Обзор эффективности и безопасности применения варфарина у больных с фибрилляцией предсердий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и науки российской федерации Пензенский Государственный университет медицинский институт

Кафедра «общая и клиническая фармакология»

Курсовая работа

По дисциплине «Фармакология»

На тему: «Обзор эффективности и безопасности применения варфарина у больных с фибрилляцией предсердий»

Выполнила студентка:

Титова Е.А.

Руководитель:

Моисеева И.Я.

Пенза 2018



Содержание

Введение

1. Варфарин - препарат, спасающий жизнь

2. Проблемы лечения варфарином

3. Решение проблем терапии варфарином - это самоконтроль

4. Характеристика Варфарина

Заключение

Список литературы



Введение

За последние 20 лет фибрилляция предсердий (ФП) стала одной из самых значимых проблем общественного здоровья, так как по ее причине растет число тромбоэмболических осложнений и существенно снижается качество жизни и ее продолжительность.

Пациенты с ФП имеют в 5 и в 2 раза более высокий риск инсульта и смерти, соответственно. Развитие этих осложнений имеет ряд причин: тромбоз левого предсердия, активация свертывающей системы (гиперкоагуляция), усиление агрегации тромбоцитов и эндотелиальная дисфункция.

Учитывая эти механизмы появления и прогрессирования клинических симптомов ФП, назначение адекватной антикоагулянтной терапии является одной из наиболее актуальных проблем в кардиологии и внутренней медицине в целом. Несмотря на то, что в настоящее время широко распространено применение новых пероральных антикоагулянтных средств, варфарин не только не утратил свое значение, но и является одним из самых эффективных и часто назначаемых препаратов при таком явлении, как фибрилляция предсердий.



1. Варфарин - препарат, спасающий жизнь

Основными показаниями для назначения варфарина являются первичная и вторичная профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений. Одно из наиболее важных показаний к применению варфарина - фибрилляция предсердий (ФП), сама по себе являющаяся крайне значимой медико-социальной проблемой. В связи со старением населения планеты прогнозируется, что число пациентов с ФП 2030 г. только в Европе достигнет 14-17 млн человек, и ежегодно продолжит увеличиваться. При этом ФП является мощным независимым предиктором смертности, пятикратно увеличивая риск возникновения мозговых инсультов и других тромбоэмболических осложнений. Основным патогенетическим механизмом этих осложнений являются выраженные нарушения процессов свертывания крови, образование тромбов в ушке и полости левого предсердия. Поэтому терапия антикоагулянтами играет важную роль в решении обозначенной проблемы.

Доказательная база варфарина в отношении первичной и вторичной профилактики мозгового инсульта у пациентов с ФП весьма значительна. По результатам мета-анализа, проведенного Hart R.G. и соавт., варфарин уменьшает вероятность мозгового инсульта у пациентов с неклапанной ФП в среднем на 60% по сравнению с группой плацебо-контроля, на 40% - в сравнении с аспирином, а также на 26% снижает общую смертность.

В настоящее время для профилактики тромбоэмболических осложнений при венозных тромбозах и при ФП разработан новый класс препаратов - новые оральные антикоагулянты (НОАК). При терапии НОАК не требуется титрация дозы и регулярный лабораторный контроль показателей свертываемости крови. Для этих препаратов характерно широкое «терапевтическое окно», однако перечень показаний к их применению выглядит гораздо скромнее, чем у варфарина. Согласно положениям официальных инструкций НОАК показаны для лечения и профилактики венозных тромбозов, профилактики венозных тромбоэмболических ослож- нений (ТЭО) при ортопедических операциях, профилактики кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП. Противопоказаниями к назначению НОАК являются выраженная хроническая почечная недостаточность (ХПН), «клапанная» ФП, беременность, кроме того, НОАК не разрешенык применению у детей, так- же они недостаточно изучены при антифосфолипидном синдроме и у онкобольных.

Следует отметить, что все исследования с данными препаратами проводились по типу «non-iferiority», т.е. за основу бралось утверждение, что НОАК по эффективности и безопасности не уступают варфарину, что было доказано лишь для ситуаций, перечисленных в официальных инструкциях к НОАК.

