Гепатоцеллюлярная карцинома. Лечение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство Образования и Науки Российской Федерации

ФГАОУ ВО Северо-Восточный федеральный университет

имени М.К. Амосова

Медицинский институт

Кафедра «Инфекционные болезни, фтизиатрия и дерматовенерология»

РЕФЕРАТ

Гепатоцеллюлярная карцинома. Лечение

Выполнила: студентка 5 курса ЛД-503/2гр

Черемкина Сайына Николаевна

Проверила: заведующий кафедры, доцент, д.м.н.,

Слепцова Снежана Спиридоновна

Г. Якутск, 2018г.



Введение

Гепатоцеллюлярная карцинома - один из видов рака печени. Встречаются следующие три типа печеночно-клеточной карциномы: большая солитарная опухоль, мультифокальная печеночно-клеточная карцинома с одним большим опухолевым узлом и несколькими более мелкими узлами и диффузная опухолевая инфильтрация. По статистике у 60 % пациентов с печеночно-клеточной карциномой это новообразование возникло на фоне цирроза печени и у 20 % -- на фоне гемохроматоза. Печеночно-клеточная карцинома может развиваться и из нормальной ткани печени (так называемая фибропластинчатая ПКК), в основном это характерно для лиц молодого возраста. Обычно в таких случаях карцинома бывает представлена солитарной опухолью с четкими границами.

Гепатоцеллюлярная карцинома (гепатома) обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило, неспецифичны. Диагноз основывается на ?-определении уровня ?-фетопротеина (АФП), результатах визуальных методов и иногда биопсии печени. Для пациентов с высоким риском развития ГЦК иногда рекомендован скрининг, включающий регулярное определение уровня АФП и ультразвуковое исследование. На поздней стадии рака прогноз плохой, но в случае опухоли небольших размеров, без распространения за границы печени, возможно паллиативное лечение, заключающееся в резекции.

Ежегодно во всем мире от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) умирает более 600,000 человек. Необходимо более тщательное исследование этого заболевания, как в клиническом, так и фармакологическом плане, особенно в аспекте предоставления помощи пациентам в регионах с ограниченными ресурсами. Подходы к лечению ГЦК зависят от стадии заболевания на момент установления диагноза и от доступности комплексных методов терапии. Тем не менее, заболевание в далеко зашедших стадиях является некурабельным, его ведение дорогостояще и изначально эффективно только в отношении увеличения показателя «качественно обеспеченных годов жизни». Предоставление медицинской помощи пациентам с ГЦК может быть улучшено посредством открытия центров высококачественного лечения. Концентрирование органов здравоохранения на этом направлении может привести к более высокому уровню экспертизы и к проведению операций по резекции опухоли хирургами, понимающими суть заболевания и ограничения оперативной резекции и других сходных процедур. Многообещающие новые препараты находятся вне доступности тех пациентов, которые могли бы ощутить их эффективность: в странах с низким уровнем ресурсов препарат сорафениб не может быть использован в широкой практике. Например, приблизительная стоимость назначения этого препарата на месяц составляет: $7300 в Китае, $5400 в США, $5000 в Бразилии, €3562 во Франции и $1400 в Южной Корее (источник: N Engl J Med 2008;359:378-90; PMID 18650519).

С точки зрения глобальной перспективы, тем не менее, наиболее срочной задачей является предотвращение развития ГЦК. Единственной эффективной стратегией служит первичная профилактика вирусного гепатита, которая в большинстве стран уже проводится в виде вакцинации против вируса гепатита В новорожденным. Профилактика злоупотребления алкоголем и распространения вируса гепатита С (HCV), а также метаболического синдрома, также имеют очень важное значение. Другой существенной задачей является профилактика формирования афлотоксина путем правильного хранения зерновых и пищевых продуктов. Следующей целью является увеличения знаний среди населения для выявления групп риска и возможности установления раннего диагноза с последующим проведением резекции или абляции опухолей малых размеров.



Факторы риска развития ГЦК

гепатоцеллюлярная карцинома цирроз печень

ГЦК связана с болезнью печени вне зависимости от специфической причины заболевания:

* Инфекционные: хронический гепатит B или C.

* Пищевые и токсические: алкоголь, ожирение (неалкогольная жировая болезнь печени), афлатоксин (сопутствующий с HBV фактор), табакокурение.

* Генетические: тирозиноз, гемохроматоз (перегрузка железом). Тем не менее, перегрузка железом как причина perse и как результат приема пищи (пример - приготовление пищи в железной посуде) - представляет собой противоречивую тему.

