Морфофункциональное состояние дыхательной системы при гипотиреозе

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь

Морфофункциональное состояние дыхательной системы при гипотиреозе

Замышляев Р.А.

Касимова Р.М.

Ягафарова А.В.

Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный гипофункцией щитовидной железы и характеризующийся сниженным содержанием тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Распространенность первичного манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического - до 10%. Гормоны щитовидной железы регулируют обменные процессы в организме, а также оказывают влияние на многие системы органов, включая дыхательную систему. В физиологии дыхания особенно важная роль отводится гормональной регуляции продукции сурфактанта, недостаточная продукция которого является основной причиной возникновения респираторного дистресс-синдрома, занимающего первое место в перинатальной смертности[4].

Морфофункциональное состояние дыхательной системы у взрослых

Респираторные проявления редко являются основной жалобой пациентов с гипотиреозом, тем не менее, легочная система может быть затронута многими способами. Частыми симптомами являются усталость и одышка при нагрузке. Иногда участие легких является основным и опасным для жизни, как у пациентов с микседематозной комой и задержкой СО2.

Роль гормона щитовидной железы в развитии легких, функции дыхательных мышц и регуляции вентиляции во время сна и бодрствования представляет интерес для врачей разных специальностей. Легочные последствия гипотиреоза могут быть классифицированы как те, которые непосредственно влияют на легкие (прямые эффекты), и те, которые являются результатом изменений в функции других систем органов (косвенные эффекты) [7].

Прямые эффекты:

Изменение результатов тестов на функционирование легких: повышенный альвеолярно-артериальный градиент O2, снижение диффузии газов в лёгких, снижение максимально возможной физической нагрузки;

Снижение вентиляционной способности;

Плевральные выпоты;

Снижение продукции сурфактанта у новорожденных;

Обструкция верхних дыхательных путей (зоб, увеличенный язык или дисфункция глоточной мышцы);

Синдром обструктивного апноэ сна.

Косвенные эффекты:

Дыхательный паралич;

Нейромышечная слабость;

Ожирение, вызывающее ателектаз;

Застойная сердечная недостаточность, вызывающая отек легких; 5) Тенденция к интоксикации теофиллином.

Исследования легочных функций в покое у пациентов с гипотиреозом выявили следующие аномалии: уменьшение жизненной ёмкости лёгких, несколько уменьшенное парциальное давление кислорода в артериальной крови, снижение диффузионной способности лёгких, и увеличенный альвеолярно-артериальный градиент. Некоторые исследователи предполагают, что к этому причастны микроателектазы из-за ослабления дыхательных мышц или недостатка сурфактанта, которые не визуализируется на рентгенограмме [7].

У пациентов с гипотиреозом отмечается снижение вентиляторного ответа на гипоксический и гиперкапнический стимулы. В одном из исследований вентиляторный ответ на гипоксию был сильнее подавлен у пациентов с идиопатическим первичным гипотиреозом, но как гипоксический, так и гиперкапнический ответ быстро возвращались в норму после терапии. У пациентов с ятрогенным гипотиреозом гипокапнический ответ значительно увеличился после 3-9 месяцев терапии, но не вернулся к норме. В самом крупном исследовании вентиляторный ответ был снижен у 34 из 38 пациентов с гипотиреозом.

У пациентов с гипотиреоидизмом могут встречаться выпоты различной локализации. Наиболее распространенной локализацией среди них является перикардиальное пространство, но также встречаются перитонеальные и плевральные выпоты [7].

Обструктивное апноэ сна при гипотиреозе было зарегистрировано в около 7% случаев и обратимо при соответствующей заместительной терапии. Данное состояние может быть вызвано сужением глотки за счет инфильтрации мягких тканей мукополисахаридами и белком, а также нарушения контроля мышц, расширяющих глотку вследствие нейропатии [9].

