Перинатальные исходы у новорожденных от поздних преждевременных родов

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК: 618.396 - 06:616 - 053.32/.34

Министерство здравоохранения Республики Узбекистан

Ташкентский педиатрический медицинский институт

Диссертация написана для получения академической степени магистра

Перинатальные исходы у новорожденных от поздних преждевременных родов

5А510205- Неонатология

Дониева Нигора Ярашевна

Исмаилова М.А., Ходжамова Н.К., Турсунбоева Ф.Ф.

Ташкент 2018 год



Содержание

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Реформирование сферы здравоохранения

1.2 Современное представление о причинах преждевременных родов, факторах риска их развития

1.3 Этиология и механизмы преждевременных родов

1.4 Комплексная оценка маркеров и методы лечения угрозы преждевременных родов

1.5 Современная стратегия предотвращения преждевременных родов

Выводы к главе 1



Введение

преждевременный роды лечение здравоохранение

Актуальность исследования. Частота преждевременных родов в мире колеблется в пределах 5-10% и, несмотря на повсеместное внедрение в медицинскую практику новейших перинатальных технологий, не имеет тенденции к снижению. Это обусловлено высокой частотой экстрагенитальной патологии среди беременных женщин, широким использованием вспомогательных репродуктивных технологий и ростом числа многоплодных беременностей. Кроме того, использование современного диагностического оборудования и разработка ранних прогностических критериев неблагоприятных исходов у плода обеспечивает возможность своевременного выявления плодов высокого перинатального риска (задержка роста плода, пороки и аномалии развития, внутриутробная асфиксия), что также нередко является причиной досрочного родоразрешения[11].

В Республике Узбекистан за 2015 год из общего числа живорождённых новорожденных недоношенные составили 3,9%.

Несмотря на современные методы диагностики и лечения угрозы преждевременных родов, их уровень не только не снижается, но в некоторых странах, таких как США, Великобритания, Франция[31] и Россия даже увеличивается [13].

Пролонгирование беременности даже на 48 ч, а этого времени достаточно для проведения профилактики РДС плода, позволяет улучшить перинатальные исходы на 5% [52, 67], спасает жизнь многим недоношенным детям, избавляет некоторых из них от пожизненной инвалидности. Именно поэтому так важно своевременно применять максимально эффективную терапию, направленную на пролонгирование беременности (токолитическую терапию). Преждевременные роды остаются нерешенной проблемой здравоохранения, поскольку они напрямую влияют на перинатальную заболеваемость и смертность. Так, 60-70% младенческих смертей - это ранняя смертность ввиду преждевременных родов.

Последствия преждевременных родов многообразны и зачастую выходят за рамки акушерской науки и практики, являя собой общемедицинскую и социально-материальную проблему.

Цель исследования.

Изучить клинико-лабораторные особенности адаптации и перинатальные исходы у недоношенных детей 34-37 недель в неонатальном и младенческом возрасте.

Задачи исследования.

1. Изучить перинатальные факторы риска рождения недоношенныхноворожденных 34-37 недель гестации.

2. Определить клинико-функциональные особенности адаптации раннегонеонатального периода у поздних недоношенных детей.

3. Провести сравнительную оценку клинического течения пограничныхсостояний и перинатальных исходов недоношенных детей 34-37 недель относительно доношенных в течении первого года жизни.

Материалы исследования.

Исследование проводилось на базе РПЦ и 5 городской больнице города Ташкента. В исследование были включены 90 новорожденных детей из них 40 поздно недоношенные дети 34-37 недель гестации, 25 глубоко недоношенные дети 29-33 недель гестации, 25 условно здоровые доношенные дети от физиологических беременности и родов без факторов риска в перинатальном периоде с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов, со сроком гестации от 38 -42 недель гестации.

Методы исследования.

1. Проведён анализ анамнестических данных, историй развития новорожденных Ф.097/х и историй болезни Ф.003/х.

2. Клиническое обследование новорожденных.

Оценка общеклинического состояния новорожденных в том числе антропометрические исследования, принятые в Узбекистане.

3. Лабораторные исследования:

- общий анализ крови, мочи, кала,

- биохимические исследования, глюкоза в крови,

4. Инструментальные исследования (НСГ, R-графия, УЗИ внутренних органов).



Глава 1. Обзор литературы

1.1 Реформирование сферы здравоохранения

Дальнейшее укрепление здоровья нашего народа, обеспечение воспитания зрелого и гармонично развитого молодого поколения является одним из приоритетных направлений государственной политики.

Так, в настоящее время в нашей стране уделяется серьезное внимание созданию самых совершенных и современных условий, дальнейшему повышению качества медицинских услуг. Президент нашей страны ШавкатМирзиёев в каждом своем выступлении, на встречах еще и еще раз отмечает, что для того чтобы наш народ был доволен жизнью, прежде всего, необходимо удовлетворить его потребности в качественных медицинских услугах.

Реформирование сферы здравоохранения является одним из важных направлений государственной политики, - сказал ШавкатМирзиёев. - В нашей стране уделяется особое внимание дальнейшему совершенствованию системы здравоохранения, стимулированию труда медицинских работников, широкому внедрению современных технологий и методов лечения.

Последовательно продолжается системная работа, осуществленная под руководством Первого Президента нашей страны Ислама Каримова по повышению уровня и качества жизни народа, охране материнства и детства, воспитанию здорового гармонично развитого поколения, повышению качества медицинских услуг. В результате проведенных в годы независимости широкомасштабных реформ кардинально изменилась система здравоохранения. Законом Республики Узбекистан "Об охране здоровья граждан" гарантировано предоставление населению качественных медицинских услуг.

Особое внимание уделяется уважению представителей этой профессии, достойному стимулированию их самоотверженного труда. Принятый 10 ноября 1998 года Указ Первого Президента нашей страны "О Государственной программе реформирования системы здравоохранения Республики Узбекистан" послужил важным фактором создания соответствующей современным требованиям и обеспечивающей оказание населению во всех регионах страны квалифицированной медицинской помощи, в частности, единой системы охраны материнства и детства. Согласно этому документу в стране создана современная система медицинской службы по оказанию первой медицинской помощи, которая охватила сельские врачебные пункты и городские семейные поликлиники.