* Дефицит ?1-антитрипсина.

* Иммунологические: аутоиммунный хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз.

Главными факторами риска развития ГЦК являются:

* Хроническая инфекция вирусами гепатита B или C.

* Алкогольный цирроз.

* Неалкогольный стеатогепатит.

* Диабет (метаболический синдром - это процесс, связанный с риском развития ГЦК).

* Цирроз печени сам по себе, вне зависимости от этиологии.

* В Европе, Северной Америке и Японии, ГЦК в основном встречается у пациентов с диагностированным циррозом печени.

Риск развития ГЦК у пациентов, инфицированных HBV возрастает при:

* Вирусной нагрузке

* Мужском поле

* Пожилом возрасте

* Наличии цирроза печени

* Контакте с афлатоксином

* Проживании в субсахарской Африке, где ГЦК у пациентов развивается в более молодом возрасте

Риск развития ГЦК у пациентов, инфицированных HCV и при наличии цирроза печени возрастает в комбинации с:

* Сопутствующим злоупотреблением алкоголем

* Ожирением/инсулинрезистентностью

* Предыдущей или конкурирующей ко-инфекцией HBV

Обследование больных.

Анамнез и физикальный осмотр

УЗКТ брюшной полости

КТ/МРТ брюшной полости. Предпочтение - МРТ с гепатотропным контрастом

Рентгенография/КТ органов грудной клетки

Развернутый клинический и биохимический анализ крови как часто

ЭГДС

Колоноскопия

ЭКГ

Онкомаркеры (АФП, РЭА, СА 19-9)

Биопсия опухоли

Обследование на гепатиты какое/какие

Дополнительные исследования при наличии показаний:

Эластометрия

Сканирование костей (по показаниям) как часто

Лапароскопия

ПЭТ/КТ с холином

Консультация гепатолога-вирусолога

Варианты лечения

Варианты лечения в основном зависят от функции печени, размера опухоли и наличия или отсутствия метастатического поражения или сосудистой инвазии. В большинстве случаев, такие методы лечения как резекция, радиочастотная абляция или трансплантация печени не осуществимы, что оставляет место только паллиативной терапии. Таким образом, скрининг популяций групп риска является единственным способом выявления опухоли на стадии, при которой возможно попытаться ее лечить. Большинство вариантов лечения дороги и/или требуют наличия специализированных медицинских центров. Резекция и местная абляция представляют собой наиболее вероятные методы лечения ГЦК у пациентов с выявленной во времяскрининговой программы опухолью в развивающихся странах.

Оба этих метода позволят надеяться на излечения заболевания только при опухолях малого размера.

* Частичная резекция печени:

-- Возможный эффективный подход для лечения ГЦК.

-- Этот метод показан только немногим из пациентов, что связано с далеко зашедшим заболеванием и/или снижением функции печени.

-- Рецидив может быть вызван либо сохранившейся опухолью, которая в первый раз не была удалена полностью, либо истинным рецидивированием

--например, развитием второй независимой опухоли в печени, склонной к малигнизации.

* Чрескожные инъекции этанола (ЧИЭ) или радиочастотная абляция (РЧА): -- Эти методы безопасны и эффективны, когда резекция не является методом выбора, или когда пациент находится в листе ожидания трансплантации печени.

-- ЧИЭ доступны повсеместно, но требуют, как минимум, проведения ультразвукового исследования .

-- ЧИЭ и РЧА равно эффективны при размерах опухоли < 2 см.

-- РЧА более эффективна, чем инъекции спирта при размере опухоли > 3 см. -- Некротический эффект РЧА более прогнозируем при любом размере опухоли.

* Трансартериальнаяхемоэмболизация (ТАХЭ). Это - стандарт для лечения пациентов с сохранной функцией печени и наличием заболевания, которое не поддается хирургическому лечению или абляции, но у которых отсутствует внепеченочная диссеминация, нет сосудистой инвазии и симптомов рака.

Хирургическое лечение больных гепатоцеллюлярным раком без цирроза печени

Резекция - методы выбора лечения раннего ГЦР без сопутствующего цирроза печени. Наилучшие результаты резекции получены у больных с опухолью < 5 см, ограниченной пределами органа и без признаков инвазии в магистральные сосуды. Размер опухоли не является абсолютным противопоказанием операции. Резекция печени не всегда оправдана при многоузловом ГЦР - мультифокальный рост предполагает внутрипеченочные метастазы.

Критерии резектабельности:

Солитарная опухоль любого размера.

