Наследственные варианты сахарного диабета: редкие подтипы MODY в России

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ВАРИАНТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА: РЕДКИЕ ПОДТИПЫ MODY В РОССИИ

А.С. Долгова, 2 курс;

доц. С. Н. Афонина

Оренбургский государственный медицинский университет

MODY - "Maturity-Onset diabetes of yhe young" (диабет зрелого типа у молодых) - гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся аутосомнодоминантным типом наследования и обусловленная мутацией генов, приводящих к дисфункции В-клеток поджелудочной железы.

Впервые термин "Maturity-Onset diabetes of yhe young" и аббревиатура "MODY" использовались для определения наследственно непрогрессирующего или малопрогрессирующего инсулиннезависимого сахарного диабета (СД) у молодых людей. В настоящий же момент известно 13 генов-кандидатов, мутации в которых обусловливают возникновение СД: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11, и, соответственно, 13 подтипов MODY. [2]

Выявить MODY-диабет по симптомам в детском возрасте достаточно сложно: протекает он чаще в легкой форме и поэтому может долго не проявляться серьезными недомоганиями. Сложность заключается так же в проведении дифференциальной диагностики с другими видами СД: окончательный диагноз "MODY" может быть установлен только на основании результатов методики высокопроизводительного параллельного секвенирования (NGS) (малораспространенного в нашей стране ввиду дороговизны), так как клиническая картина MODY характерна для любых форм гипергликемий, спровоцированных нехваткой инсулина, среди них: полидипсия, полиурия, повышенная утомляемость, лабильность эмоционального состояния, повышенное АД, сниженная способность организма к регенерации, замечаемая, в первую очередь, при повреждениях, а так же глюкозурия и кетоацидоз. [3]

Несмотря на значительную вариабельность частоты подтипов MODY в различных популяциях, мутации в генах GCK (MODY2) и HNF1A (MODY3) значительно превалируют.[4] Другие подтипы, в частности в России, встречаются реже, чем объясняется отсутствие их описания в отечественной научной литературе до 2016, когда с помощью вышеуказанной методики в нашей стране были выявлены такие редкие подтипы, как MODY6 и MODY9, о которых и будет идти речь в данной статье.

MODY6 обусловлен гетерозиготными мутациями в гене NEUROD1, локализованом во второй хромосоме. Он экспрессируется как в дифференцирующихся, так и в дефинитивных В-клетках поджелудочной железы (ПЖ) и поэтому и играет важную роль в нормальной дифференцировке В-клеток и регуляции транскрипции гена инсулина. Так, у мышей с полным отсутствием NEUROD1 формирование В-клеток сохранялось, но количество их постепенно снижалось, так как они подвергались апоптозу еще внутриутробно, что приводило к развитию СД. [5]

При гетерозиготных мутациях, ассоциированных с MODY6, нарушается экспрессия гена инсулина. При гомозиготных мутациях в гене NEUROD1 выявляется полная инактивация промотора гена инсулина, что делает его "нечитаемым" и приводит к развитию перманентного (персистирующего) неонатального СД (ПНСД). Так же, ген NEUROD1 экспрессируется в нейронах ЦНС, ПНС (периферической нервной системы) и клетках сетчатки, в связи с чем в литературе имеются описания пациентов с ПНСД в сочетании с задержкой психомотного развития, выраженной гипоплазией мозжечка, нейросенсорной тугоухостью и зрительными аномалиями.[3]

Большинство пациентов с мутациями в гене NEUROD1 и ожирением имеют инсулинорезистентность. NEUROD1, участвующий в регуляции экспрессии гена инсулина, лишь способствуют развитию относительного дефицита последнего, но не влияет на формирование инсулинорезистентности. Из этого следует, что в механизме развития СД у пациентов с мутациями в гене NEUROD1 важную роль играет ожирение и возникающая как следствие инсулинорезистентность. Соответственно, поддержание массы тела в пределах нормы можно считать необходимым для снижения вероятности манифестации СД у бессимптомных носителей мутации. [4]