Таким образом, варфарин по-прежнему остается единственным доказанно эффективным и безопасным ОАК у больных с «клапанной ФП». Этот термин был введен по причине того, что во всех рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с НОАК существовали ограничения на включение пациентов с различной патологией клапанов сердца. Здесь стоит обратить внимание, что для термина «клапанная ФП» до сих пор не существует единого определения: мнения большинства научных сообществ сходятся в том, что к «клапанной ФП» относятся все случаи данной аритмии при ревматическом митральном стенозе, а также при протезированных клапанах сердца (как механических, так и биопротезах). В отношении применимости термина «клапанная ФП» к пациентам, перенесших хирургические вмешательства на клапанах сердца, и к больным ФП с ревматическими пороками сердца немитральной локализации мнения специалистов расходятся. По заключению других ученых понятие «клапанная ФП» необходимо сузить, включив в него только ФП при ревматическом митральном стенозе и механических клапанах сердца, а показания к НОАК, соответственно, расширить, однако эти сведения нуждаются в подтверждении результатами будущих исследований. Во многом существующее различие мнений объясняется тем, что понятие «клапанная ФП» было создано искусственно, в связи с тем, что во все РКИ НОАК пациенты с патологией клапанов сердца, как правило, не включались или включались с большими ограничениями (табл. 1).

Таблица 1. Патология клапанов, входящая в состав критериев исключения РКИ II и III фазы с НОАК у больных ФП

Название исследования	Название препарата	Препарат Сравнения	Год пуб- ликации	Клапанная патология, входящая в критерии исключения	Результаты анализа подгрупп пациентов с клапанной патологией (отличной от критериев исключения), включенных в РКИ
PETRO	Дабигатран (в сочетании с аспирином и без аспирина)	Варфарин	2007	Митральный стеноз, протезированные клапаны сердца	Не проводился
RE-LY	дабигатран	Варфарин	2009	Поражение клапанов сердца в анамнезе, включая гемодинамически значимые пороки и протезирование клапанов сердца.	Информация о результатах не предоставлена. По данным Ezekowitz MD и соавт. отличий (ТЭО, кровотечения) по сравнению с пациентами без клапанной патологии не выявлено [Ezekowitz MD, Parise H, Nagarakanti R et al. (2014) Abstract «Innovation and Intervention» of the American College of Cardiology]
ROCKET-AF	ривароксабан	Варфарин	2011	Гемодинамически значимый митральный стеноз, протезированные клапаны сердца	Отличий по ТЭО по сравнению с пациентами без клапанной патологии не выявлено, кровотечений больше, чем при терапии варфарином
J- ROCKET-AF	ривароксабан		2012	Гемодинамически значимый МС, протезированные клапаны сердца	Не проводился
ARISTOTLE	апиксабан	варфарин	2011	Клинически значимый (умеренный и выраженный МС), механические протезы клапанов сердца	Отличий (ТЭО, кровотечения) по сравнению с пациентами без клапанной патологии не выявлено
ARISTOTLE-J	апиксабан		2011	Любая патология клапанов сердца	Не проводился
EXPLORE-Xa	бетриксабан*	Варфарин	2013	Механические протезы клапанов сердца	Не проводился
Edoxaban phase II study	эдоксабан*		2012	Сочетание с ревматической патологией клапанов сердца, II study инфекционный эндокардит в анамнезе, хирурги- ческие вмешательства на клапанах в анамнезе	Не проводился
ENGAGE-AF-TIMI 48	эдоксабан*	Варфарин	2013	Умеренный и выраженный МС, механические протезы клапанов сердца, нерезициро- ванная миксома предсердия	Результаты субанализа данных по пациентам с биопротезами клапанов сердца (включались в исследование) не предоставлены
SPORTIF III	ксимелагатран*	Варфарин	2003	МС, хирургические вмешательства на клапанах в анамнезе, инфекционный эндокардит	Не проводился
SPORTIF V	ксимелагатран*	Варфарин	2005	МС, хирургические вмешательства на клапанах в анамнезе, инфекционный эндокардит	Не проводился
*В России не зарегистрирован; МС - митральный стеноз, ТЭО - тромбоэмболические осложнения

Post-hoc анализ, выполненный Fauchier L. и соавт. В подгруппах больных с клапанной патологией, попавших в исследованиях с НОАК - RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTELE и др., в ряде случаев выявил снижение показателей безопасности применения НОАК у таких пациентов. Авторы приходят к выводу, что возможным объяснением меньшей эффективности и безопасности НОАК у больных ФП с ревматическим митральным стенозом и у пациентов с механическими клапанами сердца и ФП («клапанная ФП») является другой патогенез образования тромбов, характерный для этих форм мерцательной аритмии. Исследование RE-ALIGN, включавшее пациентов с механическими протезами аортального или митрального клапана, при сравнении дабигатрана в дозе не менее 50 нг/мл с варфарином (доза была подобрана по показателям МНО) было прекращено досрочно в связи с существенно большим числом тромбоэмболических осложнений (ТЭО и кровотечений в группе дабигатрана.

