Фактор переноса и проблема иммунопрофилактики метастазов злокачественных новообразований (обзор литературы и собственных исследований)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фактор переноса и проблема иммунопрофилактики метастазов злокачественных новообразований (обзор литературы и собственных исследований)

Ю.А. Гриневич, главный научный сотрудник

На сегодняшний день известно, что ФП включает в себя более чем 200 разных низкомолекулярных соединений (молекулярная масса (Мг) < 10 000 Да), которые обладают иммунофармаколо- гической активностью [24]. Для очистки ФП от контаминирующих его соединений применялись разные методы, но ни один из них не обеспечил степени чистоты, необходимой для проведения структурного анализа и применения технологии молекулярного клонирования [32, 34]. Тем не менее, установлено, что антигенспецифическая активность ФП связана с небольшими полипептидами (Мг 3,5-12,0 кДа), которые способны аффинно связываться с антигенными детерминантами [31] и переносить иммунореактивность на антиген неиммунному реципиенту [34]. Эти полипептиды были названы трансферфакторными.

Один и тот же препарат, полученный из диализованного экстракта лейкоцитов, обладает как минимум двумя видами антигенспецифической активности противоположной направленности -- соответственно индукторной и супрессорной [34]. Было установлено, что во время культивирования несенсибилизирован- ных лейкоцитов с фракцией, обладающей индукторной активностью, лейкоциты приобретают способность отвечать на антиген угнетением миграции. Наоборот, инкубация сенсибилизированных лейкоцитов с фракцией, обладающей супрессорной активностью, блокирует их ответ на антиген, что проявляется усилением миграции. В дальнейшем из диализованного экстракта лейкоцитов были выделены два иммунорегуляторных соединения (Мг < 3,5 кДа) -- IMREG-І и IMREG-ІІ, которые имеют одинаковые биологические свойства, но кривые «доза-эффект» у них разные. IMREG-ІІ в больших дозах угнетает иммунный ответ, а IMREG-I увеличивает экспрессию высокоаффинного рецептора для интерлейкина (ИЛ)-2 на иммунокомпетентных клетках [35]. Установлена аминокислотная последовательность полипептидов (Мг 1-6 кДа), способных блокировать рецептор для естественного ФП, но эти полипептиды не способны переносить реципиенту или индуцировать реакцию ГЗТ [32].

Известно, что перенос с помощью ФП не рестриктирован молекулами главного комплекса гистосовместимости [31], поэтому его препараты можно применять как в алло-, так и ксеногенной системах. ФП не содержит антигенных детерминант [20], тем не менее, связывается с антигеном, к которому донор был сенсибилизирован [3]. После сокультивирования с антигеном, сорбированным на твердой подложке, он теряет способность переносить и индуцировать специфическую ГЗТ у реципиентов [14]. Антигенспецифическая иммунореактивность, индуцированная ФП, может быть серийно перенесена от небольшого количества лимфоцитов в системе in vitro, вовлекая таким образом в реакцию ГЗТ значительную популяцию несенсибилизированных клеток [22]. Очевидно, что структура ФП определяет специфические антиген-связывающие свойства и тем самым обеспечивает специфическое распознавание, вовлекая в этот процесс имму- нокомпетентные клетки реципиента [31].

Способность ФП переносить состояние ГЗТ подтверждается in vitro в тестах ингибиции миграции лейкоцитов и угнетения адгезии макрофагов, данные этих тестов хорошо коррелируют с индукцией ГЗТ in vivo [3]. Известно, что ФП активен при влиянии на иммунокомпетен- тные клетки в фемтомолярной (10'¹⁵) концентрации; полипептиды, входящие в его состав, адсорбируются прежде всего на цитоплазматической мембране №1-клеток [1] и, вероятно, заставляют иммунокомпетентные клетки реципиента включаться в формирование специфического иммунного ответа.

В организме ФП действует, главным образом, на эффекторные механизмы клеточно-опосредованного иммунитета: индуцирует продукцию №1-цитокинов (прежде всего интерферон-у и ИЛ-1, -2), что сопровождается развитием иммунного ответа по TW-сценарию и угнетением ответа, опосредованного ^2-клетками [9, 12, 31]. Благодаря такому комплексному эффекту в организме реципиента восстанавливается количество и функциональная активность Т-лимфоцитов и активируются клетки врожденного иммунитета. При этом ФП регулирует продукцию иммунокомпетентны- ми клетками таких провоспалитель- ных факторов как оксид азота, ИЛ-6, -8 и фактор некроза опухоли-а [16, 17, 48], что может предотвращать развитие иммунопатологических состояний. Как сообщают М. П. Арала-Чейвз и соавт. [2], ФП запускает механизм иммунной реактивности в течение короткого промежутка времени (нескольких часов), однако реакция ГЗТ, перенесенная с его помощью, может длиться около года.

