Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

1. Аналитический обзор

2. Цели и задачи работы

3. Химическое строение

3.1 Природные соединения

3.2 Синтезированные аналоги

4. Механизм действия

5. Биологическая активность и спектр действия

6. Проблема «скрытых антибиотиков широкого спектра»

7. Обзор патентов

Выводы по работе

Список использованной литературы

Введение

Клиническое и сельскохозяйственное использование антибиотиков оказывает постоянное давление на отбор бактерий, что обусловило развитие множественной лекарственной устойчивости (Multiple drug resistance) многих патогенных микроорганизмов, и необходимы новые классы антибиотиков. Хотя эффективность и спектр известных антибиотиков были улучшены путем дериватизации, современные усилия по обнаружению новых классов антибиотиков широкого спектра действия в значительной степени потерпели неудачу, выдвигая на первый план уникальные проблемы, связанные с разработкой антибиотиков. Во-первых, бактериальные патогены чрезвычайно разнообразны, и лишь небольшое количество белков и биохимических процессов достаточно консервативно для всех бактерий, чтобы их можно было рассматривать в качестве мишеней для антибиотиков. Во-вторых, все бактерии обладают по крайней мере одним липидным бислоем, клеточной стенкой на основе пептидогликана и эффлюксными системами, которые снижают доступность многих целей. Учитывая эти проблемы, неудивительно, что большинство антибиотиков, применяемых в клинической практике, относятся к одному из небольшого числа классов натуральных продуктов, активность которых, вероятно, была оптимизирована за эоны эволюции. К сожалению, считается, что большинство, если не все, каркасы широкого спектра, продуцируемые известными культивируемыми штаммами бактерий, уже идентифицированы.

Наиболее острую угрозу развития неизлечимых мультирезистентных инфекций представляют патогены группы «ESKAPE» (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter species) с грамотрицательными членами этой группы группы (Escherichia coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa and A. baumannii), опасность которых обусловлена их двойной мембраной, которая не пропускает антибиотики к своим целям.

В данной работе описывается недавно открытый класс природных антибиотиков - ариломицинов. Последняя модификация этого класса, как было показано исследователями из биотехнологической корпорации Genentech, способна бороться с грамотрицательными патогенами, что дает им возможность стать новым лекарством против мультирезистентных инфекций.

1. Аналитический обзор

Ариломицины - класс нерибосомально синтезированных макроциклических липопептидных антибиотиков. Примечательно, что они представляют собой первые примеры биарил-мостиковых липопептидов. Они были обнаружены в культуральной жидкости и экстрактах мицелия Streptomyces sp. в 2002 году [1]. Выделены они были в виде порошков белого и желтого цвета и названы ариломицинами A и B соответственно. Позднее, в 2004 году, был обнаружен еще один класс ариломицинов C (липогликопептиды) [2].

В дополнение к открытиям этих соединений была исследована несколькими способами их биологическая активность. Во-первых, была исследована ингибирующая активность ариломицинов А и В в отношении прокариотических, человеческих, грибковых и растительных клеток, что дало лишь узкий антимикробный спектр против отдельных грамположительных бактерий [1].

В 2004 году, была раскрыта структуру сокристалла ариломицина A, связанного в активном сайте сигнальной пептидазы I типа (SPase) E. coli, что свидетельствует об этом ферменте как о биомолекулярной мишени ариломицинов [3]. Различные другие биохимические анализы подтвердили это открытие.

Сама SPase является привлекательной мишенью для разработки противомикробных препаратов. Это важно как для жизнеспособности прокариотических клеток, так и для всех бактерий, что дает ариломицинам возможность стать антибиотиками широкого спектра действия. Кроме того, активный сайт-мишень, где, как известно, связывается ариломицин, является внеклеточным, что делает его более доступным для низкомолекулярных ингибиторов, которые в противном случае могли бы иметь проблемы с прохождением. в цитоплазму. Эти аспекты SPase вызвали первый общий синтез ариломицина A₂ в 2007 году [4].

