Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза

Размещено на http://www.allbest.ru/

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА

Абдулкадыров К. М., Шуваев В. А., Мартынкевич И. С.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург.



Резюме. Первичный миелофиброз (ПМФ) -- редкое заболевание, число впервые выявленных больных которым в год составляет приблизительно 1 : 100 000 населения. Синонимы, ранее применявшиеся для описания данного заболевания: агногенная миелоидная метаплазия, хронический идиопатический миелофиброз, остеомиелофиброз, сублейкемический миелоз.

Патогенетически ПМФ представляет собой заболевание костного мозга, при котором пролиферация потомков трансформированных гемопоэтических стволовых клеток приводит к фиброзу