В настоящее время высококачественные медицинские услуги оказываются в специализированных научно-практических медицинских центрах в направлениях кардиологии, хирургии, микрохирургии глаза, урологии, терапии и медицинской реабилитации, эндокринологии, пульмонологии и фтизиатрии, акушерства и гинекологии, дерматологии и венерологии, педиатрии и других. В этих медицинских учреждениях каждый год проводится около 50 тысяч высокотехнологичных сложных операций, более 600 тысячам пациентов оказываются амбулаторные услуги. В результате актуальных научных исследований по более чем двадцати направлениям медицины разработано свыше 1000 лечебно-диагностических стандартов.

Так, когда речь идет о здоровье населения, интересах людей, благосостоянии народа, этот вопрос всегда будет оставаться в центре внимания. Глубоко символично, что эти добрые цели будут реализованы в 2017 году, объявленном Президентом нашей страны ШавкатомМирзиёевым Годом диалога с народом и интересов человека. (Мирзиёев.Ш.М. 5 января 2017 года.)



1.2 Современное представление о причинах преждевременных родов, факторах риска их развития

Частота преждевременных родов в мире колеблется в пределах 5-10% и, несмотря на повсеместное внедрение в медицинскую практику новейших перинатальных технологий, не имеет тенденции к снижению. Это обусловлено высокой частотой экстрагенитальной патологии среди беременных женщин, широким использованием вспомогательных репродуктивных технологий и ростом числа многоплодных беременностей. Кроме того, использование современного диагностического оборудования и разработка ранних прогностических критериев неблагоприятных исходов у плода обеспечивает возможность своевременного выявления плодов высокого перинатального риска (задержка роста плода, пороки и аномалии развития, внутриутробная асфиксия), что также нередко является причиной досрочного родоразрешения. (Козлов П.В., Иванников Н.Ю., Кузнецов П.А., Богаева И.И. 2015.)

Терминология и классификация.

Преждевременные роды -- это роды, наступившие в сроки беременности с 22 до 37 недель беременности, с массой новорожденного от 500 до 2500 г. Общепринятой является классификация преждевременных родов в соответствии со сроком гестации:

• от 22 недель до 28 недель (27 недель 6 дней включительно) - сверхранние преждевременные роды, 5% всех преждевременных родов по данным литературы. При этом новорожденные являются глубоко недоношенными, имеют экстремально низкую массу тела (до 1000 г), выраженную незрелость легких. Показатели заболеваемости и смертности новорожденных крайне высокие.

• от 28 недель до 30 недель 6 дней - ранние преждевременные роды, около15% всех преждевременных родов. Для новорожденных характерна очень низкая масса тела (до 1500 г), легкие плода незрелые, с помощью кортикостероидов удается добиться их ускоренного созревания. Исход родов для плода и постнатальный прогноз более благоприятны.

• от 31 недель до 33 недели 6 дней - преждевременные роды, около 20% всех преждевременных родов. У новорожденных имеет место недоношенность средней степени.

• от 34 недель до 36 недель 6 дней - поздние преждевременные роды, до 70%всех преждевременных родов. Легкие плода практически зрелые и не требуют введения средств для стимуляции созревания (сурфактанта). Инфекционная заболеваемость новорожденных, родившихся в 34-37 недель беременности, значительно ниже, чем родившихся в более ранние сроки.

Пролонгирование беременности при этом сроке не оказывает существенного влияния на показатели смертности новорожденных

Преждевременные роды являются одной из основных проблем современного акушерства во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно во всем мире рождается 12,9 миллионов(9,6%) недоношенных новорожденных. (BulletinoftheWorldHealthOrganization 2010). Известно, что у человека беременность в среднем длится 282-283 дня (40 нед). Для определения предполагаемого срока родов к дате последней менструации женщины обычно прибавляют 280 дней; ошибка вычисления при этом достаточно велика и составляет 1-2 нед. В настоящее время доказано, что скорость роста плода, особенно на ранних сроках беременности, постоянна, а длина бедра, бипариетальный размер головы, копчико-теменной размер, диаметр грудной клетки и живота - пропорциональны неделям внутриутробной жизни. Поэтому в настоящее время в современной клинической практике для установления срока беременности используется максимально точный метод ультразвукового сканирования, погрешность расчета при этом 2-3 дня [6-9]. Недоношенным считается ребенок, рожденный на сроке менее 37 полных недель беременности (до 259-го дня) и имеющий все признаки незрелости [10]. По срокамгестации, в соответствии с рекомендациями ВОЗ преждевременные роды делят на очень ранние - на сроке 22-27 нед; ранние -на сроке 28-33 нед; преждевременные - на сроке 34-37 нед [10].

В России в зависимости от срока беременности для характеристики недоношенности используют классификацию А.И. Хазанова (1987): I степень - 37-35 нед; II степень - 34-32 нед; III степень - 31-29 нед; IV степень - 28 неди менее [11].

В странах Европы применяется другая классификация распределения преждевременно родившихся детей в зависимости от срока гестации: 34-36 нед-поздняя или пограничная степень недоношенности (latepreterm/borderlinepreterm); 32-33 нед - умеренная степень недоношенности (moderateprematurity); 28-31 нед - глубокая или очень низкая степень недоношенности (severeprematurity); менее 28 нед-экстремально низкая степень недоношенности (extremelypreterm).

По массе тела при рождении новорожденные распределяются следующим образом: менее 2500 г -низкая масса; менее 1500 г - очень низкая; менее 1000 г - экстремально низкая [12, 13].

В течение последних 40 лет частота преждевременных родов во всех странах менялась мало и составляет около 10% от числа всех родившихся детей, несмотря на широкое внедрение превентивных мер в отношении невынашивания [14].