Впоследствии группа Romesberg опубликовала ряд сообщений, описывающих антибактериальный спектр ариломицинов. В то время как оригинальный отчет 2002 года, предположил узкий спектр антимикробной активности, было обнаружено, что большинство штаммов (как грамотрицательных, так и грамположительных), которые были по своей природе резистентными, также содержали мутацию, вызывающую устойчивость в SPase [5]. Эта мутация была также обнаружена у тех штаммов, у которых резистентность развивалась при многократном воздействии антибиотика. Это открытие показало, что устойчивость можно преодолеть путем синтетической модификации естественного продукта и, таким образом, получить молекулу с широким спектром активности. В результате синтетических усилий в 2011 году были получены модифицированные аналоги класса молекул ариломицина [6]. Было обнаружено, что может быть осуществлен ряд модификаций молекулы ариломицина, которые в разной степени обеспечивают активность против ранее устойчивых штаммов, тем самым позиционируя аналоги как антибиотики широкого спектра действия.

Дальнейшие усилия по оптимизации ариломицинов привели к последнему на данное время и очень эффективному решению, предложенному корпорацией Genetech. Оно представляет собой антибиотик под кодовым названием G0775, обладающий несравнимо широким спектром по сравнению с предыдущими аналогами [7].

2. Цели и задачи работы

ариломицин мультирезистентный патоген модификация

Целью данной работы является изучение биологической активности ариломицинов с помощью литературных источников.

В задачи данной работы входит:

· Изучение особенностей строения ариломицинов и их оптимизированных аналогов;

· Изучение механизма действия ариломицинов;

· Рассмотрение развития модификаций натуральных ариломицинов и их спектра действия;

· Оценка перспектив применения ариломицинов в борьбе с мультирезистентными патогенами;

3. Химическое строение

3.1 Природные соединения

Структурно ариломицины, как было показано в первой публикации 2002 года, представляют собой липогексапептиды (d-Me-Ser-d-Ala-Gly-1-Me-Hpg-1-Ala-l-Tyr; Hpg = 4-гидроксифенил-глицин), которые можно разделить на две серии: A и B (Рис. 1) [8].

Рисунок 1 Химическая структура ариломицинов на примере A₂ и B₂

Ариломицины B отличаются от серии A наличием нитрозаместителя на ароматическом кольце тирозина, которое отвечает за их характерный желтый цвет. Обе серии имеют насыщенный остаток С₁₁-С₁₅ n, изо или антеизо жирной кислоты, присоединенный к N-концевой аминокислоте, серину. Ароматические кольца Hpg и Tyr сшиты арил-арильной связью, которая образует 14-членный мета, мета-циклофан. Два атома азота гексапептидного амида являются N-метилированными, а первые два остатка являются непротеиногенными аминокислотами с d-стереохимией.

Родственные гликопептиды, выделенные в 2004 году, отличаются от других членов степенью гликозилирования и гидроксилирования остатка. Сахарный заместитель в этих соединениях был идентифицирован как дезокси-б-манноза (Рис. 2) [2].

Рисунок 2 Строение липогликопептидных ариломицинов

Из-за кольцевого напряжения, связанного с макроциклом, ариломицины могут существовать в виде смеси двух атропоизомеров при комнатной температуре. Интересно, что рентгеновская кристаллическая структура комплекса SPase I - ариломицин A₂ указывает на то, что только s-сконфигурированный атропоизомер ариломицина связан с SPase [9].

3.2 Синтезированные аналоги

В ходе поисков структур с более высокой антибиотической активностью было синтезировано множество аналогов природных ариломицинов. Изменениям подвергались длина и вид пептидной последовательности и последовательности липидного хвоста, а также заместители макроцикла.

Так, например, был синтезированы ариломицины C₁₆ c более длинным липидным хвостом и различными заместителями( рис. 3) [4].

Рисунок 3 Строение ариломицинов C₁₆

Последней на данный момент модификацией класса является молекула с названием G0775, о которой сообщила биотехнологическая корпорация Gentech в 2018 году. Соединение было получено путем сокращения линейного трипептида D-N-Me-Ser-D-Ala-Gly в ариломицине до одной диаминомасляной кислоты и заменения естественного алифатического хвоста на 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4 -метилпиримидин-5-карбоксильную кислоту. Также был добавлен электрофильный 2-аминоацетонитрил на C-концевом карбоксилате и заменены фенольные остатки в макроцикле (рис. 4) [7].

