Механизмы повреждения сосудистой стенки в патогенезе гипертонической болезни у больных пожилого возраста

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ФГБОУ ВО

Минздрава России

Курский государственный медицинский университет

Механизмы повреждения сосудистой стенки в патогенезе гипертонической болезни у больных пожилого возраста

Горшунова Н.К. д.м.н., профессор

Рюмшин М.А.

Курск, Россия

Аннотация

В проведенном исследовании изучены механизмы эндогенного субклинического воспаления и апоптоза в патогенезе повреждений сосудистой стенки, играющие важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни. По результатам оценки биохимических маркеров субклинического эндогенного воспаления, которое согласно современным научным представлениям инициирует повреждения тканевых и клеточных структур при артериальной гипертензии, установлено повышение активности ключевого параметра воспаления - высокочувствительного С-протеина в 4 раза по сравнению с группой людей с нормальным уровнем артериального давления. Найденное увеличение концентрации туморнекротического фактора (ФНО-б) из семейства лимфокинов в сыворотке крови больных с артериальной гипертензией также свидетельствовало о воспалительном процессе.

Из-за мембранных повреждений на фоне воспаления эндотелиоциты теряли связь с субэндотелиальным слоем интимы и попадали в кровоток, что подтверждалось показателем эндотелиоцитемии, который у больных АГ составил 1,78 ± 0,02 .10.9 клеток в л по сравнению с людьми аналогичного возраста с нормальным артериальным давлением - 1,2 ± 0,02.10.9 клеток/л (р?0.001).

Одновременно с воспалительными изменениями и интенсификацией десквамации эндотелия активизировался процесс запрограммированной клеточной гибели - апоптоза, имеющего на данном этапе защитно-адаптивное значение, способствующее очищению циркуляторного русла от потерявших функции и структурную целостность эндотелиоцитов. Отмечено повышение активности проапоптотических рецепторов и индуцированных ими каспаз-3 и 8. В итоге подтверждено значение процессов эндогенного воспаления и апоптоза в повреждениях сосудистого эндотелия у пожилых больных гипертонической болезнью.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, эндогенное воспаление, С-протеин, зндотелиоцитемия, апоптоз, каспазы, фас лиганд.

Rumshin M.A. The damage mechanisms of vascular wall in the pathogenesis in elderly patients with arterial hypertension

The mechanisms of endogenous inflammation and apoptosis in the pathogenesis of vascular wall damage have been studied, because their an important significance in the development of endothelial dysfunction in hypertension. According to the results of the evaluation of biochemical markers of subclinical endogenous inflammation. An increasing of the inflammation activity of high sensitive C-protein of hypertensive patients was in 4 times more than analogic parameter of people with normal blood pressure. The high concentration of tumornecrotic factor (TNF-б) in the serum of patients with hypertension also testified to the inflammatory process.

Due to membrane damage on the background of inflammation, endothelial cells lost contact with the subendothelial layer of intima and entered the bloodstream. Their cell count in bloodstream was 1.78±0.02 .10.9 cells in compared to people of similar age with normal blood pressure 1,2±0,02.10.9 cells/l ( p?0.001).

Simultaneously with inflammatory changes and intensification of endothelial desquamation, the process of programmed cell death - apoptosis-was activated. There was an increase in the activity of proapoptotic receptors and their induced caspases-3 and 8. In the end, confirmed the importance of endogenous processes of inflammation and apoptosis in the damage of vascular endothelium in elderly women with essential hypertension.

Key words: hypertension, endogenous inflammation, C-protein, antotericine, apoptosis, caspase, FAS ligand

Постановка проблемы

Несмотря на значительные успехи в изучении артериальной гипертонии (АГ) - самого распространенного заболевания, входящего в сердечно-сосудистый континуум, проблема повреждения тканевых и клеточных структур при хроническом воздействии повышенного артериального давления остается не вполне выясненной. Инициальными механизмами поражения главного органа-мишени при АГ - артериального сосудистого русла - признаются эндогенное воспаление [1] и апоптоз [2], приводящие к развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД)[3]. Большое количество исследований посвящены ее функциональной составляющей, в меньшей степени изучены патоморфологические особенности, в частности количественное и качественное состояние эндотелиоцитов интимы сосудистой стенки. При ее поражении в первую очередь изменяется секреторная функция зндотелиальных клеток, зависящая от синтеза вазодилатирующих и вазоконстриктивных факторов, развивается вазотонический биоэффекторный дисбаланс [4]. По сути этот механизм отражает поражение на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях функционирования сердечно-сосудистой системы.

Патогенетические механизмы формирования ЭД многочисленны и наиболее важными из них являются морфо-функциональные изменения эндотелиоцитов сосудистой стенки. развёртывающихся на фоне активации тканевой РААС (ангиотензина II) [5], а также индуцирующих эндогенное воспаление и апоптоз.