По данным США, показатель недоношенности за последние 10 лет равен в среднем 10,1%, в Великобритании - 7,8%, во Франции - 7,2%, в Германии - 9-10%, в Норвегии - 7, 9%, в Венгрии и России - 10% [15, 16].

Постоянным остается и число как ранних, так и сверхранних преждевременных родов (22-28 нед.). В общей популяции этот показатель составляет около 1%, обеспечивая примерно половину всехперинатальных потерь [14]. В России доля детей, родившихся с массой тела менее 1500 г, составляет 2,2%, однако процент новорожденных с массой тела менее 999 г при этом колеблется от 0,25 до 0,5% [17].

Однако на фоне совершенствования тактики выхаживания выживаемость недоношенных детей растет с каждым годом. В настоящее время в развитых странах, перешедших на критерии живорождения ВОЗ более 30 лет назад, среди детей с массой тела до 500,0 г выживают 10-12%, от 500,0 г до 749,0 г - 50%, от 750,0 г до 1000,0 г - около 80-85% [3-5].

1.3 Этиология и механизмы преждевременных родов

В настоящее время существуют два принципиально разных варианта преждевременных родов: самопроизвольные и индуцированные.

Большинство родов имеет спонтанную природу, как правило, вследствие преждевременного вскрытия плодного пузыря или из-за отслойки аномально расположенной плаценты. Другая часть преждевременных родов индуцирована по медицинским показаниям по состоянию матери или плода, в основном из-за преэклампсии [20].

Приблизительно треть преждевременных родов обусловлена генетическими факторами [21-23]. Многочисленные наблюдения показывают, что наличие преждевременных родов в анамнезе женщины повышает риск повторного невынашивания, особенно в случае рождения ребенка ранее 31 недгестации [24].

Преэклампсияв предыдущих родах также увеличивает этот риск. Кроме того, вероятность рождения недоношенного ребенка выше среди женщин, которые сами родились преждевременно (6,9%) и имели низкую массу при рождении (7,3%) [24, 25]. Эти механизмы не изучены, но некоторые исследователи предполагают развитие аутоиммунного процесса, ведущего к реакции отторжения и прерыванию беременности. Так, генотип промоутерного гена для интерлейкина-6, регулирующего ответ на стрессорные стимулы, и гена-антагониста рецептора интерлейкина-1, отвечающего за продолжительностьи тяжесть воспалительной реакции, в 1,5-2 раза чаще был обнаружен у женщин, родивших недоношенных детей [25, 26]. Полиморфизм иммунорегуляторных генов, кодирующих интерлейкин-10 и манозосвязывающийпротеин 2 (MBL-2), может повышать риск развития хорионамнионита, особенно у женщин, получающих мало фолатов с пищей. Хориоамнионит ведет к развитию стресса у плода с вовлечением гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси; высвобождение кортизола у плода в ответ стимулирует выброс простагландинов и способствует разрыву плодных оболочек - риск рождения до 37 нед при хорионамнионите возрастает в 10 раз [26].

Исследования показывают, что связь внутриутробных инфекций с преждевременными родами обусловлена воспалением [24]. Бактериальная колонизация и высвобождение токсинов активируют продукцию цитокинов, таких как фактор некроза опухолей и интерлейкин-6. Цитокины стимулируют продукцию простагландинов в хорионамниотических мембранах и плаценте, приводя к инфильтрации нейтрофилов; активация металлопротеаз ведет к ослаблению хорионамниотических мембран и укорочению шейки матки.

Простагландины также стимулируют сокращение миометрия, что способствует разрыву плодных оболочек и преждевременным родам. При бактериальном вагинозе, внутриматочных бактериальных процессах, а также инфекциях, локализованных в других органах (например, при парадонтите), риск невынашивания возрастает в 2 раза, увеличивается вероятность рождения до 27 недгестации. При этом основная роль принадлежит бактериальной флоре [27].

Роль вирусов известна меньше, однако парвовирус В19 может увеличивать риск спонтанных абортов на любых сроках - иммуноглобулины М к парвовирусу определялись у 13% преждевременно родивших женщин и только у 1,5% женщин, родивших в срок [28].

Сосудистый механизм. Преэклампсия и отслойкаплаценты - осложнения беременности, которые часто приводят к индуцированным по медицинским показаниям родам. Однако оба эти осложнения могут быть следствием нарушения плацентарного кровотока. Преэклампсия встречается у 3-5% беременных женщин и является комплексом осложнений, которые начинаются в критические периоды имплантации и плацентации [24]. Отслойка плаценты осложняет от 0,5 до 1% беременностей. Отслоение плаценты от стенки матки клинически сопровождается болью в животе, кровяными выделениями, характерной ультразвуковой картиной. Исход при этом зависит от степени страдания и гестационного возраста плода на момент отслойки [25].

В индустриально развитых странах на долю преждевременных родов приходится 70% случаев неонатальной смертности и более 75% неонатальной заболеваемости, в том числе осложнения, ведущие к таким отдаленным последствиям, как бронхопульмональная дисплазия, детский церебральный паралич, слепота, глухота, нарушение интеллекта, характеризующееся задержкой интеллектуального развития и получения навыков социальной адаптации вплоть до полной неспособности к таковым, а также инвалидности [63]. Преждевременные роды являются «большим акушерским синдромом» с вовлечением отцовских, материнских, плодовых и эпигенетических факторов [77].

Известно, что доказанными факторами риска преждевременных родов являются преждевременные роды в анамнезе, поздние (после 20 недель) потери беременности, выскабливания полости матки, а также операции на шейке матки (конизация, ампутация). Вероятность преждевременных родов с 95% ДИ при одноплодной беременности после 1-2 искусственных абортов и более в анамнезе составляет 1,89 (1,7-2,11), 2,66 (2,09-3,37) и 2,03 (1,29-3,19) соответственно. Наличие одних преждевременных родов в анамнезе увеличивает их риск в последующем в 4 раза, двух преждевременных родов - почти в 6 раз.