Рисунок 4 Химические структуры ариломицина A-C₁₆ и G0775

4. Механизм действия

Большинство клинически развернутых антибиотиков вмешиваются в основные клеточные процессы синтеза ДНК, синтеза РНК, синтеза пептидогликана или поляризации мембраны. Хотя эти лекарства произвели революцию в здравоохранении, появление патогенов с множественной лекарственной устойчивостью требует выявления новых классов антибиотиков, особенно тех, которые действуют через новые механизмы действия и, таким образом, сводят к минимуму потенциал перекрестной резистентности. Бактериальная сигнальная пептидаза I типа долгое время считалась потенциальной мишенью для антибактериальной терапии, потому что она консервативна, необходима и расположена в относительно доступном наружном слое цитоплазматической мембраны. SPase функционирует как часть общего секреторного пути удаления N-концевого сигнального пептида из мембраносвязанных препротеинов после их транслокации через цитоплазматическую мембрану, что обеспечивает зрелым белкам доступ к их конечным пунктам назначения в периплазме, наружной мембране или внеклеточной среде. Следовательно, ингибирование SPase, вероятно, приведет к накоплению препротеинов в цитоплазматической мембране и неправильной регуляции основных путей, которые используют эти белки. Кроме того, в зависимости от вовлеченных белок-белковых взаимодействий, ингибирование SPase может привести к обструкции каналов секреции, что связано с антибиотической активностью некоторых ингибиторов трансляции [10].

В 2004 году, была раскрыта структуру сокристалла ариломицина A, связанного в активном сайте SPase I E. coli, что свидетельствует об этом ферменте как о биомолекулярной мишени ариломицинов. Различные другие биохимические анализы подтвердили это открытие. Эта структура показывает, что C-концевой карбоксилат природного продукта образует водородную связь с обоими остатками каталитической Ser-Lys диады в активном центре SPase, в то время как остальная часть пептида образует обширную серию водородных связей и упаковочных взаимодействий с ферментом. Стерически затрудненные биарильные соединения, такие как ариломицины, могут проявлять два вращательных изомера или атпроизомера из-за медленного вращения вокруг межзубной связи C-C. Однако кристаллическая структура предполагает, что SPase E. coli связывает только атропоизомер Sa [3].

SPase грамотрицательных бактерий локализована на внутренней мембране в периплазме, соответственно, чтобы добраться до нее, антибиотику нужно сначала пересечь наружную мембрану. Большинство полярных антибиотиков, которые пересекают внешнюю мембрану, делают это через открытые, заполненные водой каналы, называемые поринами. Исследователи из Genentech показали, что G0775, несмотря на высокую молекулярную массу и высокую полярность, несовместимые с прохождением через порины, с достаточной эффективностью проникает через наружную мембрану. Альтернативный механизм ввода, при котором соединения связывают и дестабилизируют внешнюю мембрану, называется самовозбуждаемым поглощением (self-promoted uptake), и присутствие положительно заряженных групп может облегчить этот процесс. Исходя из этих соображений, исследователи синтезировали нейтральные аналоги, у которых не было 3-х первичных аминов. Результаты показали, что эффективность этих аналогов в 8 раз ниже, чем у G0775. Примечательно, что удаление аминов из G0775 уменьшает эффективность против как E. Coli с проницаемой наружной мембраной, так и против грамположительных бактерий S. aureus в 32-64 раза, что согласуется с важной ролью аминов в активности G0775 [7]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что G0775 и родственные ему аналоги проникают во внешнюю мембрану через независимый от поринов механизм, который, вероятно, является формой самовозбуждаемого поглощения (self-promoted uptake), которое усиливается наличием положительного заряда.

Механизм активности ариломицина сложен и еще не до конца понятен. Например, активность ариломицина против E. coli и S. Aureus является относительно независимой от плотности культуры, что любопытно, учитывая, что ариломицин предположительно локализуется на бактериальной мембране, так что более высокая плотность бактерий должна разбавлять его концентрацию. Очевидно, что параметры, влияющие на активность ариломицина, включая его локализацию, требуют дальнейшего определения. Несмотря на неполное понимание, представляется вероятным, что антибактериальная активность ариломицинов является результатом накопления препротеинов в цитоплазматической мембране и / или истощения жизненно важных белков в периплазме, наружной мембране или внеклеточной среде и в том, что грамотрицательные и грамположительные бактерии очень по-разному реагируют на эти возмущения. Это, вероятно, отражает принципиально различную роль секреции у этих патогенов и наряду с ранее опубликованными филогенетическими данными, которые предполагают, что в прошлом E.coli и S. aureus, возможно, сталкивались с природно-продуцируемыми ариломицинами, что также может свидетельствовать о том, что у этих бактерий возникли разные способы справиться с сопутствующим стрессом секреции [11].

