011; Кухарчук, 2011]. Считается, что ЭС ПНЖК и их метаболиты оказывают in vivo действие, подобное антигипертензивному, антиатеросклеротическому, противовоспалительному, цито- и кардиопротективному действию статинов и ангиотензинпревращего фермента [Das, 2008].

А не наоборот ли?

С позиций биологии, гиполипидемическое действие статинов обусловлено ингибированием в гепатоцитах синтеза специфичного, эндогенного пула ХС, который участвует в формировании ЛПОНП. И чем больше ЛПОНП содержат Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ, тем больше становится доля ХС в монослое. Уменьшение содержания ХС в монослое ЛПОНП активирует гидролиз ТГ, нормализует поглощение клетками ЭС ПНЖК. Это и есть основа многопланового позитивного действия статинов. Его оказывают не статины, а ЭС ПНЖК в клетках в форме биологически активных эйкозаноидов - простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Естествен ной биологической альтернативой действию статинов являются ЭС ПНЖК. Эффективность действия статинов определена тем, что они в условиях ГЛП нормализуют рецепторное поглощение клетками ЛПОНП, ЛПНП и всех переносимых ими ЭС ПНЖК [Индивидуальные жирные кислоты…, 2012].

В течение миллионов лет жизни ранних многоклеточных в третьем мировом океане при низких температурах эйкозаноиды (производные ю-3 С 20:5 эйкозапентаеновой поли-ЖК) были (и остаются у человека) активными гуморальными медиаторами на уровне паракринно регулируемых СК. ї-3 простациклины типа 3 (с тремя ДС в молекуле) регулировали локальный перистальтический насос и гидро-, гемодинамику в сообществах. ї-3 тромбоксаны определяли все взаимодействия клеток, а ю-3 лейкотриены регулировали биологические функции трофологии и эндоэкологии. При выходе животных на сушу, где более тепло и растения не синтезируют ю-3 ЭС поли-ЖК, предшественником синтеза эйкозаноидов стала ю-6 С 20:4 арахидоновая ЭС поли-ЖК [Levine, 2003]. Из нее клетки синтезировали функционально менее активные эйкозаноиды типа 2 (две ДС в молекуле). Если заблокировать поглощение ю-3 и ю-6 ЭС поли-ЖК в составе ЛПНП, клетки начнут синтез эйкозаноидов типа 1 из эндогенной ю-9 С 20:3 дигомо-?-линоленовой нена-ЖК, которые имеют одну ДС в молекуле и практически лишены активности. Восстанавливая поглощение клетками ЭС ПНЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза, статины и оказывают столь выраженное, разностороннее действие [Short term effects…, 2012].

Если подойти к решению вопроса с позиций физиологии и биохимии, то окажется, что заменить действие статинов простым увеличением в пище дозы ю-3 ЭС поли-ЖК не получится. Пальм н-ЖК, которая в больших количествах содержится в животной пище (говядине, жирных молочных продуктах), пальмитиновые ТГ и одно именные ЛПОНП заблокируют рецепторное поглощение клетками ЛПНП и всех переносимых ими ЭС ПНЖК. Физиологично заменить действие статинов можно путем увеличения в пище содержания ю-3 ЭС поли-ЖК и максимального уменьшения содержания н-ЖК в пище, в первую очередь Пальм н-ЖК. Прием умеренных доз статинов может способствовать более полному поглощению клетками ЭС ПНЖК в составе ЛПНП; однако достаточно снизить содержание ХС-ЛПНП до нижней границы физиологичного уровня. Нет биологических оснований понижать уровень ХС-ЛПНП ниже; мы не проделываем это ни с одним другим биохимическим параметром in vivo; подобная терапия чревата осложнениями. Низкий уровень ХС в крови развивается при выраженном инфекционном воспалении, синдроме недоедания, сепсисе. При инфекционной патологии низкие значения общего ХС в плазме крови сопровождает многократное (в десятки раз) повышение содержания СРБ. При этом понижение в плазме крови ХС рассматривают как тест острой фазы биологической реакции воспаления (наряду с альбумином). По данным психиатров, величина 4, 28 ммоль / л для общего ХС является пограничной величиной, за которой следует зона депрессии и суицидальных попыток [Maes, 1995]. Низкие цифры ХС характерны и для онкологической патологии [Reiche et al., 2005]. Агрессивная, по-русски «злая», терапия - это, мягко говоря, лукавство. С позиций же биологии и медицины, афизиологично вначале нормализовать биологическую функцию эндоэкологии (лечить одну патологию), а далее агрессивно инициировать нарушение биологической функции гомеостаза - формировать иную патологию.