Изучение влияния ФП на гемопоэз [39, 41, 48] показало, что при его введении животным с миелосупрессией, полученной в результате ионизирующего облучения или цитостатической терапии, наблюдается восстановление гемопоэза, в частности, количества гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов и эритроцитов [37, 39, 49]. Наиболее эффективным было введение препарата ФП на 3-и - 4-е сутки после проведения химиотерапии [37].

Коммерческие препараты ФП

Несмотря на то, что до сих пор точно не идентифицировано вещество, с помощью которого осуществляется перенос иммунореактивности, это не препятствует производству и использованию препаратов ФП во многих странах мира. За границей препараты ФП выпускаются под коммерческими названиями Transfer Factor (Германия, Швейцария, Франция, КНР), Imreg-1 и ISS (США), Immodin и Imunor (Чешская Республика), RCTF-1 (Япония), Hebertrans (Куба), Аффинолейкин (Российская Федерация), Leukonorm (Германия), IMMUNEPOTENT CRP и Transgen (Мексика). Все эти препараты отнесены к группе иммунофармакологиче- ских, содержат неспецифические тран- сферфакторные полипептиды и используются для лечения широкого спектра патологических процессов и состояний, при которых нарушены клеточные компоненты иммунореактивности организма (рецидивирующие и диссеминированные инфекции, некоторые аллергические, аутоиммунные и онкологические заболевания) [29]. Их получают из лейкоцитов здоровых людей или животных (крупный рогатый скот, свиньи). Донорская лейкоцитарная масса, которая используется как исходное сырье для получения таких препаратов, в некоторых случаях является побочным продуктом производства лейкоцитарного интерферона [1]. Но, в отличие от традиционного использования свежей лейкоцитарной массы или лимфоидной ткани, такой подход создает ряд проблем: уменьшение исходной концентрации ФП, накопление продуктов лейкоцитарного аутолиза, присутствие антибиотиков, вируса-индуктора (болезни кур Ньюкасла или Сендай) и других компонентов культивирования [1]. Все препараты крови человека нуждаются в дополнительной обработке, которая гарантирует безопасность относительно передачи вирусов гепатита, иммунодефицита человека и других.

Влияние ФП на экспериментальные опухоли

иммунотерапия онкологический фактор перенос

В исследовании B. Pineda и соавт. [30] было показано, что ФП, специфичный к антигенам исследуемой опухоли, при интратуморальном введении крысам с глиомой проявляет значительный противоопухолевый эффект, наиболее выраженный при комбинации с химиотерапевтическим препаратом (кармустин). По мнению авторов, эффект обусловлен увеличением процента апоптотических опухолевых клеток, инфильтрацией опухоли CD2+-, CD4+-, CD8⁺-лимфоцитами и природными киллерными клетками.

По данным M. A. Franco-Molina и соавт. [27], под действием ФП в системе in vitro увеличивается количество апопто- тических клеток в опухолевой ткани молочной железы (при культивировании в течение 72 ч) вследствие угнетения экспрессии генов р53, bag-1, c-myc, bax и bcl-2, модулирующих апоптоз. Гибель этих клеток, индуцированная ФП, происходит также за счет блокады транскрипционных факторов, которые регулируют их пролиферацию и дифференцировку [15]. При этом воздействия на жизнеспособность нормальных клеток человека в таких же условиях ФП не оказывает [27].

На примере экспериментальной модели меланомы В16 показано, что ФП обладает противоангиогенным эффектом, который реализуется в условиях in vitro и in vivo за счет снижения продукции фактора роста эндотелия сосудов [13]. В результате такого влияния наблюдается ингибиция метастазиро- вания меланомы В16 у экспериментальных мышей, удлиняется латентный период появления опухоли после перевивки, уменьшается ее масса и увеличивается продолжительность жизни животных.

Клиническая эффективность ФП

Клиническая эффективность иммунотерапии больных онкологического профиля препаратами неспецифического ФП была показана многими авторами (табл. 1).

