Роль печени в превращении ксенобиотиков
Роль печени в обезвреживании токсических веществ, которые образуются в организме (аммиак, билирубин) и ксенобиотиков, которые поступают из внешней среды (продукты гниения аминокислот, тяжелые металлы). Факторы риска для лекарственных повреждений печени.
Рубрика | Медицина |
Вид | статья |
Язык | русский |
Дата добавления | 20.02.2019 |
Размер файла | 18,0 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Роль печени в превращении ксенобиотиков
Оренбургский Государственный Медицинский Университет
кафедра биологической химии Оренбург, Россия
Е.В.Андреева, Булатова Г.Р.
Научный руководитель: Е.Н. Лебедева
Печень играет главную роль в обезвреживании токсических веществ, которые образуются в организме (аммиак, билирубин) и ксенобиотиков, которые поступают из внешней среды (продукты гниения аминокислот, лекарства, тяжелые металлы).
Ксенобиотики- это чужеродные для организма химические соединения, в том числе лекарственные вещества, которые попадая в окружающую среду в значительных количествах, могут вызывать в живых организмах нарушения биохимических и физиологических процессов, структурных компонентов на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях.
Лекарственные средства относятся к факультативным гепатотоксинам. Проверка на гепатотоксичность - важный аспект в изучении новых препаратов. По статистическим данным, у 7% людей, получающих лекарственные средства, развиваются медикаментозные поражения печени. Около 2% желтух у госпитализированных больных вызваны лекарствами.
Печень подвергается воздействию лекарственных веществ в значительно более высокой концентрации, чем другие органы. Это особенно существенно при приеме препаратов внутрь, когда, всосавшись в желудочно-кишечном тракте, они, прежде чем попасть в общий кровоток, поступают по системе воротной вены в печень.
Основным органом биотрансформации лекарствнных веществ является печень.
Различают реакции метаболизма I и II фазы.
I фаза. Микросомальное окисление
Реакции I фазы включают реакции окисления, восстановления и гидролиза. Эти реакции вводят или демаскируют функциональные группы, такие как: гидроксильная (ОН), амино (-NН), карбоксильная (-СООН) или тиоловая, (-SН). Продукты реакции I фазы обычно более и менее фармакологически активны, чем исходные соединения. Самым важным типом реакции I фазы является цитохром Р-450-зависимое окисление, результатом которого является введение или демаскирование гидроксильной группы. II фаза. Реакции конъюгации
В результате конъюгации происходит частичная инактивация, а также повышается растворимость и как следствие - усиливается выведение образовавшихся продуктов. Эти реакции включают: конъюгацию с глюкуроновой и серной кислотами, глутатионом, аминокислотами, ацетилирование и метилирование.
Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты - уридиндифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида
Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже - аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений): Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.
Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.
Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции - ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида).
Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина - Sаденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции - метилирование гистамина. Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.
Пептидная конъюгация - взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота.
Ферментные системы, реализующие I и II фазы метаболизма, обычно анатомически разобщены, то есть локализуются в разных субклеточных органеллах, например, ацетилирование происходит в цитозольном пространстве и в митохондриях, большинство видов окисления -- в микросомах.
Биотрансформация ЛС может также происходить в ЖКТ, легких, коже, почках.
Через печень проходит 20% сердечного выброса крови, поэтому:
-- лекарственные средства могут вызывать прямое повреждающее действие на печень или иным образом воздействовать на ее функцию;
-- заболевания печени отражаются на фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств, что в большинстве случаев приводит к повышению токсичности ЛС.
Острые повреждения печени лекарственными веществами могут быть различными в зависимости от:
Механизма их действия
Состояния организмы
Например, одни лекарства по химическому составу могут быть антигенами, другие, являясь химически активными веществами, вступают в химические соединения с белками организма, превращаются в полноценные антигены и, наконец, некоторые могут служить протоплазматическими ядами.
Факторы риска для лекарственных повреждений печени.
Заболевания печени. При печеночном заболевании повышается чувствительность церебральных рецепторов к препаратам, особенно к седативным.
Возраст и пол. Лекарственные реакции печени редки у детей, за исключением случайных передозировок. У ребенка с передозировкой парацетамола намного меньше повреждение печени, чем у взрослого с эквивалентной концентрацией парацетамола в сыворотке. С возрастом печень более подвержена риску. Печеночные лекарственные гепатиты более часты у женщин.
