Размещено на http: //www. allbest. ru/

Тюменский медицинский университет (Tyumen Medical University)

Болезнь Тея-Сакса

Смельняк Кирилл 237 группа

Введение

Болезнь Тея-Сакса - это тяжелое и редкое наследственное заболевание, которое передается ребенку от родителей и чаще всего имеет неутешительные прогнозы.

Болезнь названа в честь британского офтальмолога Уоррена Тея (который первым описал красное пятно на сетчатке глаза в 1881 году) и американского невролога Бернарда Сакса, который работал в больнице Маунт Синай в Нью-Йорке (он описал клеточные изменения, происходящие при БТС и в 1887 году отметил, увеличение частоты заболевания среди евреев ашкенази, которые этнически походят с территории Восточной Европы).

1. Причины заболевания

Заболевание вызвано генетическим дефектом конкретного гена. Если ребенок, поражен БТС, то это означает, что он унаследовал по одной копии дефектного гена от каждого родителя. Заболевание проявляется тогда, когда в нервных клетках мозга накапливается опасное количество ганглиозидов, что в результате приводит к преждевременной смерти этих клеток. На сегодня не существует никаких эффективных лекарств или иных методов лечения для этой болезни. БТС - встречается довольно редко, по сравнению с другими рецессивными заболеваниями, такими как, например, муковисцидоз (кистозный фиброз) и серповидно-клеточная анемия - которые более распространенные.

Исследования заболевания, которые проводились в конце ХХ века показали, что болезнь Тея-Сакса обусловлена мутациями гена HEXA, который находится на 15 хромосоме. На сегодня уже выявлено большое количество мутаций HEXA, а новые исследования дают информацию о новых мутациях. Эти мутации очень часто встречаются в нескольких популяций. Количество носителей среди франко-канадцев (живущих на юго-востоке провинции Квебек) почти такое, как среди евреев-ашкенази, однако, мутации, вызывающие БТС среди этих этнических групп - разные. Многие представители этнической группы Кейджн (которые сегодня живут на территории южной Луизианы) являются носителями таких же мутаций, которые наиболее распространены среди евреев-ашкенази. Как уже было сказано, эти мутации очень редки и не встречаются среди генетически изолированных популяций. То есть, болезнь может возникнуть лишь от наследования двух независимых мутаций в гене HEXA.

2. Формы болезни

Детская форма болезни Тея-Сакса.

На протяжении первых шести месяцев после рождения дети развиваются нормально. Но, после того как нервные клетки накапливают ганглиозиды и, таким образом растягиваются, наблюдается непрерывное ухудшение умственных и физических способностей больного. Ребенок становится слепой, глухой, и не может глотать. Мышцы начинают атрофироваться, вследствие чего наступает паралич. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.

Подростковая форма болезни Тея-Сакса.

Эта форма заболевания встречается крайне редко и обычно проявляет себя у детей в возрасте от 2 до 10 лет. У них развиваются когнитивно-моторные проблемы, проблемы с речью (дизартрия), глотанием (дисфагия), шаткость походки (атаксия), возникает спастичность. Пациенты с подростковой формой БТС обычно умирают в возрасте от 5 до 15 лет.

Взрослая форма болезни Тея-Сакса.

Редкая форма расстройства, известная как взрослая форма болезни ТеяСакса или поздняя форма болезни Тея-Сакса, возникает у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет. Болезнь часто неправильно диагностируется, и, как правило, не имеет летального исхода. Она характеризуется нарушением походки и прогрессирующим ухудшением неврологических функций. Симптомами данной формы, которая возникает в подростковом или раннем взрослом возрасте, являются: проблемы с речью и глотанием, шаткость походки, спастичность, снижение когнитивных навыков, возникновения психических заболеваний, в частности шизофрении в виде психоза.

3. Патофизиология

Болезнь Тея-Сакса возникает вследствие недостаточной активности фермента гексозаминидазы А, который катализирует биодеградацию определенного класса жирных кислот известных как ганглиозиды. Гексозаминидаза А является жизненно необходимым гидролитическим ферментом, который находится в лизосомах и разрушает липиды. Когда гексозаминидаза А перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и препятствуют нормальным биологическим процессам. Ганглиозиды производятся и биодеградируют быстро, в самом начале жизни, в то время как развивается мозг. Пациенты и носители болезни Тея-Сакса, могут быть определены путем сдачи относительно простого биохимического анализа крови, который определяет активность гексозаминидазы А.

Для гидролиза GM2-ганглиозида необходимыми являются три белка. Два из них - субъединицы гексозаминидазы А, а третий - небольшой гликолипидный транспортный белок, GM2 белок-активатор (GM2A), выступающий в качестве субстрата для конкретного кофактора фермента. Дефицит любого из этих белков приводит к накоплению ганглиозид, главным образом в лизосомах нервных клеток. Болезнь Тея-Сакса (вместе с GM2 ганглиозидозом и болезнью Сандхоффа) возникает через генетические мутации, унаследованные от обоих родителей, которые отключают или тормозят процесс расщепления этих веществ. Большинство мутаций БТС, как считают ученые, не влияет на функциональные элементы белка. Вместо этого, они вызывают неправильное накопления или хранения фермента, в связи с чем, внутриклеточная транспортировка становится невозможной.