Достаточный объем остающейся паренхимы печени (30% - при отсутствии цирроза и 50% при циррозе печени Child-Pugh A).

Отсутствие отдаленных метастазов.

При недостаточном объеме остающейся паренхимы печени, возможна предоперационная эмболизация правой ветви воротной вены (только у больных без цирроза печени).

У больных без цирроза печени необходимо отдавать предпочтение анатомическим резекциям печени. Это объясняется 2 причинами: возможное образование опухолевых сателлитов около основного очага и наличием опухолевых тромбов в венозной системе печени.

Планирование и реализация хирургического лечения при первичном раке печени включает несколько этапов:

Диагностика распространенности в печени (см. раздел диагностики),

Оценка функционального статуса печени (см. раздел функционального статуса печени),

Выбор оперативного доступа,

Выбор объема резекции печени

Абсолютные противопоказания к хирургическому лечению:

Множественные метастазы в контрлатеральную долю печени, легкие, кости Метастазы в лимфоузлах средостения, забрюшинных и другие отдаленные лимфогенные метастазы,

Метастазы по брюшине,

Выраженный асцит,

Вовлечение в опухолевый процесс всех трех печеночных вен,

Низкие функциональные показатели работы печени и почек.

К относительным противопоказаниям можно отнести:

- метастазы в лимфоузлы в области чревного ствола, гепатодуоденальной связки, ретропанкреатические,

- наличие опухолевого тромба в воротной вене, желчных протоках, нижней полой вене.

Выбор оперативного доступа

В хирургии печени в настоящее время применяются наиболее часто следующие доступы. У астеничных больных - срединная лапаротомия, подреберный доступ, срединноправоподреберный доступ. У гиперстеников - срединная лапаротомия, подреберный доступ, срединно-правоподреберный доступ, двухподреберный доступ. Торакоабдоминальные доступы в настоящее время имеют ограниченные показания к применению.

На левой половине печени выполнимы следующие операции:

1) сегментэктомия I - удаление хвостатой доли печени, крайне редкое вмешательство;

2) левосторонняя лобэктомия - удаление II и III сегментов, широко распространенная операция. Изолированное удаление II или III сегмента практически никогда не производится;

3) удаление I, II и III сегментов - операция, которая производится при опухоли, локализующейся в хвостатой доле. Удаление II и III сегмента, как правило, нужна для доступа к I сегменту;

4) удаление IV B (по H.Bismuth) сегмента или всего IV сегмента. Исходя из положений морфологической анатомии эту операцию можно назвать лобэктомией квадратной доли, хотя это название практически не используется;

5) левосторонняя гепатэктомия - удаление II, III, IV сегментов. Иногда при этом бывает необходимо удалить и первый сегмент, но и в этом случае операция называется левосторонней гепатэктомией;

6) расширенная левосторонняя гепатэктомия - удаление левой половины печени с VI и VIII сегментами.

На правой части печени возможны следующие операции:

1) сегментэктомия VI;

2) сегментэктомия VIII - довольно редкие вмешательства, сегментэктомии V и VII изолированно практически не делаются;

3) бисегментэктомия VI-VII; 4) бисегментэктомия V-VIII;

5) правосторонняя гепатэктомия - удаление V, VI, VII, VIII сегментов;

6) правосторонняя лобэктомия или расширенная правосторонняя гепатэктомия или трисегментэктомия - это удаление IV, V, VI, VII и VIII сегментов.

Не существует адъювантной терапии печеночно-клеточного рака с доказанным эффектом снижения риска рецидива и продления жизни. Наличие опухолевого тромба в воротной вене резко ограничивает возможность проведения специального лечения. Лечения большинства больных с опухолевым тромбом часто ограничивается симптоматической терапией. Ведущие факторы риска рецидива - низкая дифференцировка опухоли, сателлитные очаги и инвазия опухоли в сосуды.

Неблагоприятные факторы прогноза:

Высокий уровень АФП,

Наличие опухолевого тромбоза по печеночным венам,

Наличие лимфогенных метастазов (встречается только в 5% случаев),

Наличие более 3 очагов в печени,

Билобарное поражение,

Низкая степень дифференцировки опухоли,

Инвазия сосудов.

Хирургическая тактика при билобарном поражении

При билобарном поражении, возможно проведение гемигепатэктомии (или другие анатомические резекции) на стороне, имеющей больший объем поражения, а на стороне с меньшим поражением производим локальное воздействие на опухолевые узлы (экономные резекции печени, РЧА или криодеструкция опухоли). Важным условием для осуществления подобной тактики является, во-первых, небольшие размеры остающихся очагов и, во-вторых, ограниченное их число.

