Сравнительная характеристика бета-адреномиметиков и М-холиноблокаторов в терапии бронхиальной астмы

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНЕСТЕРСТВО БРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА «ОБЩАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИИ»

КУРСОВАЯ РАБОТА

ПО ДИСЦИПЛИНЕ «Фармакология»

На тему: «Сравнительная характеристика бета-адреномиметиков и М-холиноблокаторов в терапии бронхиальной астмы»

Направление подготовки - 31.05.01 «Лечебное дело»

Выполнила студентка: Мишина В. И.

Группа: 15лл8

Руководитель: д.м.н., профессор Моисеева И.Я.

Преподаватель: к.с.н., доцент Полубояринов П.А.

ПЕНЗА 2018



МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Зав. кафедрой «Общая и клиническая фармакология»,

д.м.н., профессор Моисеева И.Я.

Задание

на курсовую работу по дисциплине «Фармакология»

Тема: «Сравнительная характеристика бета-адреномиметиков и М-холиноблокаторов в терапии бронхиальной астмы сердца»

студентки группы 15ЛЛ8 Мишиной В.И.

Необходимо:

1. Дать понятие бронхиальной астмы.

2. Подробно охарактеризовать действие бета-адреномиметиков и М-холиноблокаторов в терапии бронхиальной астмы.

3. Сравнить бета-адреномиметики и М-холиноблокаторы при лечении бронхиальной астмы.

Руководитель: д.м.н., профессор Моисеева И.Я.

Задание приняла: ст. гр. 15ЛЛ8 Мишина В.И.



СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение

2. Бронхиальная астма

2.1 Определение

2.2 Этиология, факторы риска

2.3 Патогенез

3. Бета-адреномиметики

4. Пути введения и средства доставки

5. М-холиноблокаторы

6. Клинические исследования

7. Заключение

8. Список используемой литературы

1. ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (от древнегреческого ?уимб - отдышка, тяжелое дыхание, удушье) - это воспалительное неинфекционное заболевание дыхательных путей, протекающая хронически с участием клеточных элементов крови. Бронхиальная астма носит рецидивирующий характер. Она характеризуется обратимой обструкцией бронхов, которая снижает скорость потока воздуха по дыхательным путям, что приводит к чувству удушья. Приступ бронхиальной обструкции сопровождается кашлем, хрипами и отделением мокроты (обычно вязкой). Данное заболевание имеет множество осложнений, одними из которых являются синдром легочного сердца, эмфизема легких, развитие астмaтического cтaтуса.

Бронхиальная астма - это актуальная медико-социальная проблема, имеющая важное практическое и медицинское значение. Она занимает ведущее место по распространенности, тяжести выявления, течения, терапии и лечения среди других заболеваний дыхательных путей.

Бронхиальной астмой чаще болеет городское население, проживающее в промышленных районах. Заболеваемость в России составляет около 10 %, а в некоторых индустриальных районах число болевших доходит до 30%. В последние годы во всем мире регистрируется увеличение заболеваемости БА и ее склонность к тяжелому, трудно диагностируемому течению.

Около 50% людей отмечают начало заболевания в детском возрасте, 60-80% - во взрослом. Однако эти данные нельзя считать точными, так как многие люди не обращаются за медицинской помощью, даже при наличии клинической симптоматики.

Опираясь на официальные данные МЕД статистики Российской федерации, БА тяжелого течения отмечается у 10% больных, 20% - легкой степени тяжести и наибольший процент принадлежит БА средней тяжести - 70%. Показатель смертности в РФ от бронхиальной астмы низок и составляет около 1 к 100 000 больных.

Причинами смерти от БА по данным ВОЗ могут быть:

развитие гипоксии, обусловленной спазмом гладкой мускулатуры бронхов;

спонтанный пневмоторакс;

нарушение сердечного ритма;

декомпенсированное легочное сердце;

анафилаксия;

инфаркт миокарда;

острая коронарная смерть;

тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей

При БА применяют различные группы препаратов:

1. Средства, стимулирующие в2-адренорецепторы.

2. Средства, блокирующие М-холинорецепторы

3. Спазмолитики миотропного действия

В данной курсовой работе мы будем рассматривать фармакологию бета-адреномиметиков и М-холиноблокаторов и их роль в лечении и купировании приступов бронхиальной астмы.

2. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

2.1 Определение

Бронхиальная астма - это хроническое, мультифакторное рецидивирующее заболевание дыхательных путей (ДП). В развитии БА принимают участие многие клетки и клеточные элементы, такие как: эозинофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты.

Данное заболевание дыхательных путей относится к обструктивным. В отличие от хронического обструктивного бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), БА является обратимой (рис. 1). Можно сделать вывод, что главный отличительный симптом БА - полная обратимость обструкции (спонтанная или под влиянием лечения

Рис. 1 Взаимоотношения между ХОБЛ и БА (схема). ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты.