Результаты перечисленных исследований нашли свое отражение в перечне показаний и противопоказаний в официальных инструкциях к НОАК.

Таким образом, единственным разрешенным эффективным и достаточно безопасным ОАК у пациентов с митральным стенозом, протезированными клапанами сердца, а также при тяжелой почечной недостаточности (для всех НОАК почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 15 мл/час (для дабигатрана - менее 30 мл/час) - противопоказание к их назначению) является варфарин.

К преимуществам варфарина также относятся наличие показателя антикоагулянтной активности препарата - международного нормализованного отношения (МНО) - и антидотов - витамина К (от перорального до внутривенного введения в зависимости от МНО и клинических проявлений), свежезамороженной плазмы, концентрата протромбинового комплекса. Однако терапия варфарином включает и целый ряд сложных моментов, требующих пристального внимания врача при назначении этого антикоагулянта.

2. Проблемы лечения варфарином

Одним из главных «камней преткновения», с которыми сталкивается практикующий врач при лечении варфарином - узость «терапевтического окна»: эффект препарата достигается при МНО не менее 2,0 (а для ряда патологий, например, для митрального стеноза - не менее 3,0), однако при превышении верхнего порога этого «окна» (МНО=3,0-4,0) резко возрастает вероятность кровотечений, вплоть до жизнеугрожающих. Еще одной из проблем терапии варфарином является жесткая необходимость того, чтобы время нахождения МНО в границах целевого диапазона составляло не менее 65% (а предпочтительней - более 70%) от общего времени приема препарата - показатель TTR (Time in Therapeutic Range). Такие показатели были выведены по результатам РКИ (табл. 2).



Таблица 2. Относительный риск значимых событий при антикоагуляционной терапии варфарином в зависимости от величины TTR в РКИ с НОАК

Исследование	ОР событий	TTR<60%	TTR=60-75%	TTR>75%
SPORTIF III и IV	МИ	2,12	1,42	0,96
	ИМ	1,29	0,97	0,7
	Крупные кровотечения	3,67	1,61	1,47
	Смертность	4,3	1,67	1,72
		TTR<65%	NA	TTR>65%
RE-LY	ТЭО	1,00	NA	0,77
	Крупные кровотечения	1,82	NA	1,02
ROCKET -AF	ТЭО	1,28	NA	0,92
	Крупные кровотечения	Не оценивалось	NA	Не оценивалось
ARISTOTLE	ТЭО	0,82	NA	0,58
	Крупные кровотечения	0,87	NA	0,93

TTR (Time in Therapeutic Range) - время нахождения МНО в границах целевого диапазона (от общего времени лечения); МИ - мозговой инсульт; ИМ - инфаркт миокарда; ТЭО - тромбоэмболические осложнения; ОР - относительный риск

Так, в исследованиях SPORTIF III и IV было показано, что при относительном времени нахождения МНО в целевом диапазоне (TTR) менее 60% относительный риск (ОР) мозгового инсульта (МИ) составляет 2,12; инфаркта миокарда (ИМ) - 1,29; смертности - 4,3; крупных кровотечений - 3,67; при величине данного показателя 60-75% величины ОР по перечисленным позициям снижаются до 1,42 (МИ); 0,97 (ИМ); 1,61 (кровотечения) и 1,67 (смертность). При нахождении МНО в целевом диапазоне более 75% времени ОР событий составляет 0,96 (МИ); 0,7 (ИМ); 1,47 (кровотечения); 1,72 (смертность).

Только при выполнении этих двух важных условий - достижение целевого значения МНО и его нахождение в пределах целевых значений не менее 65-70% времени лечения (TTR>65-70%) - возможно достижение необходимого безопасного антикоагулянтного эффекта варфарина, обеспечивающего профилактику тромботических и тромбоэмболических осложнений, уменьшение числа инсультов, снижение смертности. Реализуемость перечисленных условий на практике достаточно сложна и невысока. На антикоагулянтные эффекты варфарина оказывают влияние употребление различных продуктов питания, напитков, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, прием целого ряда лекарственных препаратов, неудовлетворительная приверженность больных к выполнению врачебных рекомендаций, а также недостаточная полнота и объем этих рекомендаций в отношении основных правил лечения варфарином, замена одних дженериков варфарина другими и т.д.

Тем не менее, следует еще раз подчеркнуть, что варфарин -- это единственный оральный антикоагулянт, у которого возможен контроль эффективности и безопасности. Показатель МНО является простым, надежным и доступным способом этого контроля: длительное время нахождения МНО в заданном терапевтическом диапазоне (TTR) - во многом залог эффективности и безопасности проводимой антикоагуляционной терапии варфарином, т.к. частота ТЭО, а также больших кровотечений и летальных исходов, гораздо выше у пациентов с TTR менее 60% по сравнению с пациентами, у которых TTR более 75%.