Резекция печени у больных с циррозом печени. Резекция печени у больных с циррозом печени, осложненном портальной гипертензией (Child-Pugh A-С) не выполняются из-за высокой послеоперационной летальности (превышает 20%). У больных с циррозом печени Child-Pugh A без признаков портальной гипертензии возможно выполнение как анатомических (см. Бринсбенскую классификацию 2000г.), так и неанатомических резекций печени.



Выбор метода лечения ГЦР с учетом стадии заболевания у больных с цирроза

Барселонская система стадирования (BCLC - BarcelonaClinicLiverCancer) применима для ГЦР на фоне цирроза и учитывает стадию опухолевого процесса, функциональное состояния печени, объективное состояния больного и предполагаемую эффективность лечения. Она разделяет пациентов на пять стадий болезни: от 0 стадии - очень ранней, и А - ранней, до стадии D - терминальной (рис. 2). Кроме того, система BCLC связывает эти состояния болезни с рекомендуемыми оптимальными лечебными стратегиями и прогнозом опухолевого процесса. Стадия BCLC, равно как прогноз и тактика лечения могут меняться при прогрессировании опухолевого заболевания и/или цирроза.

Трансплантация печени

Трансплантации печени при ГЦР - одновременное лечение и опухолевого процесса, и сопутствующего цирроза печени. Для оценки состояния кандидатов на трансплантацию печени используется классификация MELD (ModelforEnd-stageLiverDisease). Ортотопическая трансплантация печени - метод выбора лечения раннего ГЦР, в случаях не подходящих для резекции (множественное опухолевое поражение, цирроз или выраженное нарушение функции печени). Чаще используются так называемые «Миланские» критерии: размер единственной опухоли не более 5 см или при наличии в печени до 3 очагов с диаметром наибольшего узла не более 3 см, отсутствием инвазии в сосуды. При соблюдении «Миланских» критериев на этапе отбора кандидатов для трансплантации печени 5-летняя выживаемость пациентов достигает 70%, частота рецидивирования опухоли - 400 нг/мл), возрасте >60 лет и > 20 баллов по шкале MELD. Пациенты, ожидающие трансплантацию печени, могут получать как неоадъювантное так и иное противоопухолевое лечение, в том числе абляцию, эмболизацию и парциальную резекцию печени, что увеличивает вероятность выполнения трансплантации печени вне стандартных показаний. Послеоперационное стадирование производится на основании классификации TNM с учетом предоперационного обследования.

Методы локальной деструкции опухоли

При наличии солитарных либо единичных опухолевых узлов ГЦР до 3 см в диаметре у больных, не подлежащих оперативному лечению, рекомендуется выполнять локальную деструкцию посредством РЧА, криодеструкция либо МВА. В том случае, если опухоль прилежит к критичным органам и структурам, целесообразно использовать инъекции этанола.

Радиочастотная аблация (РЧА)- наиболее широко используемый метод термической деструкции, предпочтительный вариант лечения пациентов, страдающих ГЦР в ранней стадии, когда нельзя выполнить трансплантацию либо резекцию. (Микроволновая абляция - метод термодеструкции, подобный РЧА, но использующий более высокую частоту энергии).

Показания к проведению локальной термодеструкции при ГЦР:

- неоперабельный ГЦР, - Child-PughA/В,

- отсутствие внепеченочных проявлений заболевания,

- рецидивы ГЦР после ранее перенесенной резекции печени либо РЧА,

- количество опухолевых узлов до 4,

- размеры опухолевых узлов менее 3 см в диаметре. Допустимо применение много аппликационного РЧА с паллиативной целью при размерах солитарного очага до 5 см.

Противопоказания к проведению локальной термодеструкции при ГЦР:

- декомпенсированный цирроз (Child-Pugh C),

-активное желудочно-кишечное кровотечение,

-энцефалопатия,

-не купируемый асцит,

-внепеченочные метастазы,

-портальный шунт,

-выраженное нарушение свертывающей системы крови,

-почечная недостаточность,

-терминальная стадия болезни (Okuda III),

-сепсис,

-не смещаемое прилежание опухолевого узла к органам и крупным желчным протокам.

Лечение эффективно, если удается добиться 100% некроза опухоли, что зависит от оперативной доступности опухоли, возможности воздействия методики на окружающую узел печеночную ткань, размеров узла. Наилучшие результаты получены в лечении опухолевых узлов < 3 см, при размерах узла 3-5 см чаще планируется РЧА + трансартериальнаяхимиоэмболизация. Пятилетняя выживаемость больных ГЦР на фоне циррозе класса CP A после РЧА опухолей 3-4) очаговом поражении, больших (>5 см) размерах узла, вероятностью осложнений (~10%, включая внутрибрюшное кровотечение и экссудативный плеврит).