5. Биологическая активность и спектр действия

Несмотря на кажущуюся доступность, существенность и сохранение SPase, в первоначальных сообщениях предполагалось, что ариломицины были активны против только нескольких грамположительных бактерий, включая Streptococcus pneumoniae, Rhodococcus opacus и Brevibacillus brevis. Однако, далее было показано, что ариломицин A₂ и A-C₁₆ эффективно ингибируют рост S. Epidermidis, и что S. Epidermidis развивает устойчиваость к ариломицинам путем мутации остатка 29 одной из его двух сигнальных пептидаз, SpsIB, от Ser до Pro [5]. Кроме того, остаток Pro естественным образом присутствует в аналогичном положении в гомологичных SPase патогенных микроорганизмов Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, и было показано, что он придает устойчивость, уменьшая аффинность, с которой связываются ариломицины. Также было обнаружено, что удивительно разнообразный спектр как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, чьи SPase не имеют Pro в аналогичной позиции, чувствительны к ариломицинам, включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Helicobacter pyylori, Chlamydia trachomatis и некоторые штаммы Francisella tularensis. В целом, результаты свидетельствовали о том, что идентифицированный SPase-полиморфизм является основным фактором, способствующим естественной устойчивости к ариломицину. Однако также было показано, что Yerinia pestis и некоторые штаммы S. aureus чувствительны к ариломицинам, несмотря на присутствие аналогичного Pro, тогда как другие, такие как многие из Lactobacillales, Clostridia и Bacteriodetes, устойчивы, несмотря на его отсутствие.

G0775 сделал гигантский шаг по сравнению с предыдущими синтетическими модификациями природных ариломицинов. В своем сообщении исследователи Genetech утверждают, что он активен против возбудителей ESKAPE, а также против 49 мультирезистентных клинических изолятов E. coli и K. pneumonia, которые были предоставлены Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC)[7]. Это показывает, что оптимизированные аналоги ариломицина могут представлять собой столь необходимый новый класс грамотрицательных антибиотиков.

6. Проблема «скрытых антибиотиков широкого спектра»

Большинство антибиотиков широкого спектра, применяемых в терапевтической практике, являются природными продуктами, полученными в ходе эонов эволюции. Поиск новых природных антибиотиков с широким спекторм действия является затруднительным, и прошло больше 50 лет с тех пор, как в клиническую практику был введен новый класс антибиотиков широкого спектра действия. Ариломициновый класс натуральных продуктов первоначально вызвал значительный интерес благодаря их ингибированию in vitro сигнальной пептидазы I типа, многообещающей мишени для антибиотиков. Однако вскоре было обнаружено, что ариломицины неактивны в отношении многих важных патогенов, и, подобно многим антибиотикам с узким спектром активности, их затем отбрасывают в качестве потенциальных терапевтических средств. И вот через почти 10 лет появляется модифицированный аналог G0775, с потрясающим спектром активности в сравнении с природным «родителем».

Спектр натуральных антибиотиков может быть ограничен специфическими механизмами устойчивости у некоторых бактерий, такими как мутации-мишени. На примере G0775 видно, что узкий спектр натуральных антибиотиков можно существенно расширить путем дериватизации. Это показывает, что среди доступных натуральных продуктов могут находится перспективные каркасы для разработки антибиотиков широкого спектра.

7. Обзор патентов

1. Патент WO2012036907A2. Авторы: F. E. Romesberg, P.A. Smith, T. C. Roberts. Аналоги ариломицина широкого спектра.

Предлагаются аналоги ариломицина, которые могут иметь широкий спектр биологической активности (рис.5). Предложены методы определения того, является ли бактериальный штамм чувствительным к ариломициновым антибиотикам узкого спектра или для лечения необходим широкий аналог спектра. Предлагаются фармацевтические композиции и способы лечения бактериальных инфекций, а также способы синтеза аналогов ариломицина.