В частности, в двойном слепом рандомизированном исследовании [43], включавшем 60 больных инвазивным раком шейки матки, которые после хирургического лечения и лучевой терапии в течение 3 мес получали ФП (из лейкоцитов крови доноров) либо плацебо, было показано, что в группе больных, получавших ФП (период наблюдения составил 2 года), рецидив заболевания имел место у 16 %, среди больных контрольной группы -- у 39 % (р < 0,05).

Иммунотерапия препаратами неспецифического ФП в адъювантном режиме у 263 пациентов с немелкоклеточным раком легкого была эффективной лишь при I стадии заболевания [25]. При II--III стадиях рака легкого такая иммунотерапия угнетала метастазирование, но существенным образом не влияла на продолжительность жизни пациентов. Авторами также показано, что образцы ФП, полученные из разных клеточных источников, при их общем культивировании с опухолевыми клетками и ИЛ-2 обнаруживают специфическую цитотоксическую активность в системе in vitro.

При наблюдении за 102 больными с аденокарциномой легкого І-IV стадии, которые получали препарат неспецифического ФП после хирургического лечения, выживаемость больных І стадии была значительно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05) [40]. При II-IV стадиях заболевания статистически достоверных различий по этому показателю не выявлено. Тем не менее, при анализе результатов были установлены существенные различия в выживаемости радикально прооперированных больных, которым проводили или не проводили иммунотерапию ФП. Авторы сделали вывод, что применение ФП предупреждает развитие рецидивов и является эффективным послеоперационным иммунотерапевтическим средством, особенно на ранней стадии заболевания.

Таблица 1

Результаты рандомизированных клинических исследований адъювантной иммунотерапии онкологических больных с использованием препаратов ФП

В другом исследовании, проведенном при участии 63 больных с ІІІ стадией рака легкого, была показана эффективность применения неспецифического ФП в послеоперационном периоде (в течение 3 мес) [11]. Такая иммунотерапия улучшает показатели выживаемости больных в сравнении с выживаемостью пациентов контрольной группы. Среди больных, которые получали ФП, 2-, 5- и 10-летняя выживаемость составляла 82, 64 и 43 % соответственно, в контрольной группе -- 63, 43 и 23 % соответственно.

В научной литературе есть сообщения с обнадеживающими клиническими результатами применения ФП у больных на поздних стадиях рака легкого [44]. При наблюдении за 356 больными с ІІІ стадией, которым адъювантную химиотерапию комбинировали с ежемесячным введением неспецифического ФП (начиная с 1-го месяца после радикального хирургического лечения в течение 18-36 мес), показано улучшение их выживаемости [43]. При оценке влияния иммунотерапии на продолжительность жизни больных в зависимости от гистологической структуры опухоли, установлено улучшение показателей выживаемости у больных с крупноклеточной карциномой. Кроме того, выживаемость больных с метастазами в лимфатические узлы средостения (N₂) оказалась лучшей в сравнении с пациентами контрольной группы, которые не получали иммунотерапию.

В 2008 г. проведена І фаза рандомизированного клинического исследования комбинированного применения химио- и лучевой терапии в адъювантном режиме с иммунотерапией неспецифическим ФП у больных немелкоклеточным раком легкого [26]. Сообщается только о повышении качества жизни больных, получавших иммунотерапию.

Получение и свойства опухолеспецифического ФП

Данные о применении опухолеспецифического ФП в иммунотерапии больных злокачественными новообразованиями крайне малочисленны. В 1975 г. группой исследователей под руководством H. H. Fudenberg [23] впервые было показано, что механизмы усиления противоопухолевой резистентности, которые запускаются с помощью специфического по отношению к антигенам остеогенной саркомы ФП, включают генерацию опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов. При этом последние были выявлены не только у больных остеогенной саркомой, но и у родственников, которые проживают вместе с ними. Тем не менее, использование лейкоцитов лиц, которые находились в контакте с больными, в качестве источника ФП с определенной противоопухолевой специфичностью при лечении больных остеогенной саркомой не оправдало ожиданий [38].