Избыточное или недостаточное питание. Ожирению часто сопутствует стеатоз печени. При недостаточности питания снижается содержание альбуминов в крови, глутатиона в печени, что способствует проявлению гепатотоксичности лекарственных средств.
Наследственность. Генетический полиморфизм возникает в случаях мутантных аллелей, которые влияют на структуру и количество синтезируемых энзимов. Это ведет к индивидуальным особенностям биотрансформации лекарств. Экспрессия изоферментов цитохрома Р-450 в печени различных людей варьирует в широких пределах. Часто имеют место случаи избыточной экспресси одних изоформ и недостаточность -- других. Так, дефицит изофермента 2D6 цитохрома Р-450 (CYP 2D6), наблюдаемый у 7-8% африканцев, кавказцев и у 1-3% азиатов, является причиной высокого риска проявления у этих людей гепатотоксического действия пергексилина. В противоположность этому избыточная экспрессия GYP 2D6 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности хлорпромазина. Недостаточность систем ацетилирования, связанная с неполной экспрессией N-ацетилтрансферазы второго типа (NAT2), что наблюдается у 40% кавказцев и 20% азиатов, способствует проявлению токсического действия гидралазина и сульфонамидов. В этой ситуации преимущественным путем метаболизма этих препаратов становятся реакции окисления с образованием токсических реактивных метаболитов.
Другим генетическим фактором, предрасполагающим к повышенной гепатотоксичности лекарств, является дефицит систем детоксикации реактивных метаболитов. Так, недостаточность глугатион-синтетазной активности является фактором риска проявления токсического действия парацетамола. Недостаточность пока еще не охарактеризованных систем детоксикации реактивных метаболитов ответственна за проявления гепатотоксического действия галотана, дифенина, кар-бамазепина, сульфонамидов. Генетические различия системы HLA также являются риск-факторами, модулирующими гепатотоксичность лекарств. Так, HLA фенотип А11 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности галотана и трициклических антидепрессантов; фенотип DR6 -- риск-фактор гепатотоксического действия хлорпромазина и нитрофуранов. Генетическими дефектами, очевидно, объясняются идиосинкразические печеночные лекарственные реакции, когда поражается только небольшое число больных, получающих лекарство.
Сопутствующие заболевания, в частности, алкоголизм.
Для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.
ксенобиотик риск лекарственный печень
Литература
1. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени: Учебно-методическое пособие. ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. 64 с.
2. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В.Метаболизм Лекарственных Средств. Научные Основы Персонализированной Медицины, М.:"Гэотар- Медиа"2008 - 234с.
3. Биохимия: под ред. Северина Е.С. М.: ГЭОТАР.- Мед. 2003.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Общая характеристика токсических повреждений печени ксенобиотиками, их топографические особенности. Факторы риска развития лекарственной гепатотоксичности. Последствия применения лекарственных средств: токсический гепатит, стеатоз, холестаз, фиброз.
научная работа [44,6 K], добавлен 12.05.2009Биосинтез гемоглобина. Обмен хромопротеидов. Биохимические процессы, протекающие в печени. Роль печени в углеводном обмене и обмене стеринов. Синтез гликогена в печени. Участие печени в распаде белка. Механизм обезвреживания токсических веществ в печени.
реферат [26,6 K], добавлен 23.01.2009Роль печени в организме. Биохимические основы формирования алкогольной болезни печени. Экспериментальное моделирование патологии печени у крыс. Влияние карсила и эссенциале на состояние печени крыс при острой интоксикации CCl4 и этиловым спиртом.
дипломная работа [10,2 M], добавлен 06.06.2016Изучение анатомии, цитологии и гистологии печени, ее роль в метаболизме. Биохимические показатели функции печени, их клиническое значение. Нормы билирубина в крови. Гемолитическая болезнь новорожденных. Дефицит липотропных веществ. Гипоонкотические отеки.
презентация [1,3 M], добавлен 22.06.2015Общая характеристика болезней печени. Токсическая дистрофия печени человека. Этиология и патогенез, патологическая анатомия по стадиям, осложнения, исходы. Роль пункционной биопсии печени в диагностике гепатитов. Медикаментозное поражение печени.