4. Симптомы

Характерный признак заболевания - диффузная дегенерация ганглиозных клеток во всех отделах нервной системы. Процесс распада ганглиозных клеток и превращения многих из них в зернистую массу - шафферовская дегенерация - является патогномоничным признаком амавротическойидиотии. Отмечаются также распад миелиновых волокон, особенно в зрительных и пирамидных путях, дегенеративные изменения глии.

Заподозрить болезнь с самого начала у ребенка сложно. Обычно симптомы начинают проявляться с 4-6 месяцев:

1. ребенок слабо реагирует на свет и плохо фокусируется на предмете;

2. болезненно реагирует на шум, его пугает даже обычный голос человека;

3. при обследовании выявляются изменения на сетчатке глаза.

Второй момент проявления симптомов болезни - снижение двигательной активности ребенка с 6-месячного возраста. Он не может сидеть, плохо переворачивается, с ходьбой тоже возникают проблемы. В итоге развивается атрофия мышц или паралич, которые приводят к тому, что ребенок уже не может самостоятельно глотать и даже дышать.

Все это вместе с плохим зрением, слухом и их потерей впоследствии приводит к инвалидности. Голова становится несоразмерно большой. Между первым и вторым годом жизни часто наблюдаются судороги.

Если болезнь проявляется в раннем возрасте, ребенок обычно умирает до достижения 4-5 лет.

В другом случае заболевание может прогрессировать в период с 14 до 30 лет. У взрослых симптомы протекают легче:

1. может нарушаться речь;

2. страдает походка, координация и мелкая моторика;

3. наблюдаются мышечные спазмы;

4. ухудшается зрение, слух и интеллект.

5. Диагностика

Предположительный диагноз ставится после осмотра окулиста. При проверке органов зрения специалист обычно может обнаружить на глазном дне вишнево-красное пятно, что характерно для данного заболевания.

Далее подтвердить предположения помогает анализ на определение количества фермента в жидкостях и тканях исследуемого. Необходимы анализ крови и биопсия кожи. Если анализ положительный, это подтверждает диагноз либо носительство.

Определить, есть ли болезнь, до рождения ребенка, позволяет амниоцентез - анализ амниотической жидкости, полученной при проколе плодного пузыря.

6. Профилактика

Профилактика болезни состоит в проведении обследования супружеских пар на наличие мутантного гена. Если он обнаружен у обоих супругов, им советуют не заводить детей. Когда проводится диагностирование женщины, которая уже беременна, назначается амниоцентез с целью обнаружения у плода дефектных генов.

1. Скрининг

Скрининг БТС осуществляется двумя возможными путями:

Тест на определение носителя. Во время его проведения выявляют, является ли здоровый человек носителем одной копии мутации. Многие люди, желающие пройти тест на определение носителя, является парами из групп риска, которые планируют создать семью. Некоторые люди и супружеские пары хотят пройти скрининг, поскольку они знают о наличии генетического заболевания у предков или членов их семьи.

Пренатальное тестирование помогает определить, унаследовал ли плод две дефектные копии гена, по одной от каждого родителя. При использовании данной диагностики, как правило,нужно большое количество информации, о семейной истории и мутации (которые известны точно). Пренатальное тестирование для БТС обычно выполняют, если оба родителя не могут быть исключены как возможные носители. В некоторых случаях, статус матери, может быть известен, а отца или неизвестен или недоступен для тестирования. Данный тест может быть выполнен через анализ активности фермента HEXА в эмбриональных клетках полученных путем биопсии хориона или амниоцентеза. Если конкретная мутация была обнаружена у обоих родителей, то можно сделать более точное исследование с помощью технологий для анализа мутаций, а именно ПЦР (полимеразная цепная реакция, PCR).

Доступны два технических подходы к тестированию мутаций Тея Сакса. Первым подходом является испытание ферментативной активности, когда тестируется фенотип на молекулярном уровне путем измерения уровня активности ферментов, в то время как анализ мутаций (второй подход) тестирует непосредственно генотип, ища известные генетические маркеры. Как и во всех медико-биологических исследованиях, для обоих подходов характерны ложноположительные и ложно отрицательные результаты. Два метода используются параллельно, поскольку испытания ферментативной активности может оказаться измененным в случае всех мутаций, однако с некоторыми неубедительными результатами, в то время как анализ мутаций предоставляет достоверные результаты, но только для известных мутаций. Семейная история может быть использована для выбора более эффективного направления тестирования.

Обе пренатальная диагностика и диагностика определения носителя путем определения ферментативной активности стали доступны в 1970-х годах. Анализ мутаций был постепенно добавлен в перечень исследований после 1990 года, поскольку лишь тогда уменьшилась стоимость ПЦР. Со временем, после того как известная база мутаций увеличилась, анализ мутаций стал играть более значительную роль.