Криодеструкция опухоли

Эффект криовоздействия основывается на неспецифическом некрозе тканей, вызванном прямым воздействием холода и непрямым воздействием путем микрососудистых тромбозов. Криоаппликатор подводится непосредственно к опухоли, и замораживание происходит путем охлаждения аппликатора жидким азотом до температуры -180С. Особенностью криохирургии является ее возможность воздействия на опухоли больших размеров.

Возможна как чрескожная, так и интраоперационнаякриодеструкция опухоли.

Транс-артериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) - основной метод локорегиональной терапии ГЦР. Через ангиографический катетер, установленный в артерии, питающей опухоль, вводится цитостатик (доксорубицин, митомицин С, др.) в смеси с жировой эмульсией (липиодол или этиодол) или микросферами и рентген-контрастным препаратом. ТАХЭ применяется в первой линии паллиативного лечения больных ГЦР при нерезектабельном/неоперабельном процессе без признаков инвазии сосудов и внепеченочных проявлений заболевания.

Виды артериальной химиоэмболизации при ГЦР:

-масляная (доксорубицин +/- митомицинС +/- др. /+ липиодол);

-комбинированная (раствор цитостатика ++ липиодол ++ микросферы ПВА, др.);

-эмболизация с микросферами, элиминирующими цитостатик (DEB). TAХЭ с DEB - современная система доставки препаратов, содержащая биосовместимые, нерезорбируемые полимерные микросферы из поливинилового спирта с сульфонильными группами, создающими в результате статического заряда обратимую ионную связь с полярными молекулами, такими как доксорубицин. Второй тип суперабсорбирующих полимерных микросфер из акриламина также обладает статическим зарядом и возможностью «загружать» доксорубицин. Микросферы проявляют микроэмболический эффект и не блокируют кровоток на уровне более крупных ветвей печеночной артерии, поэтому, характерный для ТАХЭ пост-эмболизационный синдром проявляется реже и в меньшей степени. При выраженном циррозе (CP C) ТАХЭ не проводится.

Показания к проведению ТАХЭ печени при ГЦР:

- неоперабельный ГЦР, - Child-PughA,В,

- отсутствие внепеченочных проявлений заболевания,

- рецидивы ГЦР после ранее перенесенной резекции печени либо РЧА.

Противопоказания к проведению ТАЭХ печени при ГЦР:

- декомпенсированный цирроз (Child-Pugh C),

- активное желудочно-кишечное кровотечение,

- энцефалопатия, - некупируемый асцит,

- блок портальной вены, - внепеченочные метастазы,

- портальный шунт,

- выраженное нарушение свертывающей системы крови,

- почечная недостаточность,

- терминальная стадия болезни (Okuda III),

- сепсис.

Выбор метода ТАХЭ при ГЦР.

Масляная ТАХЭ:

- показания: мультинодулярное моно- либо билобарное* поражение объемом не более 70% паренхимы печени;

*>>примультинодулярномбилобарном поражении ТАХЭ выполняется двухэтапно (раздельная подолевая ТАХЭ с интервалом 4 недели, далее интервал до следующей ТАХЭ составляет 6-8 недель);

>>интервалы между курсами одномоментой ХЭ - 6-8 недель;

>>кратность введения - не менее 3-х курсов (при сохранной функции печени и отсутствии внепеченочных проявлений заболевания).

ТАХЭ с микросферами DEB

- показания: моно- либо мультинодулярное, монолобарное поражение объемом не более 50% паренхимы печени.

>>при сохранении васкуляризации в опухоли (частичный некроз) - выполняется повторная ХЭ (по той же схеме) с последующей оценкой эффективности через 4 нед.

Комбинированная (этапная ТАХЭ)

-вариант А: -1-й этап - DEB (суперселективная ТАХЭ зоны доминантного поражения)+2-й этап - масляная (селективная ХЭ зоны, не подвергшейся воздействию на 1-м этапе);

-вариант Б: -1-й этап - DEB (суперселективная ТАХЭ зоны доминантного поражения)+2-й этап - DEB (селективная ТАХЭ зоны, не подвергшейся воздействию на 1-м этапе);

-показания: моно- либо мультинодулярное, монолобарное поражение объемом не более 50% паренхимы печени.