Хроническое воспаление дыхательных путей приводит к повышению гиперреактивности (возбудимости) трахеобронхиального дерева. Клинически это выглядит повторяющимся эпизодами свистящих хрипов, одышкой, недостатком воздуха, чувством стеснения в груди и кашлем, преимущественно ночью и в утренние часы.

2.2 Этиология, факторы риска

Все факторы риска развития и обострения бронхиальной астмы подразделяются на внутренние и внешние (таблица 1):

Ш Внутренние или врожденные факторы. Они либо обуславливают склонность человека к развитию заболевания, либо наоборот, защищают от нее;

Ш Внешние факторы. Способны вызвать начало, обострение, развитие бронхиальной астмы.

Выделяют несколько факторов, способствующие развития бронхиальной астмы:

Предрасполагающие факторы. Они обусловливают склонность индивидуума к болезни, включая в себя состояние атопии (например, пищевая аллергия) и наследственность.

Причинные факторы. Вызывают и сенсибилизацию дыхательных путей и заболевание (химические сенсибилизаторы и ингаляционные аллергены).

Усугубляющие факторы. Способствуют развитию, обострению бронхиальной астмы и увеличивают склонность к ее формированию (курение, ОРВИ, питание, загрязнение воздуха).

Триггеры, т.е. факторы запуска болезни. При этом триггеры не могут вызвать заболевание, однако способны привести к ее обострению. (холодный воздух, стресс, физическая нагрузка, раздражающие аэрозоли, запахи, эмоции).



Таблица 1. Факторы риска для бронхиальной астмы.

Внутренние факторы	Внешние факторы
1. Пол 2. Расовая (этническая) принадлежность 3. Генетическая предрасположенность 4. Гиперреактивность ДП	Факторы, провоцирующте обострение Бронхиальной астмы. Причины, сохраняющие симптомы заболевания: 1. Домашние аллергены - Пыль - Животные и их аллергены - Тараканы и их аллергены - Грибы 2. Внешние аллергены - Грибы - Пыльца - Сенсибилизаторы - Профессиональные аллергены 3. Инфекции респираторных путей 4. Физическая нагрузка 5. Гипервентиляция 6. Погодные условия 7. Двуокись серы 8. Курение - Активное - Пассивное 9. Пища, пищевые добавки 10. Лекарственные средства 11. Запахи
	Факторы, которые способствуют развитию заболевания у предрасположенных людей к бронхиальной астме: 1. Домашние аллергены 2. Внешние аллергены 3. Курение 4. Диаета 5. Лекарства 6. Ожирение

2.3 Патогенез

Основой развития бронхиальной астмы являются 2 фактора: гиперреактивность бронхов и хроническое воспаление. Они приводят к обструкции бронхов.

Процесс воспаления дыхательных путей захватывает все слои бронхов (базальную мембрану, эпителий, гладкую мускулатуру, сосуды) и включает в себя повреждение эпителия, нарушение микроциркуляции и последующего взаимодействия первичных и вторичных эффекторых клеток и их медиаторов.

Начало воспаление провоцируют медиаторы воспаления, высвобождающиеся из первичных и вторичных клеток, которые мигрируют в просвет ДП (таблица 2).

Первичные клетки воспаления формируют немедленную реакцию на введение антигенов (АГ). К ним относятся эпителиальные, макрофаги и тучные клетки. Вторичные - нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги и тромбоциты - это клетки, запускающие хронический воспалительный процесс, с которым связывают длительное течение бронхиальной астмы.

Таблица 2. Воспалительные медиаторы, роль при бронхиальной астме.

Клетки	Медиаторы	Эффекты
Первичные клетки вспаления: - Тучные клетки - Эпителиальные клетки - Макрофаги	Гистамин, простогландины, аденозин, факторы роста тромбоцитов, лейкотриены, радикалы свободного кислорода, брадикинин, факторы рота фибробластов	Спасм бронхов, гиперсекреция мокроты, отек слизистой, повышение проницаемости сосудов, повреждение эпителия, структурные изменения в бронхах и т.д.
Вторичные клетки воспаления: - Эозинофилы - Фибробласты - Нейтрофилы - Тромбоциты - Т-лимфоциты - Базофилы	Медленно реагирующая субстанция (МРС), катионный белок эозинофилов, фактор притяжения эозинофилов, фактор агрегации тромбоцитов,катионный белок

Данные медиаторы воспаления будут токсически влиять на окружающие ткани и приводят к:

- Спазм гладких мышц бронхов

- Повышение проницаемости сосудов эпителия бронхов

- Отек слизистой

- Гиперсекреция слизи

- Различные структурные изменения бронхов.