Для получения опухолеспецифического ФП также использовались лейкоциты периферической крови онкологических больных. Так, A. Levin и соавт. [36] получали его из лейкоцитов больных остеогенной саркомой, лимфоциты которых обнаруживали высокую цитотоксичность в отношении аутологичных опухолевых клеток в системе in vitro, и вводили его другим пациентам с этой патологией. Лимфоциты больных, которым вводили ФП, в свою очередь, становились цитотоксичными в отношении аутологичных опухолевых клеток in vitro. Тем не менее, значительного клинического эффекта от введения полученного таким способом ФП в сравнении с эффективностью только комбинированного лечения авторы не установили.

Использование в адъювантной терапии ФП, специфичного к вирусу Эпштейна -- Барр, улучшило выживаемость больных карциномой носоглотки в сравнении с больными контрольной группы [46]. Однако окончательные выводы относительно эффективности этого препарата не сделаны в связи с небольшим количеством больных в исследуемой группе.

В соответствии с работами G. Pizza и соавт. [21, 28] ФП, полученный от больных с сильным клеточно-опосредованным иммунитетом на опухолеассоциированные антигены рака мочевого пузыря, был способен переносить иммунореактивность на этот антиген неиммунному реципиенту.

В исследовании [10] с участием 50 больных с ІІІ стадией гормонорезистентного рака предстательной железы, которым ежемесячно в течение 3-56 мес вводили препарат ФП, специфичный к антигенам опухоли, полная ремиссия достигнута у 2, частичная -- у 6 и стабилизация процесса -- у 14 больных. Медиана выживаемости составила 126 нед, что существенно выше, чем у больных контрольной группы (24-38 нед).

Эти данные позволяют заключить, что ФП определенной специфичности способен индуцировать у реципиентов по крайней мере усиление клеточно-опосредованного иммунитета на опухолевые антигены. Вместе с тем, ФП не должен использоваться в качестве самостоятельного терапевтического средства для лечения больных онкологического профиля, но может существенно повысить эффективность основных методов лечения.

Собственный опыт применения опухолеспецифического ФП в эксперименте

В литературе практически отсутствуют сведения, касающиеся особенностей получения опухолеспецифического ФП, стандартизации и использования с целью иммунотерапии. Учитывая, что перенос антигенспецифической иммунореактивности при помощи ФП не рестриктирован молекулами главного комплекса гистосовместимости и может быть осуществлен как в алло-, так и в ксеногенной системах [30, 34], в эксперименте нами была разработана методика получения ФП, специфичного к антигенам мышиной карциномы Льюис (КЛ), в ксеногенной системе и исследована противоопухолевая активность и некоторые свойства полученных образцов [5, 6].

Опухолеспецифические (карцинома- специфические) образцы ФП (ФПс) получали из экстракта лимфоцитов селезенки крыс на 14-е сут после внутрибрюшинной трансплантации последним свежевыделенных клеток КЛ. Неспецифические образцы ФП (ФПн) получали из лимфоцитов селезенки интактных крыс аналогичным образом. После ультрафильтрации образцы ФП стандартизировали по концентрации белка [7] и хранили при температуре -20 °С.

Противоопухолевая и/или антиме- тастатическая активность и свойства полученных образцов ФП были изучены на моделях пассивного и спонтанного метастазирования КЛ у мышей C57BL/6 и в режиме адъювантной терапии.

На модели пассивного метастазирова- ния КЛ [5] было установлено (табл. 2), что предварительное введение ФПс предотвращает развитие метастазов у 60 % животных, достоверно снижается их количество по сравнению с контрольной группой (р < 0,05) как при использовании ФПн, так и ФПс, причем применение последнего сопровождается увеличением количества метастазов в аваскуляр- ной фазе роста (диаметр менее 1 мм). Об эффективном формировании протектив- ного иммунитета свидетельствует значительное уменьшение объема метастазов у животных обеих исследуемых групп. Интегральным показателем эффективности антиметастатического действия ФП является индекс торможения метаста- зирования: в группе, получавшей ФПс, показатель составил 98 %, в группе, получавшей ФПн -- 68 %, что свидетельствует о выраженном протекторном действии полученных образцов ФП ксеногенного происхождения.