>>при отсутствии контрастирования (тотальный некроз) в зоне воздействия выполняется 2- этап ТАХЭ; далее выполняется КТ - с контрастированием и/или МРТ с контрастированием через 6-8 нед.

>>при сохранении васкуляризации в опухоли (частичный некроз) в зоне воздействия повторно выполняется 1-этап ТАХЭ с контролем по данным КТ - с контрастированием и/или МРТ с контрастированием через 4 нед.

Лучшие результаты ТАХЭ достигаются у пациентов с функционально сохранной печенью (цирроз Child-Pugh A) и опухолевым процессом без инвазии в сосуды. При тромбозе воротной вены ТАХЭ не проводится, однако, в ряде случаев возможна суперселективнаяэмболизация с микросферами. Селективная ТАХЭ (сегментарные или субсегментарные артерии) не менее эффективна, чем неселективное введение химиоэмболизата.

Трансартериальнаярадиоэмболизация (ТАРЭ) представляет лучевое воздействие радиоизотопа Иттрий90 (бета- излучатель), адсорбированного на поверхности микросфер. Как метод лечения ГЦР, утвержден в США и некоторых странах Европы. Он сочетает в себе эмболизирующий эффект микросфер и локальное лучевое воздействие. Эмболизирующая смесь вводится селективно в артерии, питающие опухоль(и). В отличие от ТАХЭ, глубина внутритканевого (внутриопухолевого) проникновения существенно больше, благодаря малому диаметру сфер.

Показания к проведению ТАРЭ:

-мультинодулярное моно- либо билобарное поражение объемом не более 70% паренхимы печени. Наличие тромбоза воротной вены либо ее опухолевая инвазия не являются противопоказанием к ТАРЭ.

Противопоказания к проведению ТАРЭ:

-наличие «легочного шунта» >15%.

Дистанционная лучевая терапия ГЦР редко применялась в случаях, не подходивших под другие варианты локорегионального лечения и/или резекции и включала случаи заболевания ГЦК от Т1 до Т4. Иногда проводится конформная 3 D (30-60 Гр) лучевая терапия на опухоль у больных без цирроза и признаков опухолевой инвазии в нижнюю полую вену, портальную вену и ее ветви.

Лекарственное лечение ГЦР

Целью лекарственного лечения больного ГЦР является увеличение продолжительности жизни. Внепеченочное метастазирование, прогрессирование процесса в печени после применения локальных методов лечения - показание к лекарственной терапии. ГЦР - опухоль, устойчивая к цитотоксической терапии, поэтому рекомендуется в первую очередь рассмотреть возможность лечения в рамках клинических исследований. Определение показаний и противопоказаний к химиотерапии ГЦР лучше отнести к компетенции мультидисциплинарных специализированных центров/отделов имеющих опыт лечения ГЦР. Наличие и выраженность цирроза печени конкурентно влияют на продолжительность жизни. При суб- и декомпенсированном циррозе (класс Child-Pugh В или С) цитотоксическое лечение не проводится.

Стандартное обследования до назначения системной химиотерапии и в процессе лечения призвано оценить распространенность ГЦР (по BCLC), наличие и выраженность цирроза печени (портальная гипертензия, функциональные резервы печени: класс по Child-Pugh) и обязательно включает:

Развернутый клинический анализ крови (Leu, Hb, Plt)

Биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, общий билирубин (+фракции), о.белок, альбумин, печеночные ферменты (АЛТ, АСТ, гамма-ГТ, щелочная фосфатаза)

СРБ (С-реактивный белок)

Коагулограмма (МНО - ед, ПВ (протромбиновое время) - сек)

Альфа- фетопротеин (АФП) Ме/мл

ЭГДС

КТ или МРТ с в/в контрастированием

Лекарственная терапия ГЦР возможна при наличии противопоказаний к локальным методам лечения. Согласно классификации BCLC это случаи заболевания не хуже стадии С: объективное состояние больного по шкале ECOG в пределах 0-1, цирроз класса А (ChildPugh). Как правило, опухолевый процесс характеризуется множественным метастатическим поражением печени, других органов и систем.

Прогноз жизни больного ГЦР часто определяется не только опухолевым процессом, но и течением цирроза печени. Поэтому, из других важных критериев отбора больных ГЦР для проведения химиотерапии необходимо указать следующие:

1. наличие морфологической (цитологическая/гистологическая) верификации опухолевого процесса a. не требуется, если выявляется типичная для ГЦР рентгенологическая картина гиперваскулярной (с вымыванием контраста в венозную фазу) опухоли печени на фоне цирроза по данным 2-х контрастных исследований в сочетании с высоким (>400 нг/мл) уровнем АФП.