Исследование ферментативной активности

Исследование ферментативной активности позволяет выявить тех людей, у которых понижен уровень гексозаминидазы А. Появление тестов, помогающих определить уровень фермента в сыворотке крови сделал возможным проведение широкомасштабного скрининга болезни Тея-Сакса для тех групп населения у которых повышен риск возникновения заболевания, в частности у евреев ашкенази. Разработан в конце 1960-х, а затем автоматизирован в 1970-х годах тест стал первым медицинским генетическим тестом. При первом применении тест показал несколько ложных положительных результатов среди евреев ашкенази (которые были первой целевой группой для скрининга).

Успешное исследование ферментативной активности среди жителей одной популяции не всегда 100% верно для других этнических групп, в силу различия мутационной базы. При различных мутациях, уровень фермента - разный, а соответственно поэтому, отличаются и результаты анализов. Многие полиморфизмы являются нейтральными, а другие влияют на фенотип, не вызывая заболевания. Наиболее эффективным было исследование, которое проводилось среди евреев ашкенази, ведь среди населения этой группы количество аллелей псевдо дефицита значительно меньше, чем среди населения в общей популяции.

Наилучшим материалом для определения уровня фермента в организме до сих пор остается сыворотка крови, ведь ее исследования - недорогое и проводится без специальных инвазивных процедур. Как правило, цельная кровь сворачивается нормально, однако для определения активности фермента необходимо проанализировать его активность в лейкоцитах, белых кровяных тельцах, которые представляют собой лишь незначительную часть всей крови. Тестирование сыворотки крови лишь в 10% дает сомнительные результаты, если исследование проводится с использованием материала человека, который не относится к выше описанным этнических групп. Анализ сыворотки крови, как правило, не применяется при проверке уровня активности фермента у беременных женщин или у тех женщин, которые употребляют гормональные противозачаточные таблетки. Для того чтобы устранить эти пробелы, были разработаны другие методы, позволяющие определить необходимый уровень активности этого конкретного фермента.

2. Анализ мутаций

Хотя изначально тестирование человеческих мутаций проводилось путем изъятия ДНК из больших образцов тканей, с современными технологиями, а именно, с использованием полимеразной цепной реакции, возможным стал забор небольших образцов ткани, которые можно получить с привлечением минимальных инвазивных методов, и сравнительно за очень низкими ценами. Технология ПЦР позволяет увеличить образец ДНК, а затем проверить генетические маркеры для выявления фактических мутаций. Имеющийся метод ПЦР тестирует панель из наиболее распространенных мутаций, хотя это оставляет открытой малую вероятность возникновения как ложно положительных, так и ложно отрицательных результатов.

Этот метод является более эффективным, когда известно происхождение (родословная) обоих родителей, что позволяет правильно выбрать генетические маркеры. Генетические консультанты, работающие с парами, которые планируют зачать ребенка, оценивают факторы риска на основе происхождения (родословной) будущих родителей для того, чтобы определить, какой метод тестирования является более уместным.

Технология анализа мутаций значительно подешевела с 1980 года, в связи с техническим развитием, которое происходило параллельно с прогрессом в области вычислений и технологии обработки информации. В то же время, возросло количество известных мутаций, что позволило исследователям и практикам правильно интерпретировать полученные данные, о мутациях. красный пятно сетчатка мутация

Вскоре, определения последовательности и анализ всего гена HEXA для тех людей, которые находятся в зоне риска, будет доступным по стоимости. Возможна даже такая перспектива, что в будущем, все люди, даже те, у которых нет никаких известных факторов риска, будут в состоянии позволить себе сделать полное исследование нуклеотидной последовательности своего генома (секвенирование). Это станет реальностью с помощью использования современных биотехнологий (персонализированная геномика, как часть более общей персонализированной медицины). Такая проверка будет идентифицировать новые, а также известные мутаций. Поскольку стоимость анализа мутаций постоянно снижается, генетики должны учитывать факт того, что полное секвенирование генома определяет много полиморфизмов, многие из которых являются нейтральными или безвредными.

Заключение

В своём реферате я раскрыл с разных точек зрения, причины заболевания, признаки болезни.

Итак, подводя итог своей работе хотелось бы отметить, что Болезнь Тея-Сакса не поддается лечению. Клиническая картина обычно нарастает постепенно и также постепенно ведет к смерти.

Прогноз заболевания неутешителен: сначала болезнь ведет к инвалидности, а впоследствии к смерти. Продолжительность жизни больного зависит в первую очередь от тяжести симптомов заболевания. Бывает, что такие пациенты могут прожить столько же, сколько и здоровые люди.

Список литературы

1. http://rtestorator.ru/amavroticheskaya-idiotiya/7-idiotiya-tyeya-saksa/279-bolezntyeya-saksa.html http://medznate.ru

2. http://vse-pro-geny.ru/ru_disease_1_Khvoroba-Teya-Saksa_%D0%91%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C%D0%A2%D0%B5%D1%8F-%D0%A1%D0%B0%D0%BA%D1%81%D0%B0-%D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%B2%D0%B0%D1%8F-%D1%87%D0%B0%D1%81%D1%82%D1%8C.html

Размещено на Allbest.ru