Вместе с тем исследования последних лет показали, что предрасположенность к развитию преждевременных родов может быть обусловлена взаимодействием средовых и генетических факторов риска(Romero R, 2010). Генетический вклад матери в развитие ПР описан многими исследователями[22, 37]. Наиболее изученным генетическим фактором риска развития преждевременных родов являются единичные однонуклеотидные замены (SNP) в различных генах, которые могут, как изменять уровень экспрессии гена, так и влиять на свойства конечного белкового продукта. В генетических ассоциативных исследованиях, организованных по типу случайконтроль, оцениваются кандидатные гены, связанные с различными патогенетическими механизмами, вовлеченными в процесс спонтанных преждевременных родов, таких как воспаление и инфекция, реакция на стресс, функциональная недостаточность прогестерона, ремоделирование соединительной ткани, контрактильность матки, плацентарная функция[12, 77].

Одним из важнейших факторов, традиционно относящихся к средовым воздействиям, является инфекция, обуславливающая около 30% всех случаев спонтанных преждевременных родов [49]. Проникновение инфекционных агентов в матку приводит к активизации цитокинового каскада, который инициирует сократительную деятельность миометрия. Однако, учитывая низкую эффективность антибактериальных препаратов в предотвращении преждевременных родов, можно предположить, что инфекционный агент выполняет скорее роль триггера, который запускает каскад воспалительных реакций. Активация иммунной системы в норме носит защитный характер и способствует элиминации возбудителя. Гипо- и гиперреактивность иммунной системы вызывает патологические реакции в материнском организме, которые могут приводить к развитию осложнений беременности и/или к преждевременному ее завершению. Снижение или повышение экспрессии цитокинов генетически запрограммировано, определенный аллельный вариант гена оказывает влияние на уровень его экспрессии и функциональные возможности. Результаты многочисленных исследований, проводимых в разных странах свидетельствуют о большой генетической гетерогенности разных популяций, что необходимо учитывать при анализе генотипическо-фенотипических ассоциаций. Известно, что частота преждевременных родов среди афро-американской популяции почти в 2 раза больше, чем среди европейской (NationalCenterforHealthStatistics 2006). Расово-этнические различия могут быть связаны не только с разным социально-экономическим статусом, особенностями поведения и климатическими условиями проживания [12, 15, 29,46], но и с генетической гетерогенностью [12, 25]. С одной стороны, частота встречаемости определенных генотипов отличается у женщин разных этнических групп, а с другой, - показано, что один и тот же аллель может быть ассоциирован с противоположными биомолекулярными эффектами у женщин разных этнических групп [7, 16, 28].

Адекватная оценка вероятности наступления преждевременных родов - одна из самых сложных задач современного акушерства. Жалобы на «тянущие боли в нижних отделах живота», предъявляемые пациенткой, не достаточно для постановки диагноза «угрожающих преждевременных родов» и отнесения ее в группу высокого риска. И хотя традиционными клиническими признаками угрозы преждевременных родов считаются регулярные маточные сокращения, сопровождающиеся динамическим укорочением шейки матки и раскрытием маточного зева, эти критерии имеют низкую специфичность и чувствительность. Ежедневный клинический опыт показывает, что примерно у 50% женщин, госпитализированных с диагнозом «преждевременные роды», беременность удается пролонгировать вплоть до доношенного срока [61]

Анамнестические факторы риска Исследователи выделяют ряд анамнестических признаков со стороны матери, по которым можно определить вероятность преждевременных родов. К этим признакам относятся возраст, этническая принадлежность и социально- экономическое положение матери, ее психологические особенности, характер ее питания, вредные привычки и опасные формы поведения, акушерский анамнез, особенности течения данной беременности, инфекционные заболевания. Исследования Marisaetal.[11] на тайской популяции показало, что возраст до 20 и старше 35 лет оказался достоверным фактором риска развития преждевременных родов, причем ранний возраст ассоциирован с риском спонтанных и очень ранних преждевременных родов, тогда как более старший - с возрастающим риском поздних индуцированных преждевременных родов. Женщины, состоящие в браке по сравнению с одинокими, имели в 2,5 раза меньше риск развития спонтанных преждевременных родов. А уровень образования, употребление алкоголя во время беременности, деловая занятость и физическая активность во время беременности не были статистически значимыми факторами риска развития любого из типов преждевременных родов по результатам данного исследования. Однако одни и те же признаки у женщин разных этнических групп оказывают различное влияние на предикцию преждевременных родов. Анамнестических факторов риска слишком много, чтобы с их помощью отнести женщин в группу высокого риска и начать незамедлительное лечение, однако именно они помогают сформировать такие группы и вести усиленный мониторинг беременности у таких женщин.

Клинические факторы риска. Маточная активность. Основным клиническим проявлением угрозы преждевременных родов являются тянущие боли внизу живота, повышение тонуса матки. Но определять тактику ведения пациентки по этим данным сложно, поскольку они являются 12 субъективными и зависят от индивидуальной чувствительности конкретной женщины. В связи с этим, одним из методов ранней диагностики угрожающих преждевременных родов является домашний мониторинг маточной активности. Corwinetal [13] в своем исследовании выяснили, что использование домашнего монитора маточной активности в группе женщин высокого риска по развитию преждевременных родов приводит к улучшению перинатальных исходов. Однако ряд авторов отмечает, что использование домашнего монитора маточной активности улучшает показатели неонатальной смертности по сравнению с контрольной группой лишь при многоплодной беременности [10]. По наиболее современным данным M.Lucovniketal.[76] новые мониторы маточной активности позволяют с высокой точностью идентифицировать начало родовой деятельности на самом раннем этапе, что способствует адекватному назначению токолиза и улучшению перинатальных исходов. Длина шейки матки Одним из главных прогностических критериев для преждевременных родов является длина шейки матки.

