Роль дофаминергической системы в развитии нейродегенеративных заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru//

2

Размещено на http://www.allbest.ru//

Роль дофаминергической системы в развитии нейродегенеративных заболеваний

Попов В.Е.

Согласно химической классификации, дофамин, или 2-3,4-дигидроксифенилэтиламин относится к группе биогенных аминов (как производное ароматических аминокислот), классу катехоламинов (как производное пирокатехина - двухатомного фенола). В организме человека дофамин синтезируется из левовращающей формы дигидроксифенилаланина

(L-ДОФА), который, в свою очередь, является продуктом гидроксилирования аминокислоты тирозина. Дофамин выполняет множество различных функций в организме и по своим функциям может являться гормоном, вырабатываемым мозговым слоем надпочечников, а также нейромедиатором центральной нервной системы, который синтезируется в нервных клетках.

Целью данной работы является описание функций дофамина в норме, а также последствий нарушения работы дофаминергической системы.

Из всех нейронов ЦНС только порядка десяти тысяч являются дофаминергическими, при этом являясь анатомически локализованными в дофаминовых ядрах, но с другой стороны, за счет разветвленной сети межнейрональных связей эффекты дофамина обеспечивают важные функции в организме человека. Дофаминергическая система состоит из тел дофаминсинтезирующих нейронов, находящихся в среднем мозге, обонятельной луковице, гипоталамусе, перивентрикулярной области продолговатого мозга. В стволе мозга находится 4 дофаминсодержащих ядра. Одно из них расположено в дугообразном ядре и посылает свои отростки в направлении срединного возвышения гипоталамуса. Три других пула дофаминовых клеток находятся в среднем мозге; они дают проекции преимущественно в базальные ганглии. В данных формированиях присутствуют клетки с сильно разветвлённой структурой, схожие по своей структуре с катехолергическими нейронами [1]. Также существует множество дофаминовых сигнальных путей, основными из которых являются следующие:

мезокортикальный путь - тела нейронов находятся в вентральной части покрышки среднего мозга, а основные проекции этих нейронов достигают лобной коры. Мезокортикальный путь задействован в процессах мотивации и эмоциональной реакции, формировании адекватного поведения; мезолимбический путь - тела нейронов этой системы расположены в вентральном поле покрышки среднего мозга и частично в компактной части черной субстанции. Обширные проекции этого пути определяют его участие в механизмах памяти, эмоций, обучения и нейроэндокринной регуляции; нигростриарный путь - тела дофаминовых нейронов этого пути находятся в основном в компактной части черной субстанции, ими выделяется около 80 % всего мозгового дофамина. Участвует в регуляции двигательной активности [2].

Дофамин задействован в патогенезе и этиологии ряда неврологических и психиатрических заболеваний, таких как, хорея Гентингтона (поражение полосатого тела, использующего дофамин как нейромедиатор), синдром Туретта (дисфункция базальных ганглиев, таламуса и лобных долей), шизофрения (повышение уровня дофамина в связи с изменением структуры черной субстанции, синтезирующей данный нейромедиатор), анорексический невроз, гиперреактивное дефективное расстройство у детей, лекарственная зависимость к кокаину и амфетаминам, а также болезнь Паркинсона.

Остановимся подробнее на Болезни Паркинсона (БП), возрастном нейродегенеративном заболевании. БП является второй по распространению болезнью нейродегенеративного характера после болезни Альцгеймера. В развитых странах доля носителей данного заболевания составляет в среднем

0,3 % от числа населения. Данная цифра возрастает среди людей старше 60 лет (до 1 %), а также старше 80 лет (до 4 %). Риск проявления БП резко повышается у людей старше 60 лет, однако в 10 % случаев симптомы данной болезни могут проявляться у людей в возрасте от 20 до 60 лет. Чаще паркинсонизм проявляется у мужчин, чем у женщин, с соотношением, по разным источникам, от 1,1:1 до 3:1, что может объясняться защитными механизмами эстрогена в женском организме: так, уменьшение количества эстрогена в организме женщины вследствие ранней менопаузы, операции по удалению яичников или матки ведёт к увеличению риска проявления симптомов БП. В настоящее время БП является неизлечимой, большинство методов лечения носят симптомоподавляющий характер, однако, в последнее время, благодаря новейшим методам генной терапии появляются перспективные методы полного лечения болезни [3].