2. объективное прогрессирование после предыдущего вида лечения,

3. ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель

4. сопутствующие заболевания (состояния) контролируются стандартной (медикаментозной) терапией

5. контролируемые проявления портальной гипертензии

асцит 1-2 ст,

варикозное расширение вен пищевода 1-2 ст,

энцефалопатия 0-1 ст

6. показатели крови:

общий билирубин < 51мкмоль/л

АСТ/АЛТ < 5 лимитов верхней границы нормы (ВГН),

МНО < 1,5

Тромбоциты >40 х 10*9/л (только для терапии сорафенибом!)

Нейтрофилы > 1,0 х 10*9/л

Креатинин< 1,5 лимитов ВГН

Альбумин > 28 г/л

Нет электролитных нарушений

Современные возможности лекарственной терапии ГЦР ограничены. Поэтому, при выборе варианта лечения в первую очередь следует рассмотреть возможность проведения лечения в рамках исследовательских программ (например, клинических исследований).

Сорафениб - на сегодня единственный препарат, достоверно увеличивающий продолжительность жизни больных распространенным ГЦР. По результатам неинтервенционного клинического исследования GIDEON (>3200 пациентов) медиана продолжительности жизни больных печеночно-клеточным раком не подлежащих оперативному и локорегионарному лечению составляет 13,6 мес (при компенсированной функции печени - не хуже Child-Pugh А). В ряде случаев, особенно при успешном лечении цирроза возможно и оправдано применение сорафениба и при циррозе Child-Pugh В. Пока не выделено каких-либо предикторов эффективности лечения сорафенибом. Начальная суточная доза сорафениба составляет 800 мг. При развитии выраженной (?2 степени) специфической токсичности суточная доза может быть снижена до 600/400/200 мг, возможен временный перерыв в приеме препарата с последующей редукцией дозы.

Лечение сорафенибом может осложняться диареей, повышением АД, астенией и кожной токсичностью в виде сыпи, эритемы, зуда и ладонно-подошвенная эритродизэстезия (ладонноподошвенный синдром). Обычно проявления токсичности хорошо корригируются назначением дополнительной симптоматической терапии или редукцией дозы Сорафениба. Так при диарее рекомендуется соблюдение диеты с исключением овощей и фруктов,назначаетсялоперамид, при повышении АД антигипертензивная терапия, при кожной токсичности - антигистаминные препараты и кремы (с мочевиной) местно. При развитии токсичности 3-4 степени необходим перерыв в приеме препарата на 1 неделю, активная симптоматическая терапия. При уменьшении проявлений токсичности < 2 степени лечение сорафенибом возобновляется в редуцированной дозе и на фоне симптоматической терапии. Непереносимая токсичность лечения сорафенибом в дозе 200 мг/через день - показание к отмене терапии.

Терапия сорафенибом возможна при уровне тромбоцитов выше 50 тыс/мкл (не увеличивает вероятности геморрагических осложнений) без признаков геморрагического синдрома. Цитотоксическая полихимиотерапия эффективна в ~20% случаев, но не увеличивает продолжительности жизни; в ряде случаев может рассматриваться в качестве паллиативной опции. При ограниченной доступности сорафениба и в отсутствии противопоказаний возможна химиотерапия антрациклин-/платино-содержащими режимами в сочетании с фторпиримидинами. (таблица 3) Больные циррозом печени плохо переносят химиотерапию, что резко снижает возможности проведения активного лечения. Лекарственное лечение ГЦР при хроническом гепатите В или носительстве вируса гепатита В проводится одновременно с противовирусным лечением препаратами - аналогами нуклеотидов (например, энтекавир 0,5 или 1 мг/сут). Противовирусное лечение проводится независимо от выраженности цитолитического синдрома и количества копий вируса все время химиотерапии.

Хронический гепатит С не влияет на возможности проведения системной противоопухолевой терапии: нет убедительных данных, свидетельствующих об активации HСV-инфекции, или гепатита С на фоне иммуносупрессии. Однако, химиотерапия у пациентов с хроническим гепатитом С чаще осложняется гепатотоксичностью и лекарственным гепатитом. Больные ГЦР на фоне хронического гепатита С не нуждаются в специфическом противовирусном лечении. Неспецифическая терапия для профилактики лекарственного поражения печени - препараты урсодезоксихолевой кислоты (10-15 мг/кг/сут), S-адеметионина (800 мг/сут). Назначение препаратов эссенциальных фосфолипидов неэффективно.