реферат [34,4 K], добавлен 25.05.2014Строение печени и ее функции в организме человека. Классификация цирроза печени. Основные методы исследования в гистологии. Алгоритм действий приготовления гистологического препарата. Выявление цирроза печени на основании гистологического исследования.
дипломная работа [3,4 M], добавлен 29.06.2015Бактериальная этиология и патогенез абсцесса печени, клинические проявления заболевания и постановка диагноза. Эпидемиология и патоморфология эхинококкоза печени и методы его профилактики. Распространенность первичного рака печени и течение болезни.
реферат [22,8 K], добавлен 11.09.2010Влияние инфекционных заболеваний, а также токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения на печень. Симптомы гепатомегалии. Применение гепатопротекторных препаратов при лекарственных поражениях печени с наличием цитолитического синдрома.
презентация [521,9 K], добавлен 17.09.2015Характеристика и виды очагового образования печени. Совершенствование методов лабораторной и инструментальной диагностики. Радиоизотопное сканирование печени. Клиника, диагностика и лечение метастатического рака печени. Доброкачественные опухоли печени.
реферат [16,6 K], добавлен 25.02.2009Взаимосвязь функций печени, водно-электролитного баланса и кровообращения, влияние лекарственных препаратов. Определение риска при операциях у больных с заболеваниями печени. Особенности диагностики и терапии в различные фазы оперативного вмешательства.
реферат [26,6 K], добавлен 17.02.2010Характеристика сестринского ухода при заболеваниях печени. Строение печени, ее функции, расположение и размеры. Анализ особенностей сестринского процесса в реабилитационном процессе больных с заболеванием печени. Организация исследования и его результаты.
дипломная работа [5,1 M], добавлен 28.05.2015Затруднения при ультразвуковом исследовании печени. Четыре доли печени (правая, левая, квадратная и хвостатая), их анатомические границы. Описание локализации анатомических сегментов печени по Куино. Анатомические варианты развития печени и их эхограммы.
реферат [2,9 M], добавлен 15.03.2011Причины возникновения хронического прогрессирующего процесса в печени. Основные факторы, патогенез цирроза печени. Клинические признаки болезни и характеристика возможных осложнений. Диагностика цирроза печени, его лечение и методы профилактики.
презентация [175,2 K], добавлен 28.09.2014Строение печени, ее особенности в связи с видом животного. Кровоснабжение и иннервация печени. Нервы ворот печени и желчного пузыря. Характеристика основных заболеваний печени, их причины и методика диагностики. Механические повреждения органа.
реферат [1,5 M], добавлен 16.10.2011Первичная и вторичная опухоли печени. Основные виды рака печени. Продолжительность жизни при раке печени. Характеристика симптомов заболевания. Операбельные, неоперабельные виды рака печени. Причины, стадии и степени заболевания, его возможные осложнения.
презентация [1,3 M], добавлен 16.11.2016Описание печени – крупнейшего внутреннего органа и железы в организме человека. Ее жизненные функции. Заболевания, которым она подвержена, внешний вид произошедших с ней изменений. Основные симптомы, возникающие у пациентов. Схемы лечения болезней печени.
презентация [1,7 M], добавлен 20.05.2015Условия успешного проведения эхографии. Последовательный анализ состояния печени для уменьшения возможных диагностических ошибок. Сегментарное строение печени человека. Эхографическая картина нормальной печени. Какие заболевания выявляет ультразвук.
презентация [1,8 M], добавлен 24.01.2016Характеристика функций печени. Основные распространенные болезни печени. Этиология хронических гепатитов. Естественное течение вирусных заболеваний печени. Общеклинические, инструментальные методы диагностики. Критерии классификации печеночных проб.
презентация [35,5 M], добавлен 04.05.2017Системные проявления при гепатитах, формы течения. Особенности острого вирусного гепатита А. Алкогольные поражения печени. Эволюция острой циклической формы. Гепатотропные вирусы, вызывающие поражение печени. Постнекротический цирроз печени при сифилисе.
презентация [6,1 M], добавлен 20.11.2014Гемангиома — доброкачественная опухоль печени. Показания и противопоказания к резекции печени. Метод паллиативного лечения. Очаговая узелковая гиперплазия: клиника, диагностика, лечение. Виды, симптоматика и диагностика кист печени, лечение эхинококкоза.
реферат [17,0 K], добавлен 25.02.2009