Подытоживая, можно определить главную проблему при лечении варфарином - сложность и одновременно жесткая необходимость поддержания МНО в пределах терапевтического «окна» не менее 60% времени лечения. Очевидно, что оптимальным решением данной проблемы является возможность самоконтроля (self-testing) данного показателя самим больным и, вероятно, умение самостоятельно корректировать дозировку варфарина, для достижения нужных значений МНО (self-management) или титровать дозу препарата при помощи врачебной консультации по телефону (self-monitoring).



3. Решение проблем терапии варфарином - это самоконтроль

Доказано, что при ряде хронических заболеваний (сахарный диабет, бронхиальная астма и т.д.) самоконтроль при помощи соответствующих приборов (глюкометра, пикфлоуметра и др.) является одним из наиболее эффективных методов достижения целей лечения. Для экспресс-контроля МНО в настоящее разработано несколько приборов-коагулометров, одним из которых является CoaguChek (Roche, Швейцария). CoaguChek обладает наиболее мощной доказательной базой - он использовался в 85% РКИ, выполненных с целью оценки точности показаний прибора по сравнению со стандартными методами мониторирования МНО в клинической практике и для определения эффективности самоконтроля при лечении ОАК.

Результаты исследования J.M. Garsia-Alamino и соавт. продемонстрировали, что использование системы самоконтроля эффективности и безопасности антикоагуляционной терапии варфарином (коагулометров) приводит к снижению числа тромбоэмболических осложнений на 50%, больших кровотечений - на 13% и уменьшает общую смертность на 36%.

Данные систематического обзора с мета-анализом, проведенного Heneghan C. и соавт., подтверждают эти результаты в отношении риска ТЭО, который при использовании систем самоконтроля снижается на 48-49% (особенно для больных с механическими протезами клапанов сердца и пациентов моложе 55 лет), однако статистически значимого снижения числа больших кровотечений и общей смертности выявлено не было. Для оценки эффективности метода лечения используется показатель NNT (Number Needed to Treat) - число больных, которых нужно пролечить, или у которых нужно использовать какой-то диагностический метод (например, применить систему самоконтроля МНО) для предотвращения 1 случая выбранного исхода или осложнения (например, ТЭО при антикоагулянтной терапии) за какой-то период времени. Чем меньше данный показатель, тем более эффективным является метод лечения (контроля). Для использования системы самоконтроля МНО показатель NNT составляет 55 через 1 год использования CoaguСhek, и 24 - через 5 лет (для сравнения - NNT для статинов в целях предупреждения сердечных приступов составляет 63 пациента в течение 5 лет лечения).

Немаловажным в проблеме антикоагуляционной терапии является экономический аспект. Прием ОАК, как правило, планируется на многие годы, в связи с чем вопросы, связанные с затратами на лечение, приобретают особую актуальность. Необходимо учитывать, что высокая стоимость лечения может негативно сказаться на приверженности к нему: пациенты могут отказаться от начатого лечения (нередко не сообщая об этом лечащему врачу) по причине дороговизны назначенного препарата. Перерыв в лечении НОАК может способствовать повышению риска ТЭО, и при таком сценарии событий большинство преимущество НОАК может обернуться следующими проблемами:

- короткий период полувыведения приводит к резко возрастающему риску развития тромботических осложнений при нарушении предписаний приема препарата,

- отсутствие необходимости лабораторного контроля оборачивается невозможностью срочного определения гипо- или гиперкоагуляции, повышается риск развития тромботических и геморрагических осложнений

- невозможность выявить причину неэффективности терапии (несоблюдение предписаний или истинная неэффективность)

- невозможность быстрой оценки степени гипокоагуляции перед проведением срочного оперативного вмешательства либо при кровотечении, угрожающем жизни

- не существует антидота либо общепринятой тактики купирования кровотечения из-за гипокоагуляции при приеме НОАК

- высокая стоимость продолжительной по времени терапии НОАК

Последний пункт подтверждается результатами исследования приверженности к терапии НОАК у больных ФП регистра ПРОФИЛЬ: из 70 пациентов, согласившихся принимать НОАК на референсном визите, к повторному визиту 29 человек (41,4%) отказались от лечения НОАК. Ведущими причинами отказа от приема НОАК стали: удовлетворительный прием варфарина (32,6%), высокая цена данных препаратов (23,9%), опасение возможных побочных реакций НОАК, указанных в инструкции (15,2%), отмена врачом поликлиники/стационара (8,7%).