В 1964 году Bishop, оценивая эффективность индукции родовой деятельности, обратил внимание на динамические изменения состояния шейки матки, при которых достоверно чаще случались преждевременные роды. Такие изменения в шейке матки он предложил считать фактором риска развития преждевременных родов. В своих наблюдениях Bishop опирался на результаты влагалищного исследования, что довольно субъективно. Более объективный и универсальный метод оценки состояния шейки матки трансвагинальное ультразвуковое исследование. При нормальной беременности в отсутствии тонуса миометрия, шейка матки остается длинной, плотной и закрытой, и начинает размягчаться и укорачиваться лишь под воздействием простагландинов и гормонов непосредственно перед родами. При трансвагинальном ультразвуковом исследовании длина шейки матки оценивается лишь после 16-20 недель беременности и обязательно после опорожнения мочевого пузыря, до этого срока длина шейки матки варьирует в значительных 13 пределах, и определить границу между верхней частью шейки матки и нижним маточным сегментом довольно сложно. Iаmsetal.[31] было проведено проспективное исследование длины шейки матки с помощью трансвагинального ультразвукового исследования у 2915 беременных относительно низкого риска. Результаты исследования показали, что длина шейки матки коррелирует с риском преждевременных родов. Наиболее высокий риск преждевременных родов был отмечен у женщин с длиной шейки матки короче десятого перцентиля для данного срока гестации (26 мм), однако, чувствительность этого метода была крайне низкой - 37%. По результатам того же исследования, беременные с длиной шейки матки менее 25, 50 и 75 перцентиля для данного срока беременности (30, 35 и 40 мм соответственно) имели значительно больший риск преждевременных родов, чем беременные с длиной шейки матки больше 75 перцентиля. По данным Iаmsetal.[40] в сроке 24 недели относительный риск составил 3,79, 2,35 и 1,98 соответственно, а на сроке 28 недель -- 5,39, 3,52 и 2,8 соответственно (рисунок 1) [40, 41].

По данным Hasegawaetal.[72] укорочение шейки матки достоверно чаще связано с повышением частоты преждевременных родов лишь у первобеременных женщин, тогда, как у повторнородящих более значимым предиктором преждевременных родов являлось расширение внутреннего зева без укорочения длины шейки матки. Клиническая значимость укорочения шейки матки как предиктора преждевременных родов требует дальнейшего изучения, поскольку даже женщины со значительным укорочением шейки матки чаще рожают своевременно, чем преждевременно [36, 66].

Биохимические маркеры Фибронектин - это гликопротеин, присутствующий в клетках трофобласта и децидуальной оболочки, а также в околоплодных водах. Его также определяют в слизи цервикального канала. Однако в норме он там присутствует лишь до 16-20 недель, появление же его там после 20 недель беременности многие рассматривают как прогностический критерий преждевременных родов [43, 45, 94]. Leitich H. etal [24] провел мета-анализ 40 исследований, посвященных фибронектину как предиктору ПР. По данным этих исследований повышение уровня фибронектина в цервикальной слизи было ассоциировано с риском развития ПР, причем наибольшая чувствительность теста проявлялась в отношении развития ПР в ближайшие 7-14 дней (около 71%), а в отношении преждевременных родов в ближайшие 21 день оказалась несколько ниже (59%). Также в качестве критерия оценки теста была рассмотрена его способность оценить вероятность ПР ранее 34 и ранее 37 недель, при этом его чувствительность оказалась еще ниже - 53% и 52% соответственно [24].

Одним из наиболее современных и перспективных биомаркеров скорого начала преждевременных родов многие авторы признают тест на определение плацентарного бl-микроглобулина (ПАМГ-1). По данным Romeroet. al.[60] положительный результат теста был ассоциирован с достоверным повышением риска преждевременных родов в течение 7, 14 и 28 дней, а также спонтанных преждевременных родов до 35 недель, включая женщин, у которых тест на фибронектин был отрицательным. Также положительный ПАМГ-1 тест указывал на внутриматочный инфекционновоспалительный процесс и более тяжелые неонатальные исходы. Поскольку ПАМГ-1 тест традиционно использовался для определения преждевременного разрыва плодных оболочек, авторы подчеркивают, что положительный результат теста необходимо подкреплять клиническими признаками. Гормональные маркеры Изменения гормонального статуса во время беременности и перед родами являются объектом изучения многих исследователей. Доказана связь изменения уровня эстогенов со сроком наступления родов. Эстриол - эстроген, преобладающий во время беременности - продуцируется в основном трофобластом из предшественников, получаемых из печени и надпочечников плода. Оценка его уровня в плазме и цервиковагинальном секрете помогает в определении функционального состояния фетоплацентарного комплекса [23]. Постепенное повышение уровней трех главных эстрогенов (эстрона, эстрадиола и эстриола) происходит на протяжении всей беременности. При этом уровни эстрадиола и эстрона стабилизируются к 34 неделе, тогда как уровень эстриола за 2-3 недели до родов достигает максимальных значений. Важно отметить, что при индуцированных родах концентрация эстриола не достигает характерного максимума. Эти данные позволяют сделать вывод о весомой доли уровня эстрогенов, в особенности эстриола, в индукции родовой деятельности. Однако использование уровня эстриола в плазме для прогнозирования преждевременных родов сопряжено с высокой инвазивностью и методической сложностью проведения анализа. Имеется более доступный и менее инвазивный способ определения уровня гормона - идентификация его в слюне, куда он попадает путем диффузии через ацинарные клетки слюнных желез, а потому его концентрация практически такая же, как и а в плазме крови [30, 41, 53].