Патогенез БА связан с IgE-опосредованной (атопической) реакцией гиперчувствительности I типа. В процесс воспаления включаются различные типы клеток и большое количество медиаторов воспаления.

Центральным звеном патогенеза являются Т-лимфоциты (Th1 и Th2). Они выделяют цитокины, управляющие активность других клеток, таких как В-лимфоциты, участвуют в воспалительной реакции. Th1 вырабатывают преимущественно интерлейкины-2 (ИЛ-2, стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов), интерферон- (ингибирует активацию В-лимфоцитов и синтез Ig E), фактор некроза опухоли (ФНО).

Интерлейкины, вырабатываемые Th2 - ИЛ-4, 5, 9, 13, 16, участвуют в развигии гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), а ИЛ-5 отвечает за активацию эозинофилов.

Т-лимфоциты активируются антигенами с помощью вспомогательных клеток (дендритические клетки, выполняющие АГ-представляющую функцию в дыхательных путях). АГ соединяется с АТ, находящийся на поверхности клеток, происходит поглощение этого комплекса. Дендрические клетки мигрируют в область высокой концентраии лимфоцитов, там созревают и стимулируют поляризацию недифференцированных Тh в Th-1, 2 (вырабатывающие цитокины). Далее происходит взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов.

Метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, фактор агрегации тромбоцитов) участвуют в поздних стадиях воспаления, а так же при хронической бронхиальной астме.

Следующее звено патогенеза - гиперреактивность бронхов. Она заключается в повышенном ответе бронхиального дерева на воздействие аллергенов (экзогенных и эндогенных). Основой механизма является дисфункция нервной регуляции, а именно повышение активности холинергической нервной системы (-адренорецепторов) и снижение активности -адренорецепторов.

Имеется четыре типа обструкции:

1. Остаря бронхоконстрикция, обусловленная спазмом гладких мышц бронхов

2. Подострая (отек слизистой оболочки бронхов совместно с сокращением гладкой мускулатуры).

3. Хроническая (обтурация мелких бронхов слизью)

4. Необатимая (ремоделирование стенки бронхов на фоне неправильного лечения)

Патогенез развития бронхиальной астмы можно представить следующим образом.

3. БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ

В качестве бронходилататоров используются:

1. Селективные агонисты бета2-адренорецепторов:

- Формотерол

- Салбутамол

- Сальметерол

- Гексапренолон

2. Неселективные агонисты (активируют бета1- и бета2-адренорецепторы):

- Изапреналин

- Орципреналин

Группа препаратов селективного действия используется чаще, чем неселективные. Это связано с тем, что селективные бета2-адреномиметики имеют ряд плюсов:

- Они более удобны в применении (ингаляционный путь введения)

- Латентный период занимает несколько минут

- Более эффективны при бронхоспазмах

- Способствуют отделению мокроты. Это связано с увеличением объема секреции в результате расширения сосудов слизистой и устранением АГ-зависимого подавления мукоцилиарного транспорта.

- Препятствуют дегрануляции тучных клеток, связанное со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках за счет увеличения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы.

Также выраженная эффективность селективных бета2-адреномиметиков связана с распределением бета2-адренорецепторов в бронхах: чем дистальнее бронх, тем плотнее расположены рецепторы, т.е. максимальная плотность рецепторов наблюдается в мелких бронхах и бронхиолах.

Сальбутамол (Вентолин, Вентодиск) - Salbutamol. Применяют для купирования и профилактики бронхоспазма. Данный препарат действует от 4 до 6 часов. Бронходилатическое действие начинается через 2-5 минут и пик действия через 40-60 минут (рис. 2).

Рис. 2 Структурная формула Салбутамола

Показания к применению: все формы бронхиальной астмы, бронхоспазм.

Противопоказания: нарушения сердечного ритма, пороки сердца, глаукома, ИБС, тиреотоксикоз, тахиаритмии, миокардит, недостатостаточность функции печени и почек.

Побочные эффекты: Сальбутамол, применяемый в виде аэрозоля, в лечебных дозах не бызывает побочных эффектов. При пероральном применении могут быть такие побочные эффекты, как: тремор, головокружение, головная боль, такикардия, тошнота, аллергические реакции (крапивница, зуд, отек квинке), коллапс, гипотензия, бронхоспазм.

Фенотерол (Беротек) - Fenoterol. Применяют внутрь, внутривенно и ингаляционно (рис. 3).



Рис. 3 Структурная формула Фенотерола

Показания: бронхиальная астма.

Противопоказания: тиреотоксикоз, сенсибилизания к препарату, эклампсия, многоплодная беременность, тахиаритмии.

Побочные эффекты: тахикардия, снижение диастолического давления, головная боль, нервозность, бронхоспазм, кашель, тремор, аллергические реакции, мышечные боли.