В этом отношении у модели самоконтроля есть ряд преимуществ с клинической и экономической точки зрения. По данным Crage J. и соавт. использование систем самоконтроля у пациентов, длительно принимающих варфарин, приводит к уменьшению у них риска МИ и смерти, значительно экономит финансовые затраты на лечение таких больных. При построении статистической модели было показано, что если перевести хотя бы 10% из 950000 больных ФП с механическими протезами клапанов сердца, нуждающихся в постоянном приеме варфарина, на систему самоконтроля МНО, то, по сравнению с обычной методикой ведения таких пациентов, бюджет будет экономить до 11,2 миллионов фунтов стерлингов (исследование проводилось в Великобритании) в год.

4. Характеристика Варфарина

В составе таблеток Варфарин Никомед есть активное вещество варфарин натрия, а также дополнительные ингредиенты: кукурузный крахмал, лактоза, индигокармин дигидрат кальция гидрофосфата, магния стеарат, повидон 30.

Варфарин - это таблетки круглой формы, светлого голубого цвета, с крестообразной риской. Таблетки упакованы во флаконы из пластика по 50 или 100 штук. Флаконы закрываются крышками, которые навинчиваются.



Рис. 1. Варфарин.

Фармакологическое действие

Варфарин в организме человека блокирует в печени процесс синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), он уменьшает их концентрацию в плазме, вследствие чего происходит замедление процесса свертывания крови.

Фармакокинетика и фармакодинамика

После первого приема противосвертывающее действие наблюдается спустя 36-72 часа. Максимальное действие отмечается через 5-7 дней после начала курса приема. После того, как прием лекарства был завершен, активность витамин К-зависимых факторов свертывания крови восстанавливается на протяжении 4-5 дней.

Из пищеварительной системы всасывается быстро и почти полностью. Связь с белками плазмы - на 97-99%. Метаболизм происходит в печени.

Варфарин -- рацемическая смесь, R- и S-изомеры метаболизируются в печени разными путями. Каждый изомер преобразуется в основных два метаболита.

Из организма в виде неактивных метаболитов выводится с желчью, метаболиты реабсорбируются в пищеварительном тракте, выделяются с мочой.

Время полувыведения равно от 20 до 60 часов. Полувыведение R-энантиомера - от 37 до 89 часов, полувыведение S-энантиомера -- от 21 до 43 часов.

Показания к применению Варфарина

Средство применяется с целью лечения и профилактики фибрилляции предсердий, а так же для профилактики заболеваний, возникновение которых возможно на фоне фибрилляции предсердий, например:

* венозный тромбоз в острой форме, а также рецидивирующий;

* инсульты, преходящие ишемические атаки;

* хроническая и острая сердечная недостаточность.

Противопоказания

Прежде чем принимать лекарства, нужно учитывать те противопоказания, которые указаны в инструкции к препарату:

* проявление высокой чувствительности к компонентам средства или подозрение на повышенную чувствительность;

* острое кровотечение;

* тяжелые болезни печени и почек;

* первый триместр беременности и последние 4 недели вынашивания плода;

* острый ДВС-синдром;

* тромбоцитопения;

* недостаток белков С и S;

* варикозное расширение вен пищеварительного тракта;

* аневризма артерий;

* повышенный риск проявления кровотечений, в том числе геморрагические расстройства;

* язва желудка и двенадцатиперстной кишки;

* тяжелые раны, в том числе послеоперационные;

* люмбальная пункция;

* бактериальный эндокардит;

* гипертензия злокачественная;

* внутричерепное кровоизлияние;

* геморрагический инсульт.

Побочные действия Варфарина

В процессе лечения могут проявляться такие побочные эффекты Варфарина:

* кровоточивость -- часто;

* увеличение чувствительности к Варфарину после продолжительного лечения;

* боли в животе, рвота, диарея, анемия -- нечасто;

* увеличение активности ферментов печени, эозинофилия, крапивница, желтуха, экзема, некроз кожи, зуд, сыпь, нефрит, уролитиаз, васкулит, тубулярный некроз -- редко.

Проявления кровоточивости отмечаются примерно у 8% пациентов, которые получают Варфарин. Из этих случаев 1% являются тяжелыми, требующими госпитализации, еще 0,25% определяются как фатальные. Основным фактором риска для развития внутричерепного кровоизлияния является неконтролируемая или нелеченная гипертензия. Также вероятность при лечении Варфарином повышается у людей пожилого возраста, при наличии в анамнезе кровотечений из ЖКТ и инсультов, при высокой интенсивности сопутствующей антикоагулянтного и антиагрегантного лечения, а также у людей с полиморфизмом гена CYP2C9.