По данным статистики, общая численность больных паркинсонизмом в России составляет 210000 человек (данные на 2016 год) [4]. Согласно данным Северного государственного медицинского университета, в Архангельской области данным заболеванием страдают около 900 человек. Болезнь Паркинсона характеризуется тремором, ригидностью (неэластичностью) мышц, брадикинезией (замедленность движений), нарушением походки, постуральной нестабильностью (затруднение сохранения равновесия при изменении позы). Симптомы болезни очень разнообразны - сюда включаются, например, депрессия, нарушения сна, вегетативная дисфункция, снижение когнитивной деятельности [5]. Причиной данных патологических изменений является дегенерация дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (substantia nigra pars compacta), локализованной в области четверохолмия среднего мозга, также сопровождающаяся образованием патологических белковых включений в цитоплазме нейронов, известных как тельца Леви.

БП характеризуется восходящим типом нейродегенеративного процесса: от каудальных отделов ствола мозга к коре больших полушарий. Латентная и наиболее ранняя стадия болезни длится около 5-8 лет и к моменту развития выраженных симптомов болезни гибнет большая часть нейронов черной субстанции, поэтому попытки нейропротекторного воздействия на дофаминергические нейроны на более поздней стадии не могут быть успешными, и задачей врача является вмешательство на максимально ранних стадиях патологического процесса. Основными методами лечения больных паркинсонизмом являются компенсация дофаминового дефицита и его последствий, замедление прогрессирования, активация процессов восстановления и стимуляция синтеза дофамина.

Препараты леводопы (L-ДОФА) - химического предшественника дофамина - впервые появились в клинической практике в 60-70-х годах XX века. Появление этих препаратов позволило значительно отодвинуть сроки появления инвалидности больных болезнью Паркинсона. Применение самого дофамина в качестве лекарственного препарата является невозможным, так как он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Существуют проблемы и с приемом L-ДОФА, так как большая часть препарата трансформируется в желудочно-кишечном тракте и крови под воздействием фермента ДОФА-декарбоксилазы в периферический дофамин, избыток которого является причиной возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия (снижение артериального давления при смене позы). Лишь 1 % от принятой дозы леводопы достигает дофаминергических нейронов черной субстанции и принимает участие в синтезе дофамина. Для нивелирования действия периферической ДОФА-декарбоксилазы и облегчения поступления леводопы в нервную ткань мозга, уменьшения выраженности периферических побочных эффектов и снижения общей принимаемой дозы леводопы, L-ДОФА комбинируют с ингибитором L-ДОФАдекарбоксилазы (карбидопа или бензеразид). Использование ингибиторов ДОФАдекарбоксилазы позволило в большинстве случаев устранить периферические побочные действия леводопы. Однако у 60-80 % больных через 3-5 лет приема препаратов развиваются центральные побочные эффекты, такие как психотические эквиваленты, дискинезии (непроизвольные сокращения мышц), резкие флуктуации двигательной активности [6]. Кроме того, со временем эффективность этого лекарства падает, поскольку происходит снижение выработки ДОФА-декарбоксилазы головного мозга, фермента, который непосредственно синтезирует дофамин из леводопы, что также ведет к тому, что эффективность препарата становится крайне низкой.

Проекции аксонов из черной субстанции в базальные ганглии не являются единственным дофаминергическим путем в центральной нервной системе. Поэтому лечение болезни Паркинсона с помощью L-ДОФА может сопровождаться побочными эффектами вследствие нарушения баланса дофаминергических входов в другие отделы мозга. Дофамин высвобождается в отделах мозга, контролирующих настроение и эмоции, что может вызывать психические расстройства у пациентов, принимающих L-ДОФА. [1].

Существуют способы лечения БП агонистами дофамина, например, препаратами прамипексола и ропинирола, которые напрямую стимулируют рецепторы дофамина. Они являются менее эффективными в лечении моторных симптомов болезни в сравнении с леводопой, однако лучше подавляют один из симптомов болезни - дискинезию. В сравнении с леводопой и карбидопой дофаминовые агонисты вызывают больше побочных эффектов, например, сонливость, отеки, тошноту и галлюцинации [7].