Орципреналина сульфат (Астмопент, Алупент) - Orciprenalinum. Отличается от вышеперечисленных препаратов отсутствием селективности (активирует бета1-, бета2-адренорецепторы) (рис. 4).

Рис. 4 Структурная формула Орципреналина сульфата



Показания к применению: бронхиальная астма.

Противопоказания: гиперчувствиельность, ИБС, тахикардия, астматический статус, глаукома, тиреотоксикоз.

Побочные эффекты: тремор рук, тахикардия, гипотония, головная боль, потливость, тошнота, головокружение, привыкание, мышечная слабость.

В качестве скорой помощи при бронхоспазмах может применяться Адреналин, который активирует альфа1-, альфа2-, бета1-, бета2-адренорецепторы. Препарат следует вводить подкожно, чтобы избежать прессорного действия.

4. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ И СРЕДСТВА ДОСТАВКИ

Успех терапии БА зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в ДП. Бета2-адреномиметики можно назначать ингаляционно, парентерально и внутрь, однако ингаляционный путь введения наиболее предпочтителен.

Преимущества ингаляционного применения бета2-адреномиметиков:

- взаимодействие препарата непосредственно с рецепторами бронхов, минуя системный кровоток;

- более быстрый и сильный бронхорасширяющий эффект;

- меньший риск развития нежелательных реакций.

При ингаляционном введении с помощью дозированных ингаляторов (ДИ) только 10-20% дозы достигает дистальных бронхов и альвеол. Большая часть препарата оседает в верхних отделах ДП, проглатывается и может вызвать нежелательные лекарственные реакции.

Эффективность терапии ингаляционными адреномиметиками прежде всего зависит от техники проведения ингаляций, а именно от степени синхронизации вдоха с моментом поступления препарата. Дети и пациенты пожилого возраста, как правило, не в состоянии правильно освоить и сохласовать дыхательный маневр. Им рекомендуют использование специального приспособления - спейсеры.

Ингаляционная терапия при комбинации «спейсер-дозированный ингалятор»

Спейсер представляет собой пластмассовый резервуар каплевидной формы, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в ротовое отверстие (рис. 5). Использование спейсера увеличивает проникновение препарата в ДП (в 7-14 раз при тяжелом обострении БА).



Рис. 5 Спейсер для ингаляций

Применение спейсера как средства доставки лекарственного средства нередко позволяет получить эффект не ниже, чем при использовании небулайзера.

Преимуществом такого метода является снижение дозы бета2-адреномиметиков и значительный экономический эффект. Терапия тяжелого обострения БА при помощи комбинации «спейсер-ДИ» значительно дешевле, чем при использовании небулайзера (рис. 6). Достоинством спейсеров является более простая ингаляционная техника, не требующая четкой координачии вдоха и высвобождения вещества, а также осаждение крупных частиц на стенках спейсера, а не в ротовой полости.



А Б

Рис.6 А-небулайзер; Б-детский небулайзер

При выборе спейсера преимущество имеют устройства большего объема, около 750 мл, оснащённые однонаправленным клапаном вдоха 9например, спейсер Волюматик). Однако необходимо помнить, что на стенках пластикового спейсера создается электростатический заряд, снижающий в 1,5 раза доставку препарата в ДП, поэтому перед использоваием рекомендуется обработка спейсера ионными детергентами.

В качестве альтернативы спейсеру можно использовать пластиковую бутылку емкостью от 750-1000мл.

Однократная доза сальбутамола при использовании спейсера-ДИ обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. Рядом зарубежных авторов при тяжелой БА рекомендуется введение данной дозы сальбутамола каждые 10 мин до общей дозы 7200 мкг в первые 3 ч терапии. По другим рекомендациям, сальбутамол в дозе 400 мкг ингалируют каждые 30 минут первые 3 ч, а в последующие 3 ч - ежечасно. Ответ наданную терапию достигается при использовании 1600 скг сальбутамола в первые 90 мин.

Достоинства ингаляционного введения бета2-агонистов при помощи небулайзеров:

- возможность доставки в ДП большой дозы препарата;

- отсутствие необходимости выполнять форсированные дыхательные маневры и четкой координации вдоха с высвобождением препарата;

- возможность использоть в ситуациях, когда препарат не может быть доставлен в ДП при помощи портативных ингаляторов или когда тяжестьь состояния пациента не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы.

Пациенты ингалируют бронхолитики при помощи маски или загубника, в качестве «рабочего газа» используется воздух и/или кислород, средняя скорость потока - 6-8 л/мин. При использовании небулайзера обычно применяют однократные дозы сальбутамола 2.5-5.0 мкг. Эффект развивается как правило в течении 10-15 мин. Если состояние пациента не улучшается, то назначают повторные ингаляции.