В редких случаях при терапии Варфарином в качестве побочного эффекта может проявляться кумариновый некроз. Как правило, это явление начинается с появления припухлости и потемнения кожных покровов ягодиц или ног, реже такие признаки появляются в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. Примерно в 90% случаев это побочное явление развивается у женщин. Оно отмечается с третьего по десятый день приема лекарства. Его происхождение связано с недостаточностью антитромбического протеина С или S. При врожденной недостаточности этих протеинов необходимо начинать прием Варфарина с малых доз и одновременно вводить гепарин. При развитии такого осложнения нужно прекратить лечение и вводить гепарин до тех пор, пока поражения не заживут.

В очень редких случаях может развиться ладонно-подошвенный синдром. Это осложнение развивается у мужчин, которые страдают атеросклерозом. Для этого осложнения характерно развитие пурпурных симметричных поражений кожи на подошвах стоп и на пальцах, при которых отмечаются жгучие боли. Симптомы исчезают, когда прием лекарства прекращается. клинический фибрилляция предсердие варфарин

Способ и дозировка

Лекарство следует принимать внутрь, один раз в сутки. Рекомендуется пить таблетки каждый день в одно и то же время. Определять, сколько времени следует принимать препарат, должен врач индивидуально.

Перед тем, как начать лечение, следует определить MHO, после чего лабораторные исследования проводят через 4-8 недель регулярно.

Инструкция по применению Варфарина Никомед предусматривает, что людям, которые раньше это лекарство не принимали, назначают по 5 мг в стуки (2 табл.) на протяжении 4 дней. На 5-й день нужно определить МНО, после чего, в соответствии с полученными результатами исследования, назначают поддерживающую дозу. Как правило, она составляет 2,5-7,5 мг лекарства в сутки.

Тем пациентам, которые уже принимали Варфарин, на протяжении двух дней назначают двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата, далее назначают одну поддерживающую дозу лекарства в сутки. На пятый день обязательно проводят контроль MHO, после чего дозу корректируют соответственно с полученными результатами исследований.

Показатель МНО рекомендовано поддерживать на уровне от 2 до 3, если проводится лечение или профилактика эмболии легочной артерии, венозного тромбоза, осложненных болезней клапанов сердца, фибрилляции предсердий.

Норма МНО при приеме Варфарина должна поддерживаться на уровне от 2,5 до 3,5, если проводится лечение больных, которые перенесли протезирование клапанов сердца, а также при остром осложненном инфаркте миокарда.

Контроль МНО при приеме Варфарина обязателен. Дозировка и подробная схема приема определяется лечащим врачом.

Нет достаточных данных о приема Варфарина детьми. Как правило, начальная доза лекарства составляет 0,2 мг/ на 1 кг веса ребенка в сутки, если печень функционирует нормально, и 0,1 мг/ на 1 кг веса ребенка в сутки, если функции печени нарушены. При подборе поддерживающей дозы обязательно учитываются показатели MHO. Рекомендуется поддерживать такие же уровни, как у взрослых пациентов. Принимать решение о назначении Варфарина детям может только специалист.

Важно вести тщательное наблюдение за пожилыми людьми, которые принимают Варфарин. Необходим тщательный контроль показателей МНО у людей с печеночной недостаточностью. Людям, страдающим почечной недостаточностью, корректировать дозы не нужно.

Передозировка

В процессе приема тех доз, которые назначены для лечения, могут развиваться незначительные кровотечения. При небольших кровотечениях необходимо понизить дозу лекарства или на определенный срок прекратить терапию (до того момента, пока МНО не достигнет необходимого уровня).

При развитии тяжелого кровотечения лечение передозировки необходимо начинать с введения внутривенно витамина К. Также пациенту назначают Активированный уголь, свежезамороженную плазму или концентрат факторов свертывания.

В зависимости от уровня МНО нужно действовать следующим образом:

При незначительном кровотечении:

* МНО меньше 5: следующую дозу препарата нужно пропустить, после чего принимать меньшие дозы Варфарина.

* МНО 5-9: следующие 1-2 дозы пропустить, после чего принимать более низкие дозы. Либо пропустить 1 дозу и принять внутрь 1-2,5 мг витамина К.

* МНО больше 9: приостановить применение лекарства, практиковать пероральный прием 3-5 мг витамина К.

Необходимо отменить препарат:

* МНО больше 9 (если планируется оперативное вмешательство): применение лекарства прекращают, практикуют прием 2-4 мг Варфарина перорально (за сутки до запланированной операции).