Таблица 2

Влияние предварительного введения ФП на пассивное метастазирование КЛ у мышей C57BL/6 [5]

Примечания: * -- достоверные отличия от аналогичного показателя в контрольной группе (р < 0,05); n -- количество животных в группе

При более детальном изучении влияния монотерапии ФП на спонтанное мета- стазирование подкожной КЛ у мышей C57BL/6 [5] было установлено, что на 35-е сут после перевивки опухоли у всех животных контрольной группы развились метастазы в легких, тогда как после применения ФПн -- у 67 %, ФПс -- у 80 % (табл. 3). Вводимые препараты практически не повлияли на общее количество метастазов, однако способствовали снижению интенсивности их роста (количество метастазов в аваскулярной фазе возросло на 20 % по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе), что может служить хорошим прогностическим признаком. Кроме того, установлено, что выраженное снижение объема метастазов в легких (в 2,2 раза) ассоциировано с применением ФПс, в то время как ФПн таким действием не обладает.

При изучении влияния образцов ФП на выживаемость мышей с подкожной КЛ [5] установлено, что регулярное введение ФПн увеличивает среднюю продолжительность жизни (СПЖ) животных на 18 %, в то время как ФПс -- на 35 % (рис. 1). Продолжительность жизни животных на фоне иммунотерапии ФПс достоверно превышает показатель в контрольной группе (р < 0,05).

Эффективным оказалось действие ФПс и при использовании препарата в адъювантном режиме [4]: у 50 % мышей было предотвращено развитие метастазов в легких, в то время как в контроле метастазы развились у всех, а при использовании ФПн -- у 78 % животных (рис. 2). Количество и объем развившихся метастазов также достоверно меньше в группе животных, получавших ФПс, в сравнении с показателями контрольной группы (р < 0,05). Индекс торможения метастазирования составляет 75 % после применения ФПс и 29 % -- после применения ФПн.

Наиболее эффективным оказалось применение ФП в комбинации с химиотерапией. Двукратным введением ФПс и циклофосфамида (в цитостатической дозе) после удаления первичной опухоли возникновение отдаленных метастазов предотвращается у 100 % животных, а введение только ФПс либо только циклофосфамида к такому эффекту не приводит [4].

Таблица 3

Влияние монотерапии ФПс и ФПн на спонтанное метастазирование подкожной КЛ у мышей C57BL/6 [5]

Примечание. n -- количество животных в группе

Выводы

Поиск эффективных методов иммунотерапии злокачественных новообразований сохраняет свою актуальность, поскольку результаты основного лечения не удовлетворяют ни врачей, ни онкобольных: летальность до года с момента установления диагноза и начала лечения не снижается, а пятилетняя выживаемость не превышает 50 %. Больные погибают от рецидивов и метастазов.

Эффективность противоопухолевых аутовакцин ограничивается низкой гетерогенностью опухолеассоциированных антигенов в связи с их гликоли- пидной или эмбриональной природой.

Растворимые белки, происходящие из аутологичных опухолей, по своей структуре не являются иммуногенными. Исходя из этого, едва ли есть основание рассчитывать на положительный эффект от применения противоопухолевых вакцин в целях создания специфического иммунитета без существенной гетероге- низации самого антигена.

С этих позиций одним из путей гетеро- генизации антигена является введение его в ксеногенный организм, что дает возможность получить активную иммунную противоопухолевую реакцию с последующим переносом ее в организм донора опухоли с помощью ФП.

Специфический к опухолевым антигенам ФП, полученный нами в ксеногенной системе биологической гетерогенизации, проявляет высокую антиметастатиче- скую активность на моделях экспериментальных опухолей, особенно в сочетании с противоопухолевым химиопрепаратом циклофосфамидом.

Определенная противоопухолеваяактивность, индуцированная с помощью неспецифического ФП, может быть обусловлена повышением общей иммунологической реактивности, включающей повышение и противоопухолевой резистентности организма реципиента. Но эта противоопухолевая активность существенно уступает той, которая переносится опухолеспецифическим ФП.

Эти результаты дают нам право надеяться, что перенос специфического противоопухолевого иммунитета от донора с помощью фактора полипептидной природы, полученного описанным способом, обеспечит эффективную иммунизацию против антигенов собственной опухоли и откроет новые возможности в профилактике рецидивов и метастазов у больных после хирургического удаления опухоли.

Список литературы

1. Аффинолейкин -- биофармацевтический препарат для инструктивной противоинфекционной иммунотерапии при недостаточности клеточного иммунитета / А. Н. Мац, Н. П. Пе- репечкина, Л. И. Райхер // Журн. микробиол. -- 1998. -- № 2. -- С. 78-83.

2. Биологические и клинические аспекты фактора переноса // Иммунологическая инженерия / М. П. Арала-Чейвз, М. Хорсманхейлео, Дж. М. Гоуст, Х. Х. Фуденберг; под ред. Д. У. Джирша: пер. с англ. -- М.: Медицина, 1982. -- С. 53-104.

