Роль аутофагии в современной медицине

Размещено на http://www.allbest.ru/

Статья по теме:

Роль аутофагии в современной медицине

Иванова А.А., Кузнецова М.А., ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь

Нами были произведены сбор и обработка информации о таком феномене, как аутофагия. Были рассмотрены предпосылки в ее открытии, изучении и дальнейшем развитии. Определен вклад в эту отрасль выдающегося научного деятеля - Yoshinori Ohsumi. Изучены виды аутофагии, механизмы ее регуляции, гены, кодирующие белки данного процесса (белки-репрессоры и белки-активаторы), а так же опыты, производимые на животных. Рассмотрены заболевания, в основе которых лежит поломка механизмов аутофагии в живых клетках: заболевания старческого возраста (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона), опухолевый процесс, вирусные и бактериальные заболевания, и как повлиять на течение этих патологий посредством контроля аутофагии на генетическом уровне. А также определен вектор и перспективы дальнейшего развития данного феномена в медицинской практике.

Ключевые слова: аутофагия, новые возможности.

We collected and processed information on such a phenomenon as autophagy. The prerequisites for its discovery, study and further development were considered. The contribution to this branch of the outstanding scientist - Yoshinori Ohsumi is determined. The types of autophagy, the mechanisms of its regulation, the genes encoding the proteins of this process (repressor proteins and activator proteins), as well as experiments performed on animals have been studied. Diseases based on breakdown of the mechanisms of autophagy in living cells are considered: diseases of senile age (Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's diseases), tumor process, viral and bacterial diseases, and how to influence the course of these pathologies by controlling autophagy at the genetic level. And also the vector and prospects of the further development of the given phenomenon in medical practice are defined.

Key words: autophagy, new possibilities.

Введение

С середины прошлого столетия научное общество было заинтересовано впервые открытым процессом аутофагии, обнаруженным в 1963 году биохимиком Кристианом Де Дювом (ставшим лауреатом Нобелевской премии по медицине «За открытие, касающиеся структурной и функциональной организации клетки» в 1974 году).

Кристианом Де Дювом были найдены в клетках лизосомы и аутофагосомы, а также то, как они соединялись и разрушали содержимое, пойманное в клетку. Но на этом этапе все открытия завершались.

В 90-х годах произошел прорыв в области научных исканий аутофагии, совершенный Yoshinori Ohsumi, который получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 3 октября 2016 года [1].

Аутофагия

Аутофагия (от др.-греч. autos - «сам» и fagos -- «есть») -- это процесс переработки собственных органелл и макромолекул в клеточных отсеках, которые формируются при слиянии аутофагосом с лизосомами.

Аутофагия является одним из важнейших процессов адаптации как клетки, так и всего организма в целом. Так, в условиях голодания при недостаточности энергетического обеспечения, клетка отдает часть собственных структурных единиц и макромолекул на переработку до мономеров и дальнейшее построение из последних новых белковых структур, нуклеиновых кислот, липидов, углеводов [4].

С другой стороны данный процесс имеет особую роль при повреждении клеточных структур. При этом происходит их захват специализированным компартментом, дальнейшее расщепление до мономеров и постройка новых интактных биологических полимеров и органелл.

аутофагия ген паркинсон

История открытия и вклад Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi начал исследование аутофагии в дрожжевых клетках, в основу которого легла генетическая методика. Он обнаружил 15 генов, кодирующих данный процесс [3]. Осуми установил, что инактивация этих генов ведет к нарушению образования аутофагосом. Ему удалось клонировать и секвенировать эти гены. После чего ученый исследовал функционирование их белковых продуктов, что позволило выяснить молекулярные механизмы запуска, течения и регуляции аутофагии.

Сейчас эти гены называют ATG (Autophagy-related Genes), на данный момент их открыто уже более 30 [1].

Генетику аутофагии легче было изучать на дрожжевых клетках, но наряду с этим проводились исследования на млекопитающих, в ходе которых в их клетках были обнаружены гомологи дрожжевых генов ATG. Следовательно, гены-гомологи дрожжей и млекопитающих довольно-таки похожи. Их белковые структуры различаются лишь малым количеством набора аминокислот, и следовательно белок ATG8 клеток дрожжей гомологичен по своей структуре протеину LC3 млекопитающих.

В настоящее время удалось установить маркёры аутофагосом и индикаторы аутофагии - белки LC3-I и LC3-II. Также в лабораторных условиях выведены мыши с данными белками, связанными с флюоресцентной меткой. Данный факт позволил ученым отследить количественную и качественную стороны аутофагии в различных органах и тканях организма мышей [1].

Помимо того, учеными были выведены трансгенные мыши с удаленным геном, отвечающим за процессы аутофагии в организме. Полученное потомство от таких мышей быстро погибало, что свидетельствует об огромном значении аутофагии в эмбриогенезе и в первые месяцы жизни.

Типы и механизмы аутофагии

Выделяют 3 типа аутофагии: микроаутофагию (она отсутствует у млекопитающих), макроаутофагию (основную и селективную) и шаперон-зависимую аутофагию. При микроаутофагии крупные молекулы и части мембран клеток захватываются лизосомой, где они деградируют до мономеров. Шаперон-зависимая аутофагия опосредована Hsc70 и кошаперонами. При данном типе аутофагии белки с поврежденной структурой с шаперонами постпают в лизосомы при помощи специального рецепторного аппарата.