Рисунок 5 Общая формула описываемых аналогов ариломицина

2. Патент WO2017214534A1. Авторы: F. E. Romesberg, Phil BARAN, David Peters. Синтез макроциклического ядра ариломицинов.

Изобретение обеспечивает катализируемый медью способ получения соединений в соответствии с формулой (рис. 5). Это макроциклические каркасы биологически активных соединений класса ариломицина, где R1, R2, R3, RA1, RA2, RA3, B, G1, G2 PG, n2 и n3 определены в спецификации.

Рисунок 6 Общая формула макроциклических каркасов ариломицина

3. Патент US20030130172A1. Авторы: M. Belvo, A. Kreuzman, P. Kulanthaivel, Sheng-Bin Peng, T. Smitka. Новые липогликопептидные антибиотики.

Предоставлены новые липогликопептиды, проявляющие активность в отношении ингибирования бактериальной сигнальной пептидазы (рис. 6). Также предоставлены штаммы актиномицетов, которые продуцируют эти липогликопептиды, способы получения таких липогликопептидов путем культивирования этих штаммов, фармацевтические композиции, содержащие эти липогликопептиды, и способы лечения бактериальных инфекций, включающие контактирование бактерий, чувствительных к лечению настоящими липогликопептидами ингибитора сигнальной пептидазы бактерий. Эти липогликопептиды полезны в медицине и ветеринарии.

Рисунок 6 Общая формула липогликопептидных антибиотиков

4. Патент CA3005674A1. Авторы: Yongsheng Chen, P. A. Smith, T. C. Roberts, R. I. Higuchi, P. Paraselli, Michael F. T. Koehler, J. B. Schwarz, J. J. Crawford, C.Q. Ly, E. J. Hanan, Hulyong Hu, Zhiyong Yu. Макроциклические антибиотики широкого спектра.

Представлены антибактериальные соединения, которые в некоторых вариантах осуществления имеют широкий спектр биологической активности. В различных вариантах осуществления соединения действуют путем ингибирования бактериальной сигнальной пептидазы типа 1 (SpsB), существенного белка в бактериях. Фармацевтические композиции и способы лечения с использованием соединений, описанных здесь, также предоставлены.

Патентуемые соединения имеют общую формулу, представленную на рис. 7.

Рисунок 7 Общая формула макроциклических антибиотиков

5. Патент CN103788176A. Страна: Китай. Соединение ариломицина, способ получения и применение.

Изобретение обеспечивает новое соединение ариломицина (рис. 8). Его получают путем ферментации Streptomyces parvus CGMCC № 4027, и оно может быть использовано для приготовления лекарств, ингибирующих грамположительных бактерий. для приготовления лекарств для ингибирования грамположительных бактерий.

Рисунок 8 Соединение ариломицина, получаемое путем ферментации Streptomyces parvus

6. Патент CN103160521A. Страна: Китай. Кластер генов синтеза ариломицина А.

Изобретение раскрывает кластер генов биосинтеза ариломицинов A, которые являются антибиотикам и генерируется штаммом Streptomyces parvus CGMCC № 4027. Весь генный кластер включает 8 генов: 3 гена NRPS (aryA, aryB, aryD); один ген пост-модификации (aryC); 3 гена биосинтеза предшественника (aryF, aryG, aryH) и ген MbtH (aryE). Благодаря генетическим манипуляциям с вышеуказанными генами биосинтеза синтез ариломицина А2 и ариломицина А4 блокируется. Гены, обеспечиваемые изобретением, могут использоваться для поиска и обнаружения соединений или генов и белков, которые можно использовать для медицины, промышленности или сельского хозяйства.

Выводы по работе

В ходе работы были изучены особенности химического строения ариломицинов A, B и C, а также некоторых их оптимизированных аналогов. Видно, что оптимизированные варианты существенно отличаются от своих натуральных «родителей».

Механизм действия ариломицинов сложен и еще не до конца понят. В работе показано, что антибиотическая активность этого класса обусловлена ингибированием сигнальной пептидазы в бактериальных клетках.

Представления о механизме действия ариломицинов, знание их структуры, а также исследования механизмов устойчивости бактерий привели к попыткам оптимизировать оригинальные молекулы. Конечным результатом этих исследований является соединение G0775, обладающее широким спектром активности, который включает мультирезистентные грамотрицательные патогены группы ESKAPE. Это делает его применение в терапевтической практике очень перспективным.