3. Біологічна активність фактора переносу, індукованого бактеріальними антигенами / Т. А. Любченко, О. Г. Голева, Л. С. Холодна [и др.] // Мікробіол. журн. -- 1997. -- Т. 59, № 5. -- С. 83-99.

4. Возможности профилактики метастазирования опухолеспецифическим фактором переноса / Ф. В. Фильчаков, А. Д. Лён, Е. С. Шумилина [и др.] // Вопросы онкологии. -- 2011. -- Т. 57, № 1. -- С. 81-85.

5. Ксеногенный фактор переноса, специфичный мышиной карциноме легкого Льюис / Гриневич Ю. А., Фильчаков Ф.В., Шумилина Е.С. [и др.] // Вопр. онкол.--2009. -- Т. 55, № 5. -- С. 612-618.

6. Патент на корисну модель № 43728, Україна. А 61 35/28. Спосіб отримання фактора переносу, специфічного до клітин ксеногенної пухлини. Фільчаков Ф. В., Шуміліна К. С., Льон Г. Д., Гріневич Ю. Я. / Національний інститут раку (UA). -- 3аявка № u2009 03731. Заявл. 16.04.2009. Опубл. 25.08.2009. -- Бюл. № 16.

7. Практическая химия белка: Пер. с англ. / Под ред. А. Дарбре. М.: Мир, 1989. - 623 с.

8. Фактор переносу: отримання та протипухлинні властивості / Ю. Я. Гріневич, Ф. В. Фільчаков, К. С. Шуміліна [та ін.] // Журнал АМН України. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 617-635.

9. Фильчаков Ф. В. Адоптивная клеточная иммунотерапия больных с солидными злокачественными новообразованиями / Ф. В. Фильчаков, Ю. А. Гриневич, А. Д. Лён // Актуальні питання специфічної імунотерапії хворих на злоякісні новоутворення: мат. наук.-практ. конф. (Умань, 2007) / Специфічна імунотерапія в онкології; за ред. Ю. Я. Гріневича. -- К.: Здоров'я, 2008. -- С. 293-328.

10. A preliminary report on the use of transfer factor for treating stage D3 hormone - unresponsive metastatic prostate cancer /Pizza, C. De Vinci, D. Cuzzocrea [et al.] // Biotherapy. -- 1996. -- Vol. 9, № 1-3. -- P. 123-132.

11. Adjuvant treatment using transfer factor for bronchogenic carcinoma: long-term follow-up / R. I. Whyte, M. A. Schork, Sloan [et al.] // Ann. Thorac. Surg. -- 1992. -- Vol. 53, N 3. -- P. 391-396.

12. Alvarez-Thull L. Profiles of cytokine production in recipients of transfer factors / L. Alvarez-Thull, C. H. Kirkpatrick // Biotherapy. 1996. -- Vol. 9, N 1-3. -- P 55-59.

13. Antiangiogenic and antitumor effects of IMMUNEPOTENT CRP in murine melanoma / M.A. Franco-Molina, E. Mendoza- Gamboa, P. Zapata-Benavides [et al.] // Immunopharmacol. Immunotoxicol. -- 2010. -- Vol. 32, N 4. -- P. 637-646.

14. Borkowsky W. Deletion of antigen-specific activity from leukocyte dialysates containing transfer factor by antigen-coated polystyrene / W. Borkowsky, H. S. Lawrence // J. Immunol. -- 1981. -- Vol. 126, N 2. -- P. 486-489.

15. Bovine dialyzable leukocyte extract modulates AP-1 DNA-binding activity and nuclear transcription factor expression in MCF-7 breast cancer cells / E. Mendoza-Gamboa, M. A. Franco-Molina, P. Zapata-Benavides [et al.] // Cytotherapy. -- 2008. -- Vol. 10, N 2. -- P. 212-219.

16. Bovine dialyzable leukocyte extract modulates cytokines and nitric oxide production in lipopolysaccharide-stimulated human blood cells / M.A. Franco-Molina, E. Mendoza-Gamboa, P. Castillo-Tello [et al.] // Cytotherapy. -- 2007. -- Vol. 9, N 4. -- P. 379-385.