Многие пациенты с гипотиреозом жалуются на усталость и снижение выносливости. Эти субъективные ощущения могут возникать из-за снижения остаточного объёма лёгких, сократительной способности сердечной мышцы, снижения мышечной силы или повышенной мышечной усталости. В ходе испытаний на выносливость пациентов с гипотиреозом максимальное потребление кислорода и рабочая нагрузка значительно уменьшились, а уровень лактата в крови значительно превысил норму. Также имело место неравномерное кровоснабжение мышц. При возврате к нормальному уровню гормонов щитовидной железы некоторые параметры упражнений возвращаются в нормальное состояние[7].

В исследованиях крыс с гипотиреозом также наблюдали уменьшение выносливости. Наблюдаемые биохимические изменения включали снижение мышечного окисления пирувата и пальмитата с более быстрым использованием запасов гликогена, уменьшением мобилизации жирных кислот и повышенной активностью ферментов гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окисления жирных кислот в диафрагме [3].

Гипотиреоидная миопатия может затрагивать дыхательные мышцы и диафрагму, замедляя сокращение и расслабление и уменьшая максимальную силу. Это может происходить как у детей, так и у взрослых. У взрослых это может сопровождаться увеличением объема мышц, и в этом случае такое проявление известно как синдром Хоффмана.

Частое ожирение, сопровождающее гипотиреоз может уменьшать диффузионную способность легких, жизненную емкость лёгких, и особенно остаточный объем лёгких.

Структура внелегочных капилляров у пациентов с гипотиреозом также изменяется, что проявляется сужением диаметра и увеличением проницаемости [7].

В ходе экспериментов было обнаружено, что крысы с гипотиреозом и сепсисом снизили выживаемость по сравнению с крысами с нормальным содержанием тиреоидных гормонов и сепсисом (30% против 65% выживаемости), что, возможно, связано с уменьшением потребления кислорода или более сильным отеком легких.

Роль гормонов щитовидной железы в регуляции воспалительного процесса в бронхах и легких активно изучается учёными со всего мира. Ю.С. Ландышев считает, что функционирование щитовидной железы в фазу обострения бронхиальной астмы повышается, а при дальнейшем прогрессировании патологического процесса- снижается. Им были описаны случаи погибших от астматического статуса, у которых было снижение активности щитовидной железы. Некоторые авторы обнаружили повышение уровня Т3 у больных в фазу обострения бронхиальной астмы. В условиях гипотиреоза также отмечается активный воспалительный процесс при хронических заболеваниях дыхательной системы, что может быть объяснено снижением синтеза кортикотропинрилизинг-гормона и уменьшением глюкокортикоидной активности коры надпочечников. Описаны случаи, когда гипотиреоз протекал с клиническими проявлениями обструктивного и астматического бронхита, бронхиальной астмы, пневмонии. Назначение таким пациентам лекарственных препаратов на основе тиреоидных гормонов существенно улучшало их состояние и ускоряло выздоровление[2].

Согласно исследованиям Йельской школы медицины, тироксин способен приостановить фиброз легких у мышей с идиопатическим легочным фиброзом (ИФЛ) путем улучшения митохондриальной функции в альвеолярном эпителии. Анализируя экспрессию генов в легких, исследователи обнаружили, что у пациентов с ИЛФ были более высокие уровни экспрессии гена DIO2 в легких по сравнению с контролем и что экспрессия его была связана с тяжестью заболевания. Белок, кодируемый геном DIO2-это фермент, активирующий гормон щитовидной железы. Систематические инъекции данного гормона провоцировали симптомы гипертиреоидизма, но при использовании аэрозолей уровень гормона в крови не увеличивался, а вот показатели выраженности фиброза снижались. Это говорит о наиболее оптимальной конструкции будущих лекарств против фиброза легких.

Влияние гипотиреоза на продукцию сурфактанта

Гормонам щитовидной железы принадлежит важная роль в регуляции биохимической, функциональной и морфологической зрелости сурфактантной системы легких.