Тамоксифен не имеет преимуществ относительно симптоматического лечения. Применение аналогов соматостатина, по данным литературы, не увеличивает продолжительности жизни, но иногда дает объективные эффекты. Интерферон-2? в стандартных дозах неэффективен, иногда используется в режимах комбинированной химиотерапии. Оценка эффективности противоопухолевого лечения производится по критериям RECIST 1.1 и/или mRECIST (для опухолевого поражения печени при циррозе): выполняется КТ и/или МРТ (с контрастным усилением) каждые 2-3 месяца. Критерии mRECIST основываются на измерении активного (только гиперваскулярного участка, не учитывается зона некроза) опухолевого компонента таргетного очага и включают рекомендации по оценке сосудистой инвазии, регионарных лимфоузлов, асцита/плеврита и новых очагов. Определение уровня АФП в динамике показано пациентам с исходно высоким показателем опухолевого маркера, самостоятельного клинического значения не имеет. При противопоказаниях к лекарственному лечению проводится симптоматическая терапия, направленная на коррекцию симптомов опухолевого процесса и осложнений цирроза печени.

Цирроз печени и лекарственная противоопухолевая терапия

Выраженность цирроза определяет возможности проведения противоопухолевой терапии в большинстве случаев ГЦР. Необходимо подробное обследование, направленное на исключение или уточнение выраженности цирроза печени (классификация Child-Pugh) на всем протяжении лечения, в т.ч. выраженность портальной гипертензии.

Основные симптомы портальной гипертензии - асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, спленомегалия, тромбоцитопения и печеночная энцефалопатия. Ежегодный риск Цисплатин 25 мг/м2 , 1 и 8 день. Интервал 3 недели Гемцитабин 1000 мг/м2, 1 и 15 день Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 1 и 15 день. Интервал 2 недели Капецитабин 1000 мг/м2 х 2 р/день внутрь, 1-14 день Оксалиплатин 120 мг/м2 , 1 день. Интервал 3 недели кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка - 5-15% - в большей степени зависит от степени нарушения функции печени и резко возрастает на фоне эрозивноязвенного процесса.

Для предупреждения желудочно-пищеводного кровотечения при варикозе II-III степени показана первичная профилактика неселективными ?-адреноблокаторами. Лигированиеварикозно расширенных вен проводится при неэффективности медикаментозного лечения, угрозе кровотечения и для вторичной профилактики рецидивного кровотечения, что не исключает вероятность кровотечения на фоне противоопухолевой терапии.

При нарушении белково-синтетической функции печени (снижении уровня альбумина плазмы < 30 г/л) на фоне противоопухолевого лечения значительно возрастает вероятность осложнений лечения. Заместительная курсовая терапия раствором альбумина 20% (100-200 мл №5-8) быстро улучшает качество жизни больного.

Скрининг в группах риска развития ГЦР

Группы риска: а) цирроз печени: вирусный гепатит В и/или С, алкоголизм, гемохроматоз наследственный, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, дефицит альфа-1 антитрипсина и др. возможные причины цирроза б) без цирроза печени: носители вируса гепатита В. К дополнительным факторам риска можно отнести семейный анамнез ГЦР, азиатов - мужчин старше 40 лет и женщин старше 50 лет.

Уровень АФП плазмы больше не рассматривается как метод скрининга ГЦР. Целесообразно определение АФП одновременно с УЗвТ печени. УЗвТ - начальный этап диагностики, когда может быть заподозрен ранний рак печени. Повышение уровня АФП (> 25 нг/мл) - показание к углубленному обследованию: УЗвТ и/или КТ/МРТ с контрастированием. При отсутствии опухолевых образований - повторное обследование каждые 3 мес (УЗвТ и/или КТ/МРТ, АФП).

Алгоритм дальнейшего обследования зависит от размеров выявляемых масс в печени, наличие/отсутствие цирроза. При обнаружении малых узлов (< 1 см) проводится наблюдение и повторная УЗвТ с периодичностью в 3-6 мес; если в цирротической печени выявляются узлы 1-2 см - назначают дообследование: два динамических контрастных метода визуализации (КТ, и МРТ по 3-фазному протоколу, включая позднюю артериальную и портальную венозную фазы для определения характеристик перфузии, наличия и числа очагов, сосудистой анатомии и внепеченочных проявлений).

Симптоматическая терапия

У больных с терминальным циррозом печени лечение ограничивается симптоматической терапией, направленной на коррекцию осложнений цирроза печени, болевым синдромом.

Размещено на Allbest.ru

...