17. Dialyzable leukocyte extract differentially regulates the production of TNFalpha, IL-6, and IL-8 in bacterial component-activated leukocytes and endothelial cells / M. O. Ojeda, C. van't Veer, B. Fernandez Ortega [et al.] // Inflamm. Res. -- 2005. -- Vol. 54, N 2. -- P. 74-81.

18. Dialyzable leukocyte extracts contain thymosin / G. B. Wilson, V. Paddock, E. Floyd [et al.] // Thymus. -- 1984. -- Vol. 6, N 3. -- P. 167-180.

19. Dudley M. E. Adoptive cell transfer therapy / M. E. Dudley, S. A. Rosenberg // Semin. Oncol. -- 2007. -- Vol. 34, N 6. -- Р. 524-531.

20. Dwyer J.M. Transfer factor in the age of molecular biology: a review / J. M. Dwyer // Biotherapy. -- 1996. -- Vol. 9, N 1-3. -- P. 7-11.

21. Effect of in vitro produced transfer factor on the immune response of cancer patients / G. Pizza, D. Viza, C. Boucheix, F. Corrado // Eur. J. Cancer. -- 1977. -- Vol. 13, N 9. -- P. 917-923.

22. Fazio M. Serial in vitro transfer of hypersensitivity to cancer antigens by sensitised lymphocytes / M. Fazio, F. Carnevale- Shianca, A. Sabidussi // Panminerva med. - 1995. - Vol. 37, N 4. - P.186-189.

23. Fudenberg H. H. Dialyzable transfer factor in the treatment of human osteosarcoma: an analytic review / H. H. Fudenberg // Ann. N. Y Acad. Sci. -- 1976. -- Vol. 277. -- P. 545-557.

24. Fudenberg H. H. Transfer factor: past, present and future / H. Fudenberg // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -- 1989. -- Vol. 29. -- P. 475-516.

25. Fujisawa T. The results of immunotherapy as an adjunct to the surgical treatment of primary lung cancer / T Fujisawa // Nippon Geka Gakkai Zasshi. -- 1985. -- Vol. 86, N 9. -- P. 1055-1058.

26. IMMUNEPOTENT CRP (bovine dialyzable leukocyte extract) adjuvant immunotherapy: a phase I study in non-small cell lung cancer patients / M. A. Franco-Molina, E. Mendoza-Gamboa, P. Zapata-Benavides [et al.] // Cytotherapy. -- 2008. -- Vol. 10, N 5. -- Р. 490-496.

27. In vitro effects of bovine dialyzable leukocyte extract (bDLE) in cancer cells / M. A. Franco-Molina, E. Mendoza-Gamboa, Miranda-Hernandez [et al.] // Cytotherapy. -- 2006. -- Vol. 8, N 4. -- P. 408-414.

28. In vitro production of a transfer factor specific for transitionalcell carcinoma of the bladder / G. Pizza, D. Viza, C. Boucheix, Corrado // Br. J. Cancer. -- 1976. -- Vol. 33, N 6. -- P. 606-611.

29. Indications, usage, and dosage of the transfer factor / R. Berron- Perez, R. Chavez-Sanchez, I. Estrada-Garcia [et al.] // Rev. Alerg. Mex. -- 2007. -- Vol. 54, N 4. -- Р. 134-139.

30. Interstitial transfer factor as adjuvant immunotherapy for experimental glioma / B. Pineda, S. Estrada-Parra, B. Pedraza- Medina [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. -- 2005. -- Vol. 24, N 4. -- P. 575-583.

31. Kirkpatrick C. H. Structural nature and functions of transfer factors / C. H. Kirkpatrick // Ann. N. Y. Acad. -- 1993. -- Vol. 685. -- P. 362-368.

32. Kirkpatrick C. H. Transfer factors: identification of concerved sequences in transfer factor molecules / C. H. Kirkpatrick // Molecular Med. - 2000. - Vol. 6, N 4. - P 332-341.

33. Lawrence H. S. The transfer in humans of delayed skin sensitivity to streptococcal M substance and to tuberculin with disrupted leucocytes / H. S. Lawrence // J. Clin. Inv. -- 1955. -- Vol. 34, N 2. -- P 219-230.

34. Lawrence H.S. Transfer factor -- current status and future prospects / H. S. Lawrence, W. Borkowsky // Biotherapy. -- 1996. -- Vol. 9, N 1-3. -- P 1-5.