Повреждения сосудистой стенки выражаются повреждением интимы, появлением или увеличением числа циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов.

Приведенные аргументы обосновывают необходимость исследования отмеченных механизмов повреждения эндотелиальной клетки.

Эндотелиоциты образуют внутренний слой сосудистой стенки и помимо защитной функции обладают выраженной эндо-, пара-, и аутокринной активностями, благодаря которым регулируется артериальный сосудистый тонус при секреции вазоактивных веществ и метаболический гомеостаз. Главными биоэффекторами эндотелиоцитов считаются оксид азота и эндотелин-I, интенсивность синтеза которых зависит от индивидуальных генетических, эпигенетических, возрастных, метаболических, гормональных и ферментативных особенностей организма. Постоянное и особенно длительное влияние повышенного артериального давления модифицирует функционирование и структуру сосудистой стенки. Вследствие воспалительного процесса, повреждаются мембраны эндотелиоцитов, развивается дисбаланс секреторной функции оксида азота и эндотелина-1, что обуславливает нарушение функционального ответа сосудистой стенки, увеличивая наклонность к вазоспастическим реакциям, а в тяжелых случаях - и вазоконстрикции. В настоящее время артериальную гипертонию рассматривают с позиций субклинического воспалительного процесса, вызванного провоспалительными цитокинами, среди которых наиболее часто исследуются молекулы клеточной адгезии, ИЛ 1, ИЛ 6, а также специфический маркер эндогенного воспаления - высокочувствительный С-протеин. Для его образования гепатоцитами достаточно возрастания ИЛ 1, ИЛ 6 или ФНО-б в 2-3 раза. Даже небольшое повышение уровня СРБ может отражать субклинический воспалительный процесс в сосудистой стенке. При низком уровне сосудистых осложнений концентрация С-протеина мала ниже 1 мг/л. При показателях С-протеина 1-3 мг/л риск сосудистых осложнений оценивается как средний, при концентрации С-протеина больше 4мг/л как высокий, что наблюдалось в настоящем исследовании. Эндогенное воспаление усиливается ангиотензином II, а посредником его влияния выступает ФНО -б.

Другим важным повреждающим эндотелиоциты механизмом признается апоптоз. Апоптоз отличается от других форм клеточной гибели, которая встречается в ответ на токсины, физические стимулы, ишемию, трансформацию макрофагов в пенистые клетки и т.д.

Эта форма клеточного разрушения обозначена как «запрограммированная клеточная смерть» [6].

Ключевой феномен апоптотической клеточной смерти - активация каспаз (caspases), расщепление каспаз-связанных протеинов и фрагментация внутриядерных белков клетки. Активация каспаз может быть связана с гибелью рецепторного комплекса на цитоплазматической мембране или нарушения целостности митохондрий. Описаны 10 каспаз, из которых каспазы 8 и 3 занимают центральное место в апоптотическом пути. Активация каспазы 8 происходит в ответ на воздействие экстрацеллюлярных апоптоз-индуцирующих лигандов и является активатором комплекса процессов, связанных с внутриклеточной гибелью структур, ответственных за экспрессию многих клеточных рецепторов. Каспаза 3 выступает в комплексе с каспазами 8 и 9, реализуя окончательную передачу команды к распаду клетки.

Процесс апоптоза регулируется сигналами, генерируемыми в тот момент, когда цитокины связываются с их рецепторами. Основной путь инициации апоптоза реализуется через систему мембранно-связанных белков семейства туморнекротических (tumour necrosis factor, TNF) рецепторов, к которым относится Apo-1/Fas.

Гибель эндотелиоцитов, происходит при разрушении клеточных ядер с повреждением ДНК и цитозольных органелл, что приводит к сокращению эндотелиального клеточного плацдарма в функциональном и количественном отношении. Нарушение целостности эндотелиальной выстилки обнажает базальную мембрану сосудистой стенки, увеличивая её проницаемость для клеток крови, активных вазоэффекторов, регулирующих различные функции средних и адвентициальных слоёв сосудистой стенки. Отмеченные механизмы составляют основу для формирования атеросклеротических, фибротических процессов и ремоделирования сосудистого русла.

Целью настоящего исследования стало определение роли субклинического воспаления и апоптотического процесса в развитии повреждений сосудистого эндотелия при АГ у женщин пожилого возраста.

Материалы и методы исследования. В исследовании приняли участие 42 пожилые женщины, страдающие АГ II стадии, 1-2 степени, средний возраст - 67,1 ± 4,4 года и 27 женщин аналогичного возраста без сердечно-сосудистых заболеваний с нормальным уровнем артериального давления. Критерии исключения из исследования: вторичные гипертензии, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, внутренних органов в стадии обострения, системные заболевания соединительной ткани, анемии, злокачественные новообразования, тяжелые нарушения сердечного ритма.