Сегодня появляются разработки лечения Болезни Паркинсона при помощи генной терапии. Так, научно-исследовательская компания «Voyager Therapeutics» разработала геннотерапевтический препарат VY-AADC01, который представляет собой обезвреженный аденоассоциированный вирус, доставляющий в нейроны скорлупы мозга (putamen) в обход черной субстанции ген L-ДОФА-декарбоксилазы и восстанавливающий синтез фермента. Первые клинические испытания на пациентах подтвердили возможность доставки гена фермента в мозг, однако эффективность лечения была недостаточной. Степень эффективности терапии оценивают по необходимой дозе L-ДОФА и улучшению двигательных функций пациентов [8].

В декабре 2016 года были объявлены положительные результаты исследований, в ходе которых обнаружилось:

препарат VY-AADC01 хорошо переносится организмом;

наблюдается увеличение концентрации леводопы в дофаминергических

нейронах спустя 6 и 12 месяцев наблюдений; наблюдается улучшение двигательных функций (на степень, прямо пропорциональную объему введенной дозы препарата);

В ходе исследований поведения препарата VY-AADC01 при помощи магнитнорезонансной томографии наблюдалось увеличение концентрации препарата в скорлупе (putamen) мозга, использующей дофамин в качестве основного нейротрансмиттера, а также увеличение активности фермента L-ДОФАдекарбоксилазы [9].

Другой новейший метод генной терапии в лечении болезни Паркинсона - использование вирусных векторов для «перепрограммирования» клеток астроцитов в клетки дофаминовых нейронов. Ученым удалось перепрограммировать астроциты человека in vitro (т.е. в отдельной культуре клеток), а также астроциты в клетках мозга мышей (in vivo). Процесс видоизменения в дофаминергические нейроны происходил за счет смены конфигурации хроматина и активации ключевых сигнальных путей клетки. нейродегенеративный дофамин болезнь паркинсон

Полученные дофаминовые нейроны успешно синтезировали транспортер дофамина, которого нет у обычных астроцитов, а также показывали наличие специфических маркеров и транскрипционных факторов и были способны генерировать электрический потенциал, а их биофизические характеристики соответствовали параметрам обычных дофаминовых нейронов. У мышей по результатам эксперимента наблюдались улучшения моторики движения [10].

Таким образом, основным фактором предрасположенности к болезни Паркинсона является возраст: старение сопровождается уменьшением числа нейронов чёрной субстанции и появлением в них телец Леви. Этому также сопутствуют нейрохимические изменения в стриатуме - снижение содержания дофамина и фермента тирозингидроксилазы (необходимого для синтеза L-ДОФА - предшественника дофамина). В 15 % случаев наблюдается генетическая передача данного заболевания по наследству. Возможно негативное влияние неблагоприятных экологических факторов, ведущих к развитию заболевания [5].

Список использованной литературы

Николлс, Дж. Г. / От нейрона к мозгу: пер. с англ. П. М. Балабана, А.В.Галкина, Р. А. Гиниатуллина, Р.Н.Хазипова, Л.С.Хируга, - М.: Едиториал УРСС, - 2003, - 672 с.

Тиганов, А. С. / Общая психиатрия, - М.: Медицина, - 2006, - 405 с.

Langston, J. W. / The Parkinson's complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg, - Ann. Neurol, - 2006, - № 59, - P. 591-596.

Раздорская, В. В / Болезнь Паркинсона в России: распространенность и заболеваемость. - Саратовский научно-медицинский журнал, - 2016, - № 12, - 379-384 с.

Dextera, D. T. / Parkinson disease: from pathology to molecular disease mechanisms. - Free Radical Biology and Medicine, - 2013, - № 62, - P. 132-44.

Луцкий, И. С. / Болезнь Паркинсона (клиника, диагностика, принципы терапии). - Международный неврологический журнал, - 2011, - № 5(43), - С. 159174. Gazewood, J.D / Parkinson disease: an update. - Am Fam Physician, - 2013, - № 87(4), - P. 267

Regalado, A. / Manufacturing Dopamine in the Brain with Gene Therapy. -

MIT technology review, - Retrieved from: https://www.technologyreview.com/s/602193/manufacturing-dopamine-in-the-brain-withgene-therapy, - 24.12.2017.

Voyager Therapeutics: our approach and programs [Электронный ресурс]. - Режим доступа https://emedicine.medscape.com/article/1831191-overview (дата обращения: 24.12.2017)

P. Val Cervo, R. A. Romanov, G. Spigolon / Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model. - Nature biotechnology, - 2017, - № 35, - P. 444-452.

Размещено на Allbest.ru