Значительная разница в дозах бета2-агонистов, используемых при применении небулайзеров и портативных ингаляторов, объясняется существенными потерями препаратов при небулизации: около 65% во время ингаляции и до 20% адерживается в «остаточном объеме» небулайзера. Поэтому 2.5 мг сальбутамола для небульзации соответствует 400-800 мкг сальбутамола для ДИ.

В ряде случаев бета2-агонисты применяются в высоких дозах, что объясняется особенностью зависимости доза-ответ: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронхолитика требуется для достижения терапевтического эффекта, т.к. отек и воспаление слизистой оболочки ДП препятствуют доставки препарата к рецепторам. Необходимость повышения кратности введения бета2-адреномиметиков может быть связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полувыведения препарата.

Ингаляция сальбутамола при помощи небулайзера можно использовать не только в условиях стационара или отделения интенсивной терапии, но и на ранних этапах оказания неотложной помощи - в домашних условиях, в машине скорой помощи, что позволяет улучшить качество терапии.

Новым методом лечения тяжелой БА является постоянная небулизация, т.е длительная, в течении нескольких месяцев, ингаляций бета2-агониста через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат в смеси с кислородом. Данный метод имеет преимущества. Доказанные рандомизированными исследованиями: более простое выполнение ингаляций пациентом, меньший контроль со стороны медицинского персонала, меньший риск нежелательных лекарственных реакций.

Как правило, используется у детей, больных пожилого и старческого возраста. Однако указанные преимущества отчасти нивелируются более частым развитием мышечного тремора и других побочных эффектов. С целью уменьшения их риска лечение больного начинают с половинной дозы препарата.

5. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы (М-хб) являются антагонистами М-холинорецепторов (М-хр), расположенные на мембране клеток эффекторных органов. Таким образом они предотвращают взаимодействие М-холинорецепторов и ацетилхолина (АХ).

Эффекты М-хб со стороны дыхательной системы:

- Снижение тонуса гладких мышц бронхов

- Уменьшение секреции бронхиальных желез

Как бронходилататоры, М-холиноблокаторы уступают бета2-адреномиметикам. Это связано с тем, что:

1. Распределение М-хр в бронхе неодинаково: чем дистальнее, тем меньше рецепторов, а значит слабее эффект препаратов (спазм дистальных бронхов, мелких бронхиол практически не устраняется.

2. В результате блокады М3-холинорецепторов гладких мышц бронхов, на пресинаптической мембране холенергических синапсов находятся М2-хр. Блокада М2-хр приводит к усилению выделения АХ в синаптическую щель, который конкурентно вытесняет М-хб из связи с М3-хр, что препятствует бронхолитическое действие препаратов.

3. Так как М-хр снижают секрецию бронхиальных желез (это нежелательно при БА, так как это делает мокроту вязкой и трудноотделяемой, а значит, способствует и усиливает обструкцию бронхиального дерева), М-хб используют при бронхиальной астме как вспомогательные средства.

Рассмотрим поподробнее препараты, используемые в качестве бронходилататоров:

§ Ипратропия бромид (Итроп, Атровет) - Ipratropii bromidum (рис. 5).



Рис. 5 Структурная формула Ипратропия бромида

Данный препарат обладает низкой липофильностью. Используется ингаляционный путь в ведения (при этом практически не всасывается в кровоток). Эффект развивается в течении 30 мин, пик действия через 1,5-2 часа и продолжается в течении5-6 часов.

Показания к применению: бронхиальная астма.

Противопоказаниями являются: беременность (особенно I триместр), гиперчувствительность ( в том числе к атропину, производным атропина).

Ограничения к применению: закрытоугольная глаукома, беременность (II и III триместр) обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы, кормление грудью, возраст до 6 лет (дети).

Побочные эффекты: Головная боль, диспепсический синдром (тошнота, рвота), сухость во рту, тахикардия, усиление сердцебиения, нарушение аккомодации, нарушение моторики и тонуса ЖКТ, задержка мочи, уменьшение секреции потовых желез, кашель, пародоксальны бронхоспазм. Возможны аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, отеки (ангионевротический, глотки), анафилаксический шок.

§ Тиотропия бромид - Thiotropii bromidum (рис. 6).

Рис. 6 Структурная формула Тиотропия бромида

Данный препарат не блокирует пресинаптические М2-хр, а значит, что не приводит к усилению выброса АХ из пресинаптических окончаний. По сравнению с Ипратропием бромидом, оказывает более быстрый эффект (через 1,5-2 часа) и действует примерно 12 часов. Назначают ингаляционно раз в день.

Показания к применению: бронхиальная астма.

Противопоказания: беременность (I триместр), возраст до 18 лет, гиперчувствительность (к атропину, производным атропина).

Ограничения к применению: Гиперплазия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, обструкция шейки мочевого пузыря.

Побочные эффекты: аллергические реакции (крапивница, ГНТ, отек Квинке, анафилактический шок), головокружение, головная боль, бессонница, расстройство вкуса, тахикардия, мерцательная аритмия, дегидратация, задержка мочеиспускания.