У всех обследуемых определялось количество циркулирующих эндотелиоцитов в крови методом Hladovec (1973 г.). С помощью наборов для иммуноферментного анализа (ИФА) оценивались активности апоптотических ферментов: каспазы-8 и 3, человеческого высокочувствительного ФНО-б, высокочувствительного С-реактивного белка (ВЧ СРБ), человеческого s-APO-1/Fas. Для определения ФНО-б, С-реактивного белка и sAPO-1/Fas использовались наборы компании Bender MedSystems (Австрия), для определения каспазы-8 - компании eBioscence (США).

Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью методов описательной статистики в программах Microsoft Excel, BIOSTAT, Statistica 6.0; достоверность результатов определялась по критерию Стьюдента и считалась значимой при р<0,05.

субклинический апоптотический сосудистый патогенез пожилой

Результаты исследования

Проведенное исследование показало, что хроническая АГ продолжительностью более 11 лет вследствие гипоксии, механических повреждений стенки сосудов и повышения активности ангиотензина-II, сопровождалась гибелью эндотелиоцитов, активацией про- и апоптотических механизмов и субклинического воспаления.

В таблице представлены значения изученных параметров.

Таблица

Показатели про- и апоптотической активности, субклинического воспаления у пожилых женщин с АГ

Полученные результаты показали, что у женщин, страдающих АГ, отмечался высокий уровень эндотелиоцитемии, что способствовало появлению участков интимы, лишенных эндотелия, с последующей возможностью формирования на этом участке атеросклеротических бляшек. Активация РААС инициировала воспаление в подлежащих слоях сосудистой стенки, вследствие высокой адгезии и проницаемости для макрофагов, нейтрофилов и инициации воспаления, что подтверждено тенденцией к активации таких цитокинов, как ФНО-альфа и значительным повышением активности ВЧ СРБ до 4,7±0,05 мг/л, что свидетельствует о развитии субклинического воспаления. Считается, что повышение уровня цитокинов характеризует не только выраженность эндогенного воспалительного процесса в сосудистой стенке, но и интенсивность апоптоза [7].

Кроме воспалительных изменений сосудистой стенки у женщин с АГ наблюдалось повышение про- и апоптотической активности, также способствующих развитию эндотелиоцитемии - результата преждевременной гибели эндотелиоцитов, происходящей вследствие вышеописанных гормональных, иммунологических, гипоксических и метаболических изменений. Уровень sAPO-1/Fas характеризовал состояние клеточных рецепторов, активация которых запускала ферментативный (каспазный) апоптотический каскад с последующим распадом клеточного ядра. Как свидетельствуют полученные результаты, у обследованных женщин, страдающих АГ II ст., апоптотические механизмы повреждения эндотелиоцитов сочетались с воспалительными, что способствовало потере количества эндотелиоцитов и нарушениям их функции.

Таким образом, активацию апоптоза и десквамации эндотелия сосудистой стенки на фоне интенсификации эндогенного воспалительного процесса у женщин пожилого возраста, страдающих АГ, можно считать причинами и механизмами развития и прогрессирования повреждений сосудистой стенки, развития эндотелиальной дисфункции как одного из ведущих патологических процессов при артериальной гипертонии.

Литература

1. Горшунова, Н.К., Украинцева, Д.Н. С-реактивный белок как один из факторов эндогенного воспаления при поражении органов-мишеней у пожилых пациентов с артериальной гипертонией // Тезисы докладов международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии».-Тюмень, 2009.-С. 59-60

2. Владимирская, Т.Э. Морфологические изменения и апоптоз эндотелиальных клеток коронарных артерий при атеросклерозе / Т.Э. Владимирская, И.А. Швед, С.Г. Криворот // Кардиология.-2014.-Т.54.- №12. С. 44-46

3. С-реактивный белок и интерллейкин-6 при поражении органов-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью / В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов [и др.] // Кардиологический вестник.-2007.-Т.2, №2.-С. 55-61

4. Горшунова, Н.К., Мауэр, С.С. Коррекция биоэффекторного дисбаланса при эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией пожилого возраста // Фундаментальные исследования.-2013.-№7 (ч.2). С. 296-360

5. Srinivas Sriramula / I nvolvement of Tumor Necrjsis Factor - in Angiotensin II -Mediated Effects on Salt Appetite. Hypertension. and Cardiac Hypertrophy // Srinivas Sriramula. Masudul Haque. Dewan A.A. Majid. Joseph Francis/ Hupertension. 2008; 51:1345 -1351

6. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии.-2001.-№1.-С.51-60

7. Рюмшин М.А. Механизмы апоптоза и субклинического воспаления в патогенезе повреждений эндотелия сосудистой стенки при артериальной гипертонии у женщин пожилого возраста // Материалы XVII международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых в 2частях. Витебск, -2017.-ч.1, С.460-462. Размещено на allbest.ru