С позиций биологии, оптимальным в коррекции нарушения поглощения клетками ЭС ПНЖК, мы полагаем, является: а) повышение содержания в пище ю-3 ЭС поли-ЖК выше оптимального; б) максимальное снижение в пище доли н-ЖК (не более 15 % общего количества ЖК); в) если уровень ХС-ЛПНП остается повышен ным, то необходим прием статинов до достижения нижней границы физиологичного уровня ХС-ЛПНП. Избытка ЭС ПНЖК in vivo не бывает: все они будут депонированы во внутриклеточных мембранах либо частично окислены в перксисомах и окончательно - в митохондриях. При этом они будут инициировать на мембране ядра рецепторы активации пролиферации пероксисом и окислять в органеллах экзогенную Пальм н-ЖК пищи [Атрощенко, 2000]. Подобное действие оказывают фибраты и глитазоны [The long-term…, 2012].

Эффективным источником в пище ю-3 ЭС поли-ЖК является рыба холодных морей и морепродукты; ю-6 арахидоновую ЭС полиЖК содержат яйца птиц и свиное сало. Пальм н-ЖК меньше в растительных (постных) маслах, много в пальмовом масле, почти нет в оливковом. Говоря о физиологичном питании, следует подчеркнуть, что рационально придерживаться условий, которые изложены выше. Причиной формирования «метаболических пандемий» является в первую очередь нарушение биологической функции питания (трофологии), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). Кроме принципов формирования практически значимой диетотерапии, мы впервые описали механизм действия статинов и физиологию того пула ХС, синтез которого в гепатоцитах ингибируют статины.

Каким же образом статины могут формировать синдром ИР и как этого избежать? Статины действуют так, что они одновременно усиливают поглощение клетками как ЛПОНП, так и ЛПНП. Поглощение клетками ЛПНП есть процесс физиологичный; усиление же поглощения клетками ЛПОНП может быть и афизиологичным. Определено это тем, что перед формированием ЛПОНП как ЭС ПНЖК, так и фибраты «делают все», чтобы ЛПОНП содержали как можно меньше пальмитиновых ТГ и чтобы не было сформировано пальмитиновых ЛПОНП. Это обусловлено тем, что как ЭС ПНЖК, так и фибраты (синтетические афизиологичные, циклические ЖК) [Clofibric acid…, 2011] выражено активируют в ядре клеток рецеп торы активации пролиферации пероксисом [Титов и др., 2012], экспрессируют синтез семейства оксидаз и окисление в гепатоцитах части экзогенной Пальм н-ЖК. При высоком уровне Пальм н-ЖК в пище и в ЛПОНП, высоком содержании изоформ ТГ (ППП, ППО, ОПО) статины активируют поглощение клетками афизиологичных ЛПОНП и афизиологичных ТГ, которые клетки с трудом могут метаболизировать.

При приеме статинов в течение постпрандиальной гиперлипидемии клетки активно поглощают ЛПОНП, однако гидролиз в клетках пальмитиновых ТГ происходит столь медленно, что в цитозоле формируется дефицит экзогенных ЖК в форме НЭЖК, снижается образование ацетил-КоА и уменьшается синтез АТФ. ИНС же в период после еды блокирует липолиз в инсулинзависимых адипоцитах. В условиях дефицита ацетил-КоА, образования АТФ клетки паракринных сообществ инициируют синтез адреналина, который активирует липолиз в клетках РСТ и повышает в крови содержание НЭЖК; их сразу поглощают клетки. Синдром ИР развивается в ситуации, когда в условиях гиперлипидемии, гипргликемии и активного поглощения ЛПОНП клеткам не хватает экзогенных ЖК для наработки ацетил-КоА и синтеза АТФ. При этом клеткам приходится мобилизовать ЖК из клеток РСТ в форме НЭЖК. Это происходит при реализации пальмитинового варианта метаболизма субстратов наработки клетками энергии, синтеза АТФ.