35. Modulation of concanavalin A - induced? Antigen-non-specific regulatory cell activity by Leu-enkephalin and related peptides / R. C. Sizemore, R. L. Dienglewicz, E. Pecunia, А. А. Gottlieb // Clin. Immun. Immunother. -- 1991. -- Vol. 60, N 2. -- P 310-318.

36. Osteogenic sarcoma. Immunologic parameters before and during immunotherapy with tumor-specific transfer factor / A. S. Levin, V. S. Byers, H. H. Fudenberg [et al.] // J. Clin. Invest. -- 1975. -- Vol. 55, N 3. -- P 487-499.

37. Peroral IMUNOR, a low-molecular-weight immunomodulator prepared from disintegrated and ultrafiltered leukocytes, enhances recovery from myelosuppression induced by cisplatin or 5-fluorouracil / M. Hofer, A. Vacek, J. Hola [et al.] // Immu- nopharmacol. Immunotoxicol. - 2006. - Vol. 28, N 1. - P 1-11.

38. Pizza G. Transfer factor in malighancy / G. Pizza, C. De Vinci, H. H. Fudenberg // Prog. Drug Res. -- 1993. -- Vol. 42. -- P 401-421.

39. Positive effects of dialyzable leukocyte extract (DLE) on recovery of mouse haemopoiesis suppressed by ionizing radiation and on proliferation of haemopoietic progenitor cells in vitro / A. Vacek, M. Hofer, K. Barnet [et al.] // Int. J. Immunopharmacol. -- 2000. -- Vol. 22, N 8. -- P 623-634.

40. Randomized controlled trial oftransferfactorimmunochemotherapy as an adjunct to surgical treatment for primary adenocarcinoma of the lung / T. Fujisawa, Y. Yamaguchi, K. Kimura [et al.] // Jpn. J. Surg. -- 1984. -- Vol. 14, N 6. -- P. 452-458.

41. The role of G-CSF and IL-6 in the granulopoiesis-stimulating activity of murine blood serum induced by perorally administered ultrafiltered pig leukocyte extract, IMUNOR / A. Vacek, M. Hofer, J. Hola [et al.] // Int. Immunopharmacol. -- 2007. -- Vol. 7, N 5. -- P. 656-661.

42. Transfer factor as an adjuvant to non-small cell lung cancer (NSCLC) therapy / V. Pilotti, M. Mastrorilli, G. Pizza [et al.] // Biotherapy. -- 1996. -- Vol. 9, N 1-3. -- P. 117-121.

43. Transfer factor for adjuvant immunotherapy in cervical cancer / Wagner, W. Knapp, E. Gitsch, S. Selander // Cancer Detect. Prev. Suppl. -- 1987. -- Vol. 1. -- Р. 373-376.

44. Transfer factor in the treatment of carcinoma of the lung / M. M. Kirsh, M. B. Orringer, S. McAuliffe [et al.] // Ann. Thorac. Surg. -- 1984. -- Vol. 38, N 2. -- P 140-145.

45. Transfer factor in virus-associated malignancies: an underestimated weapon in prevention and treatment of cancer / PH. Levine, G. Pizza, K. Ajmera [et al.] // Advances in Tumor Virology. -- 2011. -- Vol. 2. -- P. 7-20.

46. Transfer factor with anti-EBV activity as an adjuvant therapy for nasopharyngeal carcinoma: A pilot study / U. Prasad, M. A. bin Jalaludin, P Rajadurai [et al.] // Biotherapy. -- 1996. -- Vol. 9, N 1-3. -- Р. 109-115.

47. Turcotte S. Immunotherapy for metastatic solid cancers / S. Turcotte, S. A. Rosenberg // Adv. Surg. -- 2011. -- Vol. 45. -- Р. 341-360.

48. Ultrafiltered pig leukocyte extract (IMUNOR) decreases nitric oxide formation and hematopoiesis-stimulating cytokine production in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages / M. Hofer, A. Vacek, A. Lojek [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2007. - Vol. 7, N 10. - P 1369-1374.

49. Ultrafiltered pig leukocyte extract (UPLE, IMUNOR) potentiates hematopoiesis-stimulating effects of G-CSF in vitro and improves the outcome of treatment of hematopoietic radiation damage in mice with G-CSF / A. Vacek, M. Hofer, H. Schneiderova, J. Svoboda // Immunopharmacol. Immunotoxicol. -- 2005. -- Vol. 27, N 4. -- P 647-659.

Размещено на Allbest.ru