В одном из исследований при подкожном введении экзогенного Т4 взрослым крысам в течение 14 дней увеличивался размер альвеолоцитов II типа, размер и количество пластинчатых тел и поверхностно-активное вещество на единицу влажной массы легкого; гипотиреоз привел к обратным изменениям. Ускорение созревания легких плода и образование поверхностно-активного вещества происходит во многих модельных системах in vitro, включая эксплантаты крысиного легкого и культуры фетальных клеток кроличьих легких [7].

Бронхоальвеолярный лаваж плодов, матерям которых вводился тиреолиберин, показал увеличение фосфатидилхолина, общее количество фосфолипидов и соотношение фосфатидилхолин: сфингом иелин. Изменения самой легочной ткани выявлено не было, что говорит о влиянии на высвобождение поверхностно-активного вещества, но не на синтез.

Помимо стимуляции раннего альвеолярного развития до рождения, гормоны щитовидной железы модулируют постнатальное альвеолярное развитие. Крысята, которым вводился Т3, имеют большее, чем обычно, увеличение альвеолярной поверхности газообмена и соотношение поверхность: объем, тогда как пропилтиоурацил имеет противоположный эффект [7].

В отечественном исследовании при экспериментальном гипотиреозе у зрелых крыс было доказано уменьшение поверхностно-активных свойств легочных экстрактов и смывов. Снижение показателя поляризационной микроскопии в срезах легких, содержания лецитина фосфатидилглицерина на фоне возрастания фракций фосфатидилэтаноламина и фосфатидилинозитола свидетельствовали об изменении морфологических и функциональных свойств сурфактантной системы легких (ССЛ). Моделирование экспериментального гипотиреоза у беременных крыс сопровождалось замедлением функционального и биохимического созревания CCЛ плодов и новорожденных. Введение тиреоидина беременным крысам peros ускоряло функциональное созревание CCЛ плода в последниесроки гестационного развития.

Хотя гормоны щитовидной железы могут влиять на биосинтез липидов легких, их физиологическая роль при нормальном созревании легких и синтезе поверхностно-активных веществ не ясна и может различаться в различном возрасте. Ответственной формой горомна является Т3, а не Т4, потому что в клетках легкого имеются высокоаффинные ядерные рецепторы для Т3. T3 стимулирует транскрипцию и активность основного фермента фосфолипидного синтеза фермента холинфосфотрансферазы. Кроме того, влияние тиреоидных гормонов может быть оказано косвенным образом, например, как фактор регуляции в-адренергических рецепторов легкого или потенцирование действия глюкокортикоидов или фактора фибробластов-пневмоцитов [1].

Изучение механизмов нарушений все еще нуждается в экспериментальных исследованиях. Неясным остается вопрос о патофизиологической коррекции, возникающей на фоне дисфункции щитовидной железы у беременных, нарушений созревания легочных поверхностно-активных веществ. Совокупность этих положений свидетельствует об актуальности изучения вопросов гормональной регуляции продукции легочного сурфактанта.

Гипотиреоз и синдром респираторного дистресс-синдрома новорожденных

Стимуляция продукции поверхностно-активных веществ пневмоцитами типа II гормонов щитовидной железы ставит вопрос о том, способствует ли гипотиреоз в матке или в раннем послеродовом периоде патогенезу респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных новорожденных. У недоношенных детей менее 30 недель уровень начального и постнатального уровней щитовидной железы ниже, чем у доношенных новорожденных. Ранние исследования подтвердили связь гипотиреоза с повышенной частотой РДС: значения общего T4 и свободного индекса T4 были ниже у недоношенных детей с РДС, чем у недоношенных детей без РДС.