Инфекционно-воспалительные факторы риска. По данным литературы, основной причиной около 30% всех случаев спонтанных преждевременных родов является инфекция, а при родах до 30 недель беременности хориоамнионитдиагностирован в 80% случаев. Исследователи всего мира, занимающиеся проблемой преждевременных родов, пытались выявить взаимосвязь между признаками локального инфицирования и развитием данной патологии. Одним из наиболее изученных факторов риска преждевременных родов является бактериальныйвагиноз. Бактериальный вагиноз (БВ) -- это невоспалительный процесс полимикробной этиологии, обусловленный дисбиозом вагинального биотопа и характеризующийся увеличением количества облигатноифакультативно-анаэробных условнопатогенных микроогранизмов на фоне снижения количества лактобактерий [1,2]. Таким нарушениям микробиоценоза влагалища может способствовать ряд факторов: изменения в гормональном статусе, воспалительные заболевания мочеполовой системы, длительная антибактериальная терапия. Также немаловажную роль могут играть и иммунологические сдвиги [10].

1.4 Комплексная оценка маркеров и методы лечения угрозы преждевременных родов

LaShayetal[180] пытались определить, насколько улучшится ранняя диагностика преждевременных родов, если рассматривать сразу два критерия: уровень IL6 и фетального фибронектина в шеечно-влагалищном секрете. При обследовании 135 пациенток на сроке 24-34 недели с симптомами угрожающих преждевременных родов было выявлено, что анализ двух показателей не дает преимуществ по сравнению с определением только фетальногофибронектина. Basteketal[29] провели исследование прогностической ценности маркеров, ответственных за разные патогенетические пути преждевременных родов: фибронектина, растворимого Е-кадерина, элафина, IL6, у бессимптомных женщин 24 из группы риска (по данным акушерско-гинекологического анамнеза). Также была оценена их прогностическая ценность, как в совокупности, так и по сравнению с прогоностической ценностью измерения длины шейки матки. По данным этого исследования ни один из биомаркеров, в том числе фибронектин, не обладал статистически достоверными прогностическими свойствами в отношении преждевременных родов, тогда как измерение длины шейки матки оказалось наиболее ценным прогностическим критерием скорого начала преждевременных родов. Colemanetal.[125] провели исследование концентрации провоспалительных цитокинов и фетальногофибронектина у 104 пациенток в сроке 24-33 недели с симптомами угрожающих преждевременных родов и интактными плодными оболочками. Определение уровня IL6 имело ту же прогностическую ценность, что и определение уровня фетального фибронектина в сочетании с расширением внутреннего зева до 1 см. Уровень других цитокинов не был ассоциирован с повышением риска преждевременных родов. В исследовании Kurkinen-Ratyetal. комплексно оценивалось большое количество возможных предикторов преждевременных родов и их прогностическая ценность, как суммарно, так и для каждого в отдельности у женщин с угрожающими преждевременными родами в 22-32 недели. Максимальная прогностическая ценность (97%) была определена при сочетанном определении уровней IL6 и IL8 в шеечно-влагалищном секрете с ультразвуковой оценкой состояния шейки матки, однако специфичность данного метода была лишь 30% [42]. В настоящее время терапия угрожающих преждевременных родов является симптоматической и сводится к подавлению маточных сокращений. Однако, несмотря на появление современных токолитиков, уровень преждевременных родов не снижается [47,73]. Токолитические препараты, применяемые для супрессии маточных сокращений, должны пролонгировать беременность на время, достаточное для проведения профилактики РДС плода путем введения кортикостероидов [47] и транспортирования беременной в стационар третьего уровня, оснащенный необходимым оборудованием для реанимации недоношенных новорожденных.

Мета-анализ 40 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, показал эффективность в2-адреномиметиков по сравнению с плацебо в пролонгировании беременности в течение 7 дней и дольше, однако это не изменяло перинатальные исходы [71]. По данным Кохрановского обзора, включающего 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в2 -адреномиметики обладают статистически более значимым токолитическим эффектом в сравнении с плацебо и значительно снижают риск преждевременных родов в течение 48 ч и 7 дней, однако не снижают количество преждевременных родов в целом и не улучшают неонатальные исходы [58].Также есть данные о том, что эти препараты не снижают частоту РДС плода [44]. По сравнению с другими токолитическими препаратами, такими как сульфат магния и нифедипин, в2 - адреномиметики не улучшали перинатальные исходы, обладали более выраженными побочными эффектами, как на мать, так и на плод [44,47].

1.5 Современная стратегия предотвращения преждевременных родов

Известно, что исход неонатального периода зависит от зрелости новорожденного в большей степени,чем от этиологии преждевременного рождения, --риск смерти в перинатальном периоде существенновыше при очень преждевременных родах [1]. Крометого, в группе детей с экстремально низкой массойпри рождении отмечается больший процент неблагоприятных исходов психомоторного развития. Такимобразом, основным фактором риска неблагоприятного исхода недоношенности является гестационныйвозраст [2]. До сих пор угроза прерывания беременности не имеет четких признаков и базируетсяв основном на жалобах женщины, отмечающей боливнизу живота и в пояснице. Однако наличия этихсубъективных ощущений не всегда достаточно дляпроведения активного терапевтического вмешатель-ства (токолитической терапии гинипралом, сульфатом магния, наложения на шейку беременной маткишвов и разгрузочного пессария), при необоснованной госпитализации увеличивается риск инфицирования беременной и других ятрогенных осложнений [3].

На современном этапе развития медицины для определения и бережного ведения преждевременных родов с целью предотвращения перинатальных потерь активно используется тест на фетальный фибронектин, интранатальное продолжение антенатально начатого токолиза, обезболивание женщины регионарной анестезией, извлечение плода при кесаревом сечении в плодном пузыре, соблюдение тепловой цепочки.

С целью предотвращения другой частой причины преждевременных родов -- преэклампсии -- исследованы попытки влияния на стиль жизни, отдых, работу, прием лекарств, питание беременной женщины. Но все они неэффективны, за исключением назначения низких доз аспирина и препаратов кальция. С этой же позиции рассматриваются антиоксиданты, но результаты очень дискутабельны, и в некоторых исследованиях показано, что последние, напротив, могут повышать риск преждевременных родов [4].