* МНО больше 20 (если отмечается сильное кровотечение): назначается медленное введение внутривенно витамина К в дозе 10 мг, также практикуется переливание свежезамороженной плазмы или концентратов факторов протромбинового комплекса. Если есть необходимость, витамин К вводят каждые 12 часов.

После того, как лечение было проведено, следует наблюдать за пациентом, так как время полувыведения Варфарина равно 20-60 часам.

Взаимодействие

Не следует начинать терапию или прекращать ее без предварительной консультации с доктором. Также нельзя самостоятельно менять дозировку.

При назначении одновременно с другими лекарствами важно учесть воздействие прекращения индуцирования либо ингибирования влияния Варфарина другими лекарствами.

Увеличивается риск проявления тяжелых кровотечений, если Варфарин принимать одновременно с лекарствами, которые влияют на первичный гемостаз и уровень тромбоцитов. Это Клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, большие дозы пенициллинов, а также большинство НПВС (исключением являются ингибиторы ЦОГ-2),

Опасность развития кровотечения увеличивается, если Варфарин принимать одновременно с лекарствами, которые обладают выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450 (хлорамфеникол, Циметидин).

Ряд лекарственных препаратов усиливают действие Варфарина на организм. Это препараты Амиодарон, аллопуринол, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, ацетилсалициловая кислота, Амитриптилин, азапропазон, вакцина противогриппозная, витамины А, Е, безафибрат, глюкагон, гепарин, грепафлоксацин, гемфиброзил, глибенкламид, декстропропоксифен, даназол, Дигоксин, диазоксид, дисульфирам, дизопирамид, зафирлукаст, итраконазол, ифосфамид, Индометацин, кодеин, Кларитромицин, клофибрат, кетоконазол, ловастатин, Левамизол, метолазон, Миконазол, метронидазол, метотрексат, Норфлоксацин, налидиксовая кислота, Омепразол, оксифенбутазон, офлоксацин, пропранолол, пароксетин, пропафенон, парацетамол, прогуанил, пироксикам, рокситромицин, Симвастатин, сертралин, сульфаметизол, сульфафуразол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сулиндак, сульфинпиразон, андрогенные и анаболические стероидные гормоны, тегафур, тамоксифен, тетрациклины, тестостерон, толметин, тиениловая кислота, троглитазон, трастузумаб, фепразон, Флуконазол, Фенитоин, фенофибрат, фенилбутазон, Фторурацил, флуоксетин, флувоксамин, Флутамид, флувастатин, хлоралгидрат, Хинин, хлорамфеникол, хинидин, Цефалексин, цефамандол, целекоксиб, Цефуроксим, цефменоксим, цефоперазон, цефметазол, Циклофосфамид, ципрофлоксацин, циметидин, Этопозид, эритромицин, этанол.

Также действие Варфарина могут усиливать препараты ряда лекарственных растений: гинкго, чеснок, папайя, лекарственный дягиль, шалфей.

Эффект Варфарина снижают зверобой, женьшень. Не следует одновременно принимать любые препараты зверобоя. При приеме таких препаратов нужно проконтролировать MHO и приостановить прием.

Влияние Варфарина может усиливать хинин, который содержится в тонизирующих напитках.

Варфарин усиливает эффект пероральных гипогликемических препаратов производных сульфонилмочевины.

Действие Варфарина может снижаться, если пациент одновременно принимает следующие лекарства: аминоглутетимид, Азатиоприн, барбитураты, витамины С, К, вальпроевая кислота, гризеофульвин, глутетимид, дизопирамид, диклоксациллин, колестирамин, карбамазепин, коэнзим Q10, месалазин, миансерин, меркаптопурин, митотан, нафциллин, примидон, ритонавир, ретиноиды, рофекоксиб, рифампицин, сукральфат, спиронолактон, тразодон, феназон, хлорталидон, хлордиазепоксид, циклоспорин. При приеме диуретиков при условии выраженного гиповолемического воздействия может отмечаться увеличение концентрации факторов свертываемости, что ведет к снижению эффекта антикоагулянтов. При сочетании приема Варфарина и препаратов, перечисленных выше, важно контролировать MHO перед началом терапии, после ее окончания и спустя несколько недель.

Должна соблюдаться определенная диета при приеме Варфарина. Следует учесть, что употребление продуктов с высоким содержанием витамина К снижает эффект лекарства. Поэтому питание при приеме таблеток не должно включать большого количества зелени, авокадо, капусты, лука, кориандра, плодов киви, салата-латука, оливкового масла, гороха, соевых бобов и др.

Особые указания

В процессе лечения больному в обязательном порядке нужно придерживаться назначенной дозировки.

Следует учитывать, что пациенты, страдающие деменцией или алкоголизмом, могут быть неспособными соблюдать дозировку препарата.