Все атропиноподобные препараты обладают бронхолитическим эффектом, однако применение их в качестве бронхолитиков ограничивается из-за большого количества побочных эффектов.

6. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В современной литературе имеются данные об использовании тиотропия (Спирива) у больных БА. Недавно было показано достоверное положительное влияние тиотропия на маркеры воспаления у больных БА (содержание клеток воспаления в индуцированной мокроте и концентрацию оксида азота в выдыхаемом воздухе). Вызывают большой интерес данные о положительном влиянии тиотропия на ремоделирование гладкой мускулатуры дыхательных путей при атопической БА (процессы гипертрофии, экспрессию миозина и сократимость).

Клинические исследования также подтверждают эффективность добавления тиотропия к традиционной терапии БА. У больных тяжелой БА, когда имеет место неполная обратимость бронхиальной обструкции, назначение тиотропия позволяло уменьшить легочную гиперинфляцию. Среди больных БА лучше всего отвечают на АХП пожилые больные, пациенты с ночной БА, с фиксированной бронхиальной обструкцией и с неатопической БА. Применение тиотропия у больных с сочетанием ХОБЛ и БА позволило улучшить показатели ФВД и уменьшить выраженность клинических проявлений, что нашло отражение в снижении потребности в в2-агонистах короткого действия и уменьшении числа обострений. В связи с этим нам представилось интересным оценить эффективность применения тиотропия (Спиривы) у больных, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска развития ХОБЛ (курение, профессиональная вредность).

Дизайн исследования

В исследование были включены 34 больных (18 мужчин и 16 женщин) с сочетанием БА и ХОБЛ. Средний возраст составил 60 ± 1,8 года, а продолжительность клинических проявлений болезни - 10,1 ± 2,0 года. Курили

19 пациентов, средняя интенсивность курения на момент включения составляла 12,6 сигареты в сутки. Остальные пациенты прекратили курить в среднем 6,7 года тому назад. Индекс курения всех больных, включенных в исследование, составил 24,8 ± 2,5 пачек_лет. Профессиональный контакт с вредными факторами имел место у 13 человек.

У всех пациентов были диагностированы два заболевания: БА и ХОБЛ различных степеней тяжести. У 12 человек в качестве основного диагноза была установлена ХОБЛ, которая сформировалась на фоне длительного интенсивного курения, работы в условиях профессиональной вредности и имела типичную клиническую картину. Однако присоединение в последние годы приступов удушья и достоверный прирост объема форсированного выдоха за 1ю секунду (ОФВ1) более 15% после применения ингаляционных в2-агонистов позволили установить также диагноз БА. У остальных 22 пациентов к существовавшим симптомам БА впоследствии на фоне многолетнего курения присоединилась постоянная одышка при физической нагрузке, а прирост ОФВ1 при бронхолитической пробе снизился до уровня <12%. Критерием включения больных в исследование являлась недостаточная эффективность проводимой терапии, соответствовавшей современным международным рекомендациям по лечению БА и ХОБЛ. Все пациенты получали бронхолитические препараты короткого действия (в2-агонисты и/или ипратропия бромид), 32 человека -ингаляционные глюкокортикостероиды, 2 - пероральные глюкокортикостероиды. Кроме этого, часть больных принимала метилксантины (7 человек), муколитические средства (11), антибиотики (3). Всем пациентам в добавление к предшествующей терапии назначали Спириву в дозе 18 мкг 1 раз в сутки. Определялась динамика клинических симптомов (выраженность кашля, одышки, количества и характера отделяемой мокроты, частота приступов затрудненного дыхания), объективных данных и проводимой терапии через 1 и 2 мес от начала лечения. В процессе лечения проводилась оценка симптомов заболевания в баллах от 0 (отсутствие симптома) до 3 (значительная выраженность симптома) и среднего балла по всем симптомам. Кроме того, в начале и в конце исследования выполняли клинический анализ крови, цитологический анализ мокроты и спирометрию с бронхолитической пробой.

Результаты исследования

На первом осмотре все больные жаловались на одышку при физической нагрузке и кашель разной степени выраженности с отделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты; эпизоды затрудненного дыхания возникали в среднем 3,5 раза в сутки. При физикальном обследовании у 26 пациентов в легких выслушивались сухие высоко и низкотональные хрипы, у 6 - только высокотональные, у 1 - низкотональные. У курящих пациентов выраженность жалоб и аускультативных изменений была несколько большей, чем у некурящих.