Учитывая связь преждевременных родов с инфекциями, применение антибиотиков могло бы рассматриваться как профилактическая мера, однако исследования этого не подтвердили. Антибактериальная терапия не предотвращает роды у женщин как с целыми плодными оболочками, так и с их преждевременным разрывом, но может продлить срок беременности [5-7]. Есть предположение, что с повышением риска преждевременных родов связана инфицированность ротовой полости (перидонтит) -- бактерии из ротовой полости гематогенно могут привести к хориоамниониту. По некоторым данным санация ротовой полости снижает уровень интерлейкина6 и риск преждевременного рождения до срока [8].

Гипотетически можно предотвратить такие факторы риска, как курение и наркомания. Установлено, что у женщин, которые бросили курить в интервале между первой и второй беременностью, снижен риск преждевременных родов [9]. Учитывая высокий процент недоношенности среди близнецов, важным является рациональный подход к сохранению нескольких эмбрионов при индуцированной многоплодной беременности.

Выбор способа родоразрешения также обсуждается в качестве превентивной меры, влияющей на исход недоношенности.

Таким образом, профилактика преждевременного рождения становится особенно важной в свете анализа экономических факторов интенсивной терапии новорожденных, родившихся недоношенными: финансовые затраты увеличиваются по мере снижения гестационного возраста. Поэтому предотвращение преждевременных родов не только спасало бы жизни, но и значительно экономило средства [12, 13].

В настоящее время эффективность современной стратегии предотвращения преждевременных родовво всем мире невелика, несмотря на большое количество научных исследований в этой области [14-17].

Однако накопленные знания о факторах риска и биологических механизмах преждевременного рождения позволяют разрабатывать и совершенствовать методы выхаживания, необходимые для снижения как неонатальной смертности, так и заболеваемости у недоношенных детей.(Е.С. Сахарова, Е.С. Кешишян, Г.А. Алямовская, М.И. Зиборова 2017.)

Недоношенные дети составляют наиболее уязвимую группу в плане нарушений развития. Большинство из них страдает от множества факторов -- дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, инфекций, кровоизлияний в мозг и т.д., которые в старших возрастных периодах становятся основой для формирования хронической патологии. Результаты многочисленных клинических исследований показывают, что степень дисфункции внутренних органов и систем организма напрямую коррелирует с массой тела при рождении и гестационным возрастом ребенка [14]. В настоящее время количество здоровых среди детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела, не превышает 10-25%, а процент тяжелых неврологических отклонений (инвалидность с детства), по данным разных авторов, составляет от 12 до 32%. Частота неблагоприятных исходов среди выживших детей с массой тела при рождении до 1500 г достигает 40- 50%, повышаясь до 70-90% у детей с массой тела 500-750 г при рождении [16, 17].

Наиболее частая причина инвалидности среди преждевременно родившихся детей -- нарушения со стороны нервной системы (детский церебральный паралич, слепота, глухота, умственная отсталость). Риск формирования неврологических отклонений у них в 20-30 раз превышает таковой в общей популяции новорожденных детей [18].

Анализ литературы показывает, что частота возникновения мозговых инсультов у недоношенных детей увеличивается с 1,4 на 1000 у детей с гестационным возрастом более 36 нед до 80 на 1000 у детей с гестационным возрастом менее 28 нед [19]. Тяжелые поражения ЦНС, такие как внутрижелудочковые кровоизлияния 3-4-й степени, в 3 раза повышают риск развития детского церебрального паралича и на 60% увеличивают вероятность получения плохих результатов при тестировании познавательного развития [18, 19]. Общая частота нейросенсорных аномалий, включая детский церебральный паралич, гидроцефалию, микроцефалию, эпилепсию, увеличивается с уменьшением массы тела при рождении и составляет до 20% среди детей с массой тела при рождении менее 1000 г, 14% -- с массой от 1000 до 1500 г, 6% -- среди детей с массой от 1500 до 2500 г и ниже 5% -- среди доношенных детей [19, 20].

Серьезной причиной нарушения развития ребенка является повреждение основных анализаторов нервной системы -- слухового и зрительного. Среди сенсорных нарушений первое место в структуре детской инвалидности по зрению (до 29,6%, по мнению разных авторов) занимает ретинопатия недоношенных -- частое заболевание, исходом которого может быть нарушение, варьирующее от корригируемой миопии до двусторонней слепоты [21].

Частота ретинопатий, по данным разных авторов, различна, тяжесть ее обратно пропорциональна массе тела при рождении и сроку гестации, зависит от условий выхаживания новорожденного и наличия сопутствующей соматической патологии. По мере совершенствования тактик выхаживания процент поражения глаз у недоношенных снижается во всем мире.

Так, по результатам проведенного метаанализа в различных неонатальных центрах, частота ретинопатий составляла у новорожденных, родившихся с массой тела 501-750 г, 81%, 751-1000 г -- 53%, 1001-1250 г -- 29%, 1251- 1500 г -- 14%, частота отслойки сетчатки у детей этих групп -- 32, 24, 13 и 5% соответственно [21, 22].

В России в 2007-2009 гг. частота ретинопатий у детей, родившихся с массой тела до 1000 г, достигала 91,3%, 1001-1250 г -- 49,6%, 1251-1500 г -- 30,1%, 1501-1750 г -- 16,4%, 1751-2000 г -- 12,5%, более 2000 г -- 10,3%. Частота тяжелых исходов данного состояния составляла от 7 до 37,4% в зависимости от срока гестации, региона и доступности профильных центров по выхаживанию и наблюдению глубоконедоношенных детей, из них 10-16% имелитяжелые, инвалидизирующие формы заболевания.