Также в работе на примере ариломицинов была рассмотрена проблема открытия новых антибиотиков широкого спектра.

В дополнение ко всему в работе приведен краткий обзор некоторых патентов, связанных с классом ариломицинов.

Список использованной литературы

1 Schimana, J., Gebhardt, K., Hotzel, A., Schmid, D. G., Sussmuth, R., Muller, J., Pukall, R., Fielder, H. P. Arylomycins A and B, new biaryl-bridged lipopeptide antibiotics produced by Streptomyces sp. Tь 6075. I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities. J. Antibiot. 2002, 55, 565-570.

2 Kulanthaivel, P., et al.Novel lipoglycopeptides as inhibitors of bacterial signal peptidase I. J. Biol. Chem. 2004, 279:36250-36258.

3 Paetzel, M, Goodall, JJ, Kania, M., Dalbey, R. E., Page, M. GCrystallographic and biophysical analysis of a bacterial signal peptidase in complex with a lipopeptide-based inhibitor. J. Biol. Chem.. 2004, 279:30781-30790

4 Roberts, T. C., Smith, P. A., Cirz, R. T., Romesberg, F. E. Structural and initial biological analysis of synthetic arylomycin A2. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129:15830-15838.

5 Smith, P. A., Roberts, T. C., Romesberg, F. E. Broad spectrum antibiotic activity of the arylomycin natural products is masked by natural target mutations. Chem. Biol. 2010, 17:1223-1231.

6 Roberts, T. C., Schallenberger, M. A., Liu, J., Smith, P. A., Romesberg, F. E. Initial efforts toward the optimization of arylomycins for antibiotic activity. J. Med. Chem. 2011, 54:4954-4963.

7 Smith, P. A., et al. Optimized arylomycins are a new class of gram-negative antibiotics. Nature. 2018, 561, 189-194.

8 Hotzel, A., Schmid, D. G., Nicholson, G. J.; Stevanivic, S., Shimana, J., Gebhardt, K., Fiedler, H. P., Jung G. Arylomycins A and B, new biaryl-bridged lipopeptide antibiotics produced by Streptomyces sp. Tь 6075. II. Structure elucidation. J. Antibiot. 2002, 55, 571-577.

9 Dufour, J., Neuville, L., Zhu, J. Intramolecular Suzuki-Miyaura reaction for the total synthesis of signal peptidase inhibitors, arylomycins A(2) and B(2). Chem.--Eur. J. 2010, 16, 10523-10534.

10 Paetzel, M.; Dalbey, R. E.; Strynadka, N. C. The structure and mechanism of bacterial type I signal peptidases. A novel antibiotic target. Pharmacol. Ther. 2000, 87, 27 -49.

11 Smith, P. A, Rosemberg, F.E. Mechanism of action of the arylomycin antibiotics and effects of signal peptidase I inhibition. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(10):5054.

12 Roberts, T. C., Smith, P. A., Romesberg, F. E. Synthesis and biological characterization of arylomycin B antibiotics. J. Nat. Prod. 2011, 74:956-961.

13 Smith, P. A., Powers, M. E., Roberts, T. C., Romesberg, F. E. In vitro activities of arylomycin natural-product antibiotics against Staphylococcus epidermidis and other coagulase-negative staphylococci. Antimicrob. Agents Chemother. 2011. 55, 1130-1134.

14 Luo, C., Roussel, P., Dreier, J., Page, M. G. P. & Paetzel, M. Crystallographic analysis of bacterial signal peptidase in ternary complex with arylomycin A2 and a в-sultam inhibitor. Biochemistry. 2009, 48, 8976-8984.

15 Liu, J. et al. Synthesis and characterization of the arylomycin lipoglycopeptide antibiotics and the crystallographic analysis of their complex with signal peptidase. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17869-17877.

16 Xu Jin, Min Rao, Wei Wei, Mei Ge, Jiajia Liu, Daijie Chen, Yongheng Liang. Biosynthesys of new lipopentapeptides by an engineered strain of Streptomyces sp. Biotechnol Lett. 2012, 34:2283-2289.

Размещено на Allbest.ru