Другие исследования не подтвердили предыдущих данных. Клейн и его коллеги обнаружили, что исходные уровни ТТГ в сыворотке крови и увеличение после рождения были одинаковыми у больных и здоровых недоношенных новорожденных, хотя увеличение было меньше, чем у доношенных новорожденных. А более низкие уровни внутриутробной и неонатальной Т3 могли быть вследствие изменения периферического метаболизма гормонов щитовидной железы, связанные с нетиреоидными заболеваниями, а не гипотиреозом, учитывая отсутствие повышенного уровня ТТГ в сыворотке крови. Таким образом, заболеваемость РДС не была объяснена состоянием материнского статуса щитовидной железы и роль фетального гипотиреоза, предрасполагающего к РДС, неопределенна. Изучено лечение гормоном щитовидной железы для профилактики РДС у недоношенных детей высокого риска. Внутриматочные инъекции 200 мкг T4 были выполнены у восьми матерей при высоком риске RDS у детей. В семи из восьми случаев повторный амниоцентез показал улучшение параметров зрелости плода. Ни один новорожденный не имел РДС, однако контрольная группа не была включена в это исследование.

Восемнадцать матерей с тяжелым токсикозом беременных получали внутриамниотические инъекции Т4 при незрелом липидном профиле околоплодных вод. В течение 24 часов соотношение лецитин: сфингомиелин амниотической жидкости увеличивался как минимум в два раза во всех случаях. Только один ребенок умер, остальные не имели РДС[6].

В рандомизированном исследовании осуществлялось оральное и внутривенное введение Т4 49 недоношенным новорожденным (менее 32 недель), однако положительного эффекта при хронических заболеваниях легких или других осложнениях недоношенности не было. Другой важный вопрос заключается в том, есть ли аддитивный или синергетический эффект на созревание легких, когда гормон щитовидной железы и глюкокортикоиды вводятся в комбинации. Исследования invitro свидетельствуют о том, что в середине периода беременности могут быть небольшие улучшения. Тироксин также может оказывать неблагоприятное воздействие в виде уменьшения запасов гликогена в легкие и антиоксидантные ферменты. Напротив, другие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что совместное использование гормонов щитовидной железы и глюкокортикоидов ускоряет созревание эпителия легких, образование поверхностно-активных веществ и высвобождение их. Однако, несмотря на эти обнадеживающие результаты, большие испытания по объединению тиролиберина или T3 с глюкокортикоидами пока не показали больших клинических преимуществ: не происходило снижения младенческого RDS, смерти или хронических заболеваний легких, чем при лечении только глюкокортикоидами. Однако исследования комбинированного лечения не должны быть прекращены.

Комплексные взаимодействия тиреоидных гормонов с другими гормональными системами при развитии эмбрионального легкого еще недостаточно четко определены. Необходимо изучать степень положительного эффекта, оптимальное время и лучший способ экзогенной стимуляции тиреоидной оси плода[7].

Влияние гипотиреоза на пренатальный период развития

У млекопитающих концентрация циркулирующего внутриутробного тиреоидного гормона повышается только в конце беременности, потому, что плацента частично инактивирует материнский гормон щитовидной железы и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система плода созревает относительно поздно во время беременности. Хорошо известна ассоциация дефицита йода, вызывающего гипотиреоз как у матери, так и у плода, с кретинизмом. Тем не менее, важность гормона щитовидной железы для развивающегося плода была поставлена под сомнение, поскольку постнатальное замещение гормона щитовидной железы почти полностью предотвращает пагубные последствия врожденного гипотиреоза. Однако в последнее время вновь привлекло внимание значение нормального материнского тиреоидного гормонального статуса для правильного развития органов потомства, в частности легких. В исследованиях Minkevan Tuyl и соавторов с помощью морфометрического анализа было показано, что морфологически в структуре пренатальных легких контрольных и гипотиреоидных животных не было никаких серьезных различий. Однако после рождения, когда происходит альвеолярная фаза развития легких, гипотиреоидные легкие демонстрировали все более крупные воздушные пространства, с меньшим количеством альвеолярных перегородок по сравнению с контрольными. Был сделан вывод о том, что гипотиреоз в раннем развитии не влияет на морфогенез органов, но влияет на адаптационные реакции в экспрессии генов в этих органах постнатально [8].