Отличие действия статинов от действия ЭС ПНЖК и фибратов состоит в следующем:

– ЭС ПНЖК, фибраты и глитазоны формируют в клетках эффективный олеиновый вариант метаболизма НЖК + МЖК - субстратов для наработки энергии; митохондрии при этом в синтезе АТФ окисляют в основном олеиновую МЖК;

– статины же формируют в клетках низкоэффективный пальмитиновый вариант метаболизма субстратов наработки энергии. Не достаток субстратов для наработки энергии (АТФ) вынуждает клетки использовать олеиновую моно-ЖК, которая запасена в клетках РСТ, но в адипоцитах, липолиз в которых блокирует ИНС. Афизиологичное повышение липолиза в клетках РСТ в паракринных сообществах, повышение уровня НЭЖК в межклеточной среде при гиперлипидемии и гипергликемии всегда приведут к резистентности к ИНС. Будущее статинов - применение в комплексной терапии гиперлипидемии при действии ЭС ПНЖК и строгой диетотерапии - ограничении содержания в пище и в ЛПОНП пальмитиновой н-ЖК. При этом будет обоснованным снизить ХС-ЛПНП до нижней границы физиологичного уровня и не более. С точки зрения биологии и медицины, формирование ятрогенной гипохолестеринемии и нарушение биологической функции гомеостаза совершенно неприемлемо.

диабет статин холестерин липопротеин

Литература

1. Атрощенко Е. С. Плейотроптные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы / Е. С. Атрощенко // Медицина. - 2000. - № 1-2. - С. 26-29.

2. Индивидуальные жирные кислоты в плазме крови, эритроцитах и липопротеинах. Сравнение результатов больных ишемической болезнью сердца и добровольцев / В.Н. Титов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 7. - С. 3-8.

3. Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: руководство для врачей / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. - Санкт-Петербург: Питер, 1999. - 512 с.

4. Кухарчук В. В. Нарушения липидного обмена: подходы к профилактике и терапии / В. В. Кухарчук // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2003. - № 11. - С. 61-64.

5. Кухарчук В. В. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулина: результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС» / В. В. Кухарчук // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 3. - С. 22-30.

6. Кухарчук В. В. Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз аторвастатина / В. В. Кухарчук, А. И. Каминный // Кардиология. - 2007. - № 47(10). - С. 51-53.

7. Кухарчук В. В. Семейная гиперхо-лестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии / В. В. Кухарчук, П. П. Малышев, А. Н. Мешков // Кардиология. - 2009. - № 49(1). - С. 76-83.

8. Кухарчук В. В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века / В. В. Кухарчук // Терапевтический архив. - 2009. - № 5. - С. 14-20.

9. Максименко А. В. Функции и состояние эндотелиального гликокаликса в норме и патологии / А. В. Максименко, А. Д. Турашев // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 2. - С. 4-17.

10. Титов В. Н. Атеросклероз - проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии / В. Н. Титов // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129. - № 2. - С. 124-143.

11. Титов В. Н. Клиническая биохимия жирных кислот, липидов и липопротеинов / В.Н. Титов. - Москва: Триада, 2008а. - 272 с.

12. Титов В. Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз / В. Н. Титов. - Москва: Триада, 2008б. - 344 стр.

13. Титов В. Н. Становление в филогенезе биологической функции локомоции система инсулина. Биологические основы действия гормона / В. Н. Титов // Успехи современной биологии. - 2012. - № 132(1). - С. 51-68.

14. Титов В. Н. Субклеточные органеллы пероксисомы, реализация биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и функциональной связи с митохондриями / В. Н. Титов, Ю. К. Ширяева, С. И. Каба // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 6. - С. 32-42.

15. Abbas A. Rosuvastatin and atorvastatin: comparative effects on glucose metabolism in non-diabetic patients with dyslipidaemia / A. Abbas, J. Milles, S. Ramachandran // Clinical Medicine Insights. Endocrinology and Diabetes. - 2012. - Volume 5. - Pp. 13-30.

16. Achievement of specified low-density lipoprotein cholesterol, nonhigh-density lipoprotein cholesterol apolipoprotein B, and high-sensitivity Creactive protein levels with ezetimibe / simvastatin or atorvastatin in metabolic syndrome patients with and without atherosclerotic vascular disease (from the VYMET study) / J. G. Robinson [et al.] // Journal of Clinical Lipidology. - 2011. - 5(6). - Pp. 474-482.

17. Adiponectin and metabolic syndrome / Y. Matsusawa [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2004. - Volume 24. - Pp. 29-33.

18. Atorvastatin decreases stearoyl-CoA desaturase gene expression in THP1 macrophages incubated with oxidized LDL / P. Martin-Fuentes [et al.] // Lipids. - 2009. - Volume 44(2). - Pp. 115-123.

19. Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolaemia and systemic arterial hypertension / M. Sinski [et al.] // Kardiologia Polska. - 2009. - Volume 67(6). - Pp. 613-620.

20. Beneficial effects of rosuvastatin on insulin resistance, adiposity, inflammatory markers and non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet / J. C. Fraulob [et al.] // Clinical Science. - 2012. - Volume 123. - No. 4. - Pp. 259-270.