При анализе динамики самочувствия пациентов через 1 и 2 мес регулярного приема Спиривы отмечалось достоверное уменьшение выраженности всех симптомов заболевания (рис. 1). Одышка уменьшилась в 2 раза, в том числе у 9 человек практически исчезла. Интенсивность кашля также уменьшилась вдвое, кашель сохранялся у большинства больных только по утрам, а у 15% пациентов исчез полностью. Обращает на себя внимание значительное (в 3,9 раза) уменьшение частоты приступов затрудненного дыхания, особенно у некурящих пациентов (в 5,2 раза). У трети больных перестала отделяться мокрота, у остальных она поменяла характер с гнойного и слизисто-гнойного на слизистый. В процессе лечения количество мокроты в большей степени уменьшилось у некурящих пациентов по сравнению с курящими, а полностью она исчезла у 50 и 22% больных соответственно.

бронхиальный астма адреномиметик холиноблокатор



Рис. 9 Динамика симптомов на фоне лечения Спиривой

Положительная динамика отмеалась и при объективном обследовании. Высокотональные хрипы в легких через 2 мес лечения Спиривой исчезли у 73,5% больных, у остальных их интенсивность уменьшилась в среднем в 2 раза. Количество низкотональных хрипов также сократилось, особенно у некурящих пациентов.

За двухмесячный период приема Спиривы число обострений в наблюдаемой группе больных было достоверно меньше, чем за аналогичный предшествующий период. До назначения Спиривы лишь у 2 пациентов не было обострений заболевания, а за период лечения обостений не возникало у 25 больных (74%).

Анализ получаемой больными базисной и симптоматической терапии показал, что за время наблюдения у пациентов достоверно снизилась потребность в плановом и ситуационном приеме препаратов (рис. 10).



Рис. 10 Динамика проводимой терапии. БКД - бронхолитики короткого действия; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

Объем плановой терапии ингаляционными в2-агонистами и АХП короткого действия уменьшился в 1,4 раза, суточная доза ингаляционных глюкокортикостероидов - более чем на четверть. Потребность в приеме бронхолитиков короткого действия для купирования симптомов сохранилась лишь у 9% пациентов, тогда как в начале исследования она наблюдалась у 26% (р < 0,001). На фоне плановой терапии Спиривой всем больным были отменены метилксантины и муколитики. Показатели клинического анализа крови существенно не изменились, хотя имелась тенденция к уменьшению числа лейкоцитов, процентного содержания эозинофилов и СОЭ. Уменьшение активности воспалительного процесса нашло свое отражение в показателях цитологического исследования мокроты - уменьшении процентного содержания нейтрофилов и эозинофилов (рис. 11).



Рис. 11 Динамика клеточного состава мокроты на фоне лечения.

При исследовании ФВД у всех больных уже через 1 мес лечения Спиривой отмечено значимое увеличение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) - в среднем на 22% - и ОФВ1 (на 32%) при снижении коэффициента бронходилатации (рис. 4). У курящих пациентов имела место меньшая обратимость изменений ФЖЕЛ (прирост на 15 против 32,5%) и ОФВ1 (25 против 39%) по сравнению с некурящими (рис. 12).



Рис. 12 Динамика показателей ФВД на фоне лечения Спиривой. ФЖЕЛ и ОФВ1 представлены в % от должных величин, КБД - коэффициент бронходилатации по ОФВ1, представлен в %.

На фоне приема Спиривы больные сократили число выкуриваемых сигарет почти на треть без проведения фармакотерапии табачной зависимости. Пациенты отмечали хорошую переносимость Спиривы. В начале лечения двух пациентов (6%) беспокоила сухость во рту, одного - тахикардия, эти явления носили преходящий характер и не потребовали отмены препарата.

Клинический пример

В качестве клинического примера может быть приведен случай длительного амбулаторного лечения (9 мес) тиотропием больного А. 63 лет. При осмотре пациент предъявлял жалобы на кашель со слизистой мокротой, приступы затрудненного дыхания 2-3 раза в сутки, одышку при подъеме по лестнице до 3го этажа, хрипы в груди при дыхании. Кашель со слизистой мокротой и прогрессирующая одышка беспокоили пациента в течение 8 лет. В последние 2 года присоединились приступы удушья, возникновение которых провоцировалось резкими запахами, вдыханием холодного воздуха, вирусной инфекцией. Течение заболевания персистирующее, с ухудшением в холодное время года.

В анамнезе курение на протяжении 40 лет по 1/2 пачки в сутки, 5 лет не курит. Работал в условиях профессиональной вредности. Аллергологический анамнез без особенностей. Наследственность отягощена: у матери - аллергические реакции на некоторые пищевые продукты, у сестры - бронхиальная астма.

Длительное время больной получал только симптоматическую терапию: ингаляционные в2-агонисты короткого действии, метилксантины, муколитики. Последний год наблюдался пульмонологом. К терапии добавлен будесонид 800 мкг/сут, на фоне использования которого самочувствие улучшилось, эпизоды затрудненного дыхания стали реже, однако сохранялись кашель с мокротой и одышка при физической нагрузке.