Отдельный механизм лег в основу макроаутофагии. Воздействие специфических сигналов запускает образование фагофора, состоящего из липидной мембраны с включениями белков, кодируемых генами ATG. Далее к фагофору присоединяются и другие ATG-белки, в итоге получаются многокомпонентные комплексы. В результате формируется структура в виде незамкнутой полусферы, окружающей структурные элементы цитоплазмы. Далее мембрана, замыкаясь, формирует фагосому с включенными в нее молекулами и органеллами. При слиянии аутофагосомы с лизосомой образуется аутофаголизосома, под воздействием лизосомальных энзимов в которой происходит расщепление захваченных структур. Именно в данных процессах и принимают участие белковые продукты более 30 генов ATG [1].

Регуляция аутофагии

Основной активатор аутофагии - белок biclin-1, а главный ингибитор - белок TOR. Белок TOR находится в активном состоянии под влиянием фактора роста, а также в том случае, если в клетке достаточно энергии. Недостаток же энергии блокирует фактор TOR, в результате чего активируется процесс аутофагии. Данный фактор ингибируется рапамицином и ресвератролом (содержится в красном вине) [2].

Значение аутофагии в медицинской практике

В настоящее время ученые всего мира озадачены значением аутофагии и возможностью ее использования в медицинской практике. Аутофагия имеет важное значение при таких заболеваниях, как канцерогенез и нейродегенеративные болезни [5].

Относительно опухолевого роста процесс аутофагии с одной стороны, является ингибитором канцерогенеза в начальных стадиях метаплазии клеток, с другой же стороны, выступает в роли протектора клеток уже сформированной опухоли, создавая их устойчивость к химиопрепаратам, а также повышая способность к регенерации, и как следствие к ускоренному развитию и метестазированию опухолевых клеток.

Сейчас активно ведутся клинические исследования белков-ингибиторов аутофагии, применение которых в лечении рака весьма перспективно. С теоретической точки зрения, к нарушению трофики опухоли, и как следствие, ее деградации и гибели приводит торможение аутофагии в раковых клетках. Понимание механизмов аутофагии и ее регуляции может стать отправной точкой в разработке и внедрении новых лекарственных препаратов [1].

Существует связь между нарушением аутофагии и нейродегенеративными заболеваниями, при которых в нервных клетках накапливаются белки с нарушенной структурой. Под руководством доктора Савана Саркара было проведено исследование на дрозофилах, в основу которого легло применение ингибиторов репрессора аутофагии (белока TOR) - рипампицина и лития. В результате у мушек возобновился процесс аутофагии, и не возникала дегенерация нервной системы [2].

Кодирующие гены белков аутофагии весьма консервативны, поэтому, изучая регуляцию атофогии на дрозофилах, можно прийти к ее пониманию у более высших животных, в том числе у человека [5].

У людей старческого возраста существует ряд нейродегенеративных патологий:

болезнь Альцгеймера, при которой накапливается бета-амилоид,

болезнь Паркинсона - альфа-синуклеин,

болезнь Гентингтона - белок гентингтин.

Возможность вновь запустить аутофагию у людей с подобными нарушениями позволит снизить темп или вообще прекратить накопление в головном мозге дефектных белков. Это было подтверждено в одном из исследований, в ходе которого пациенты с болезнью Паркинсона каждый день принимали лекарственные препараты от лейкемии, активирующие аутофагию. Данное исследование продолжалось 6 месяцев, в течение которых у пациентов улучшались мыслительная деятельность и моторные навыки [5].

Еще одно направление в использовании механизмов аутофагии - борьба с вирусными и бактериальными инфекциями. Необходимо только создать лекарственные препараты, интенсифицирующие процессы аутофагии, и клетки сами смогут без труда избавиться от патогенных возбудителей. Таким образом исчезнет необходимость в синтезировании вакцин против постоянно мутирующих бактерий и вирусов.

Немало важная роль аутофагии заложена в развитие эмбрионов. Она позволяет в быстрые сроки утилизировать отработанные структуры и синтезировать на их основе новые, создавая тем самым благоприятные условия для развития новой жизни. Благодаря интенсификации аутофагии создается возможность регулирования эмбрионального развития.

Список использованной литературы

1. Евстафьева А. Аутофагия: история исследований и Нобелевская премия 2016 [Электронный ресурс] // URL: https://postnauka.ru/faq/69060#! (дата обращения: 25.05.2017).

2. Саркар. С. Ингибирование mTOR, активация аутофагии и борьба с болезнью Хантингтона и другими нейродегенеративными заболеваний: доктор Саван Саркар. [Электронный ресурс] // URL:http://moikompas.ru/compas/aktivaciya_autofagii_put_k_borbe (дата обращения: 25.05.2017).

3. Стасевич. К. Нобелевскую премию по медицине дали за механизм клеточного самопоедания [Электронный ресурс]. Наука и жизнь: электронный научный журнал 2017. N 12 // URL:https://www.nkj.ru/news/29643/ (дата обращения: 25.05.2017).

4. Ястребова С. Аутофагия: за что дали Нобелевскую премию по медицине в 2016 году? [Электронный ресурс] // URL:https://life.ru/t/%D0%BD%D0%B0%D1%83%D0%BA%D0%B0/911545/autofaghiia_ za_chto_dali_nobielievskuiu_priemiiu_po_mieditsinie_v_2016_ghodu (дата обращения: 25.05.2017).

5. Almendrala. 2016 Nobel Prize Winner Yoshinori Ohsumi's Discoveries Could Change How We Treat Disease [Электронный ресурс] // URL: https://www.huffingtonpost.com/entry/yoshinori-ohsumi-2016-nobel-prize-winner-cancerdementia-treatment_us_57f297ace4b0c2407cdf11ad#i-A0F35168-BDB1-4F7B-81B7A5B03880E594 (дата обращения: 25.05.2017).

Размещено на Allbest.ru