Действие лекарства может усиливаться при определенных состояниях: лихорадке, декомпенсированной сердечной недостаточности, гипертиреозе, алкоголизме с поражением печени. При нефротическом синдроме или почечной недостаточности эффект может как понижаться, так и повышаться. При печеночной недостаточности действие усиливается. При всех указанных состояниях важно проводить контроль МНО.

Людям, которые проходят курс лечения Варфарином, рекомендовано в качестве обезболивающих средств применять Трамадол, парацетамол или опиаты.

У людей с мутацией гена, который кодирует фермент CYP2C9, отмечается более продолжительный период полувыведения. Поэтому таким пациентам необходимо назначать более низкие дозы лекарства.

Пациентам с дефицитом фермента лактазы, непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы Варфарин не назначают. При необходимость получить быстрый антитромботический эффект рекомендовано начать терапию с введения гепарина, далее на протяжении 5-7 дней проводить комбинированное лечение гепарином и Варфарином, пока уровень MHO не сохранятся на протяжении двух дней.

Чтобы избежать проявления кумаринового некроза людям, у которых отмечена наследственная недостаточность антитромбического протеина С или S, изначально нужно ввести гепарин. Вводить его нужно в течение 5-7 дней. Начальная доза Варфарина не должна быть выше 5 мг.

При индивидуальной резистентности к Варфарину пациенту нужно ввести 5-20 ударных доз лекарства.

Таблица 3. Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, зарегистрированных на территории Российской Федерации, с указанием средних суточных и курсовых доз

Код	Анатомо-терапевтическо-химическая классификация	Наименование лекарственного препарата**	Усредненный показатель частоты предоставления	Единицы измерения	ССД***	СКД****
В01АА	Антагонисты витамина К		0,8
		Варфарин		мг	7,5	75

** Международное непатентованное или химическое наименование лекарственного препарата, а в случаях их отсутствия - торговое наименование лекарственного препарата.

Таблица 4. ЖНВЛС антисептические препараты [6]

Код АТХ	Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ)	Лекарственные препараты	Лекарственные формы
B01AA	антагонисты витамина К	Варфарин	таблетки



Заключение

Фибрилляция предсердий - наиболее распространенная разновидность нарушений ритма сердца. Частота ее встречаемости составляет 1-2% в общей популяции. По прогнозам экспертов ВОЗ, в связи со старением населения, распространенность фибрилляции предсердий через 50 лет, по меньшей мере, удвоится.

В соответствии со стандартами лечения фибрилляции предсердий, антикоагулянтная терапия обязательна к назначению не только при постоянной ее форме, но также при ряде других клинических ситуаций, таких как пароксизмальная фибрилляция предсердий, кардиоверсия у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также интервенционное лечение фибрилляции предсердий.

Безусловным успехом современного этапа продолжительной антикоагуляционной терапии является возможность выбора препарата: один из препаратов группы НОАК или варфарин, однако перечень показаний к применению гораздо шире у последнего. В ряде клинических ситуаций варфарин является единственно разрешенным к использованию препаратом с доказанной эффективностью и безопасностью. Ведущей проблемой при лечении варфарином является сложность и одновременно жесткая необходимость поддержания МНО в пределах терапевтического «окна» не менее 60% времени лечения. Очевидно, что оптимальным решением данной проблемы является возможность самоконтроля МНО, а дают такую возможность коагулометры, из которых наибольшая доказательная база по точности и корректности измерения МНО имеется у швейцарского прибора CoaguChek.



Список литературы

1.Аляутдин Р.Н. (ред). Фармакология. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2-е издание, 2009. - 594 с.

2. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г. и др. Клиническая фармакология: национальное руководство. - М.: ГЭОТОР-Медиа, 2009. - 976 с.

3. Кропачева Е.С. Актуальные вопросы терапии Варфарином для практикующих врачей // «РМЖ». - №14. - 2012 .

4. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В. Варфарин и его значение в эру новых оральных антикоагулянтов. Вопросы контроля эффективности и безопасности лечения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13. - № 5. - С. 699-705.

5. Муляр А. Г., Бунятян Н. Д., Саядян Н. Д. Фармакология; Триада-X - Москва, 2010. - 432 c.

6. ПЕРЕЧЕНЬ жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2018 год

7. Петров В. И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике. Мастер-класс. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 880 c.

8. ПРИКАЗ от 28 декабря 2012 года N 1622н Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при фибрилляции и трепетании предсердий

9. Харкевич Д. А. Основы фармакологии; ГЭОТАР-Медиа - Москва, 2008. - 720 c.

Размещено на Allbest.ru

...