При объективном обследовании над легочными полями перкуторно определялся легочный звук с коробочным оттенком, выслушивалось жесткое дыхание и интенсивные рассеянные высоко и низкотональные хрипы. При иссле довании ФВД выявлены резкие нарушения бронхиальной проходимости и значительное снижение ФЖЕЛ.

К проводимой терапии (беродуал 8 доз в сутки планово и 2-4 дозы по потребности, будесонид 800 мкг/сут) была добавлена Спирива в дозе 18 мкг/сут. При осмотре через 1 мес больной отметил значительное улучшение самочувствия, кашель и одышка при физической нагрузке уменьшились, приступы затрудненного дыхания возникали только утром. При аускультации отмечалось существенное уменьшение количества и интенсивности сухих хрипов.

Последние 2 нед пациент не нуждался в дополнительной бронхолитической терапии. Была произведена коррекция лечения в виде уменьшения дозы беродуала в 2 раза. При повторных осмотрах через 2, 6 и 9 мес больной отмечал стабильно хорошее самочувствие, исчезли кашель и приступы затрудненного дыхания. Выраженность одышки при физической нагрузке была минимальной. Исчезли хрипы в легких при дыхании. За период наблюдения обострений заболевания не было. Через 2 мес регулярного приема Спиривы доза будесонида была уменьшена до 600 мкг/сут, беродуал отменен.

Эффективность проводимого лечения была подтверж дена улучшением показателей ФВД: ОФВ1 вырос более чем в 2 раза, ФЖЕЛ - на 50% (рис. 13).

Рис. 13 Показатели ФВД больного А. на фоне лечения Спиривой

Заключение

Спирива продемонстрировала высокую эффективность в лечении больных, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска ХОБЛ. Существенное улучшение симптомов, объективных и функциональных показателей отмечалось уже через 1 мес после включения препарата в комплекс терапии, в дальнейшем сохранялась их положительная динамика. Исследование показало несколько большую эффективность Спиривы у пациентов, отказавшихся от курения. В нашем исследовании применение Спиривы способствовало уменьшению интенсивности курения.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма - это сложное, мультифактоорное хроническое заболевание дыхательных путей, имеющее большой интерес в современной медицине.

При лечении бронхиальной астмы применяются многие препараты, самыми эффективными из которых являются селективные бета2-адреномиметики и м-холиноблокаторы.

По эффективности м-холиноблокаторы уступают бета-адреномиметикам, так как:

Расположение холино-рецепторов в бронхах неравномерное (чем дистельнее бронх, тем меньше рецепторов), т.е. они не купируют спазм мелких бронхов и бронхиол. Что касается адрено-рецепторов, то они расположены плотнее именно в дистальных отделах, а значит, лучше купируют бронхоспазм.

М-холиноблокаторы снижают секрецию желез и мокроты, что нежелательно при лечении бронхиальной астмы. Адрено-миметики наоборот, стимулируют выработку и отделению мокроты.

В результате блокады М3-холинорецепторов гладких мышц бронхов, на пресинаптической мембране холенергических синапсов находятся М2-хр. Блокада М2-хр приводит к усилению выделения АХ в синаптическую щель, который конкурентно вытесняет М-хб из связи с М3-хр, что препятствует бронхолитическое действие препаратов.

Бета-адреномиметики репятствуют дегрануляции тучных клеток, связанное со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках за счет увеличения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы.

У препаратов, активирующие адрено-рецепторы, более короткий латентный период, что важно для купирования приступов бронхиальной астмы.

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аляутдин Р. Н., Бондарчук Н. Г., Давыдова О. Н. Фармакология. Учебник для ВУЗов. ГЭОТАР-Меда, 2015. - 1104 с.

2. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии. Руководство для врачей / В.В. Михайлов, Б.М. Сагалович. - М.: Медицина, 2001. - 704 с.

3. Гершвин М. Э. Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения. Пер. с анг. 2003. - 464 с.

4. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательны пути. 2003. - 260 с.

5. Олейников В. Э., Бондаренко Л. А., Герасимова А. С. Бронхиальная астма. Методическое пособие. 2003. - 58 с.

6. Бахровская Т. В. Бронхиальная астма: учебное пособие. ГБОУ ВПО ИГМУ. 2015. - 68 с.

7. Черняк Б.А., Ворожева И.И. новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Аллергология. 2000. - 234 с.

8. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма. 2000. - 300 с.

9. Чучалин А.Г. клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. 2002. - 272 с.

10. Харкевич Д. А. Фармакология. Учебник. ГЭОТАР-Медиа. 2015. - 720 с.

11. Цой А.Н. доказательная медицина в диагностике и лечении бронхиальной астмы. 2002. - 560 с.

Размещено на Allbest.ru

...