Было отмечено, что гипотиреоз (материнский и/или фетальный) не сопровождается дефицитом сурфактантного протеина, что объясняет отсутствие эффекта пренатального гормона щитовидной железы для профилактики постнатального респираторного дистресссиндрома. Ограниченная роль тиреоидного гормона в пренатальном развитии легких также подчеркивается относительно нормальным пренатальным развитием мышей, которые лишены всех известных рецепторов тиреоидного гормона.

В другом исследовании Janet Holt и др. поставили под сомнение истинное состояние гипотиреоза у плода. Так, пероральное введение пропилтиоурацила (ПТУ) матерям не вызывало гипотиреоза у плода, но эффективно блокировало Т4 и существенно уменьшало уровни Т3 у новорожденных между родами и 20 днями после родов. Рост легочной ткани и скорость синтеза белка у плода последовательно снижались после введения ПТУ, но эти изменения были незначительными. При подавлении нормального неонатального выброса гормонов щитовидной железы с использованием ПТУ скорость синтеза белка, деградация белка и рост легких уменьшились на 40%, что было связано с уменьшением как рибосомной емкости, так и рибосомной активности [5].

Созревание легких в пренатальный период развития имеет жизненно важное значение для выживания плода. Ранние исследования подтверждали, что тиреоидные гормоны вовлечены в рост и созревание пренатальных легких, однако на данном этапе исследований данная теория подлежит дальнейшему изучению.

Таким образом, дефицит тиреоидных гормонов влияет на многие физиологические функции и метаболические процессы дыхательной системы и, прежде всего, легких. Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны и неспецифичны, а отсутствие заместительной терапии ведет к тяжелым и необратимым последствиям. Проблема гормональной регуляции морфофункционального состояния дыхательной системы в пре и постнатальный периоды онтогенеза требует проведения дальнейших исследований, на основе которых будет выстроен эффективный план лечения данного патологического состояния.

Список литературы

гормональный гипотиреоз сурфактант легочный

1. Данилогорская В.В. Состояние сурфактантной системы легких при дисфункциях щитовидной железы: Экспериментально-клиническое исследование, канд. биол. наук, Сургут, 2000. С. 17-20.

2. Сидорова Л.Д., Попова Н.В., Куделя Л.М., Бондарь И.А., Королёва О.В. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у больных с заболеваниями щитовидной железы // Медицина и здравоохранение, 2011. С. 4-6.

3. Baldwin KM, Hooker AM, Herrick RE, et al. Respiratory capacity and glycogen depletion in thyroid deficient muscle, J Appl Physiol, 1980. P. 5-7.

4. Golden S.H., Robinson K.A., Saldanha I. et al. Clinical review: Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review, J. Clin. Endocrinol. Metab, 2009. P. 1853-1878.

5. Holt J., Canavan J.P., Goldspink D.F. The influence of thyroid hormones on the growth of the lungs in perinatal rats, J Dev Biol. 1993. P. 117-122.

6. Klein A.H., Foley B., Foley T.P., et al. Thyroid function studies in cord blood from premature infants with and without respiratory distress syndrome, J Pediatr. 1981. P. 13-16.

7. Lewis E. Braverman, David H. Ingbar Werner &Ingbar's The Thyroid: A Fundamental & Clinical Text, 2005. P. 155-159.

8. Van Tuyl M, Blommaart P.E., De Boer P.A., Wert S.E., et al.Prenatal exposure to thyroid hormone is necessary for normal postnatal development of murine heart and lungs, J Dev Biol, 2004. P. 104-117.

9. Wilmar M. Wiersinga, M.D. Adult Hypothyroidism, 2013. P. 5-8.

Размещено на Allbest.ru