Возраст манифестации СД у носителей мутации в гене NEUROD1 значительно варьирует, у большинства таких пациентов в конечном итоге развивается потребность в инсулинотерапии, но при небольшом стаже заболевания удается компенсировать углеводный обмен приемом пероральных сахароснижающих препаратов.[1]

MODY9 является результатом нарушения структуры гомеобоксного гена PAX4, находящегося в 7 хромосоме. Термин "гомеобоксные" означает их определяющую функцию в выборе или поддержании определенного пути эмбрионального развития, по которому следуют клетки. Главной функцией гена PAX4 является контроль развития В- и d-клеток ПЖ, при этом он не оказывает влияния на а-клетки. Также PAX4 регулирует экспрессию генов определяющих формирование ПЖ. [1]

К настоящему времени в литературе описано 8 мутаций в гене PAX4, которые приводят не только к нарушению развития В-клеток и всей ПЖ, но и снижению их регенерации в дальнейшей жизни, в связи с чем MODY9 характеризуется прогрессирующим снижением уровня инсулина и вероятным развитием сосудистых осложнений.

По клиническим описаниям MODY9 часто манифестирует с симптомов, характерных для СД 1 типа, требуя назначения инсулинотерапии. Тем не менее, ряд пациентов с MODY9 даже после острого начала в последующем могут быть успешно компенсированы на диете. Несмотря на это, имеющиеся данные о прогрессирующем снижении инсулиновой секреции при данной мутации требуют тщательного динамического наблюдения за пациентами с целью предупреждения сосудистых осложнений. [3]

MODY - "Maturity-Onset diabetes of yhe young" (диабет зрелого типа у молодых) - заболевание, обусловленное генетической мутацией одного из 13 генов-кандидатов, характеризующееся аутосомно-доминантным типом наследования и нарушением процесса специализации и функции В-клеток поджелудочной железы.

Наиболее распространенными являются мутации в генах GCK (MODY2) и HNF1A (MODY3), однако в последние годы диагностированы несколько редких мутаций в генах PAX4 и NEUROD1, определяющих развитие соответственно MODY9 и MODY6, и являющихся до настоящего момента недостаточно изученными по определнным причинам: во-первых, данный вид диабета в основном характеризуется отсутствием явной симптоматики на начальной стадии; во-вторых, окончательный диагноз выставляется на основе молекулярно-генетического исследования, малораспространенного по причине высокой стоимости.

Возраст манифестации заболевания в среднем составляет 25-33 года, однако известны случаи проявления СД к 9 и 15 годам. Кроме того, имеет место бессимптомное носительство какой-либо из названных ранее мутаций.

Так же MODY выделяется сочетанными с ним отклонениями в результате генетической природы патологии:

• непосредственнй экспрессией мутации одного из 13 указанных генов не только В-клетками ПЖ, но и некоторыми другими клетками различных систем;

• влиянием этого гена на экспрессию сторонних генов, и, следовательно, на дифференцировку и детерминацию многих клеток человеческого организма, функционально и топографически мало связанных в нем как в сформировавшейся системе.

К сожалению, истинная распространенность 13 подтипов MODY, открытых к настоящему времени, неизвестна.

диабет зрелый молодые гены мутация

ЛИТЕРАТУРА

1. Гисева О. А., Зубкова Н. А., Тихонович Ю. В. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев MODY с дигенным и олигогенным наследованием, выявленных по результатам высокопроизводительного параллельного секвенирования // Проблемы Эндокринологии. -2016. - с. 20-27;

2. Дедов И. И., Зубкова Н. А., Арбатская Н. Ю. MODY тип 2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание MODY в России.// Проблемы эндокринологии. -2009, -с. 34;

3. Минибаева А. MODY-диабет: что важно знать? //Актуальная эндокринология. URL: http://actendocrinology.ru/archives/3993 ;

4. Петеркова В. А., Кураева Т. Л., Прокофьев С. А. Молекулярная генетика и клинические особенности моногенных форм СД // Вестн. РАМН. -2012. -с. 81-86;

5. Сечко Е. А., Кураева Т. Л., Зильберман Л. И. MODY 6 у детей и подростков: молекулярно-генетические основы и клинико-лабораторные проявления.// Проблемы эндокринологии. -2015. - с. 16-22.

Размещено на Allbest.ru