Сегодня, несмотря на значительный рост случаев выявления ретинопатии у глубоконедоношенных новорожденных в развитых странах, только 6% детей нуждаются в проведении лечения лазером, а слепота возникает лишь у 2% [10,11]. Практическое значение в исходах ретинопатии имеет не только формирование слабовидения и слепоты, но и развитие отдаленных осложнений -- рефракционных аномалий, косоглазия, атрофии зрительного нерва, снижения остроты зрения. По данным динамического наблюдения, у 139 недоношенных детей с массой тела при рождении менее 2500 г и гестационным сроком менее 35 нед с ретинопатией различных стадий среди нарушений рефракции преобладала миопия (60,4%), в том числе высокая (25,5%), у каждого пятого ребенка (20,6%) развивалось впоследствии косоглазие (вследствие тракционных изменений сетчатки и эктопии макулы), в 15,4% случаев -- нистагм, также отмечалась высокая распространенность атрофии зрительного нерва (24,8%). Указанные нарушения сопровождались снижением остроты зрения до 0,9-0,2 Д при I-II стадии, при III стадии -- до 0,001-0,5 Д. Следует отметить, что особенностью формирования близорукости при ретинопатии является комплексное нарушение сетчатки, стекловидного тела и хрусталика [23, 24].

Анализ литературы показывает, что в современный период более 50% глубоконедоношенных детей не имеют тяжелой соматической патологии и социально адаптированы, а к 3 годам у них отмечается чуть большая частота эпизодов нетяжелых респираторных заболеваний. Кроме того, не выявляется разницы в частоте серьезных заболеваний, требующих госпитализации или интенсивной терапии, в показателях физического развития и родительской оценке состояния здоровья относительно доношенных сверстников [24-27].

Однако по-прежнему большое значение среди факторов, определяющих прогноз развития и качество жизни недоношенных детей в неонатальном и последующих периодах, наряду с внутричерепными повреждениями головного мозга, имеют заболевания легких как одна из значимых причин неблагоприятного исхода.

Самой частой причиной смерти недоношенных новорожденных является синдром дыхательных расстройств, в основе которого лежит незрелость легочной ткани, обусловленная недостаточностью синтеза и состава сурфактанта, наряду с последствиями применения длительной искусственной вентиляции легких в виде присоединяющегося инфекционного процесса с развитием трахеобронха и пневмонии, токсическим действием кислорода и баротравмы, осложнением которых может стать формирование бронхолегочной дисплазии. Данная патология встречается у 6,7-49% детей раннего возраста, родившихся с массой тела менее 1500 г, наибольший риск поражения имеют дети, родившиеся на 23-26-й неделе гистации [25, 26]. Таким образом, несмотря на постоянное совершенствование акушерских методов, неонатальной тактики выхаживания с увеличением процента выживших недоношенных детей, частота нарушений развития у них существенно не меняется. Поэтому сегодня особенно важно детальное обсуждение медицинских программ как раннего, так и последующего вмешательства, которые могли бы улучшить исходы развития у недоношенных детей, корректируя познавательные и поведенческие нарушения. Данные литературы показывают, что подобных методик много, но нет единого подхода к тактике ведения, продолжительности и интенсивности терапевтического и педагогического воздействий.



Выводы к главе 1

Частота преждевременных родов в мире колеблется в пределах 5-10% и, несмотря на повсеместное внедрение в медицинскую практику новейших перинатальных технологий, не имеет тенденции к снижению. Это обусловлено высокой частотой экстрагенитальной патологии среди беременных женщин, широким использованием вспомогательных репродуктивных технологий и ростом числа многоплодных беременностей. Кроме того, использование современного диагностического оборудования и разработка ранних прогностических критериев неблагоприятных исходов у плода обеспечивает возможность своевременного выявления плодов высокого перинатального риска (задержка роста плода, пороки и аномалии развития, внутриутробная асфиксия), что также нередко является причиной досрочного родоразрешения[12].

Таким образом, наиболее частыми соматическими заболеваниями у недоношенных детей раннего возраста являются хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, острые респираторные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, отиты, гипертрофия лимфоидной ткани (аденоидиты, аденотонзиллиты) [28].

Ученые различных стран мира сходятся во мнении о том, что в результате резкого сокращения срока гестации высоковероятно возникновение повреждения головного мозга, которое, не оказывая влияния на актуальное развитие в раннем возрасте, проявляется позднее, т.е. реализуется так называемым спящим дефектом («sleepereffect») [29].



Список использованной литературы

1 Козлов П.В., Иванников Н.Ю., Кузнецов П.А., Богаева И.И. Эпидемиология,этиология и патогенез поздних преждевременных родов.// Акушерство, гинекология, репродукция. - 2015. - Том 9. - № 1. - С. 68-76.

2 Мамедалиева Н.М., Бапаева Г.Б. Преждевременные роды. - Алматы: 2006. 160 с.

3 Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А. и др. Преждевременные родыкак важнейшая проблема современного акушерства//Акушерство и гинекология. -2012. - №8(2). - С.4-10.

4 Василенно Л.В., Степанов С.А., Василенко Т.Л. Преждевременные роды,морфология последа и задержка развития плода// Саратовский научномедицинский журнал.- 2007. - №3(17). - С. 93-95.

1. Бактериальныйвагиноз / Л. В. Кудрявцева [и др.]. - М., 2001.

2. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что естьнорма? / Е.Э. Плотко[ и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С.66- 70.

3. Громова, А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А. Ю.Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2. - С.3-12.

4. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с. 5. Клинические и молекулярно-генетические факторы риска преждевременного разрыва плодных оболочек у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Е. Кан [ и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - №4. - С. 32-40.

6. Наследникова, И. О. Роль аллельного полиморфизма генов IL4 и IL10 вмеханизмах хронизации вирусных гепатитов / И. О. Наследникова // Инновации в медицине. Социально значимые инфекции: материалы 8 российско-германской научно-практической конференции / Сибирское отделение Российской Академии медицинских наук (Новосибирск), Сибирский окружной медицинский центр (Новосибирск) (Новосибирск, август, 2009) (Новосибирск). - Новосибирск : Альфа Виста, 2009. - С. 252.

7. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О. В.Макаров [ и др.]. -- М : ГЭОТАР-медиа, 2007.

8. Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторныхмолекул воспаления / Симбирцев А.С. Громова А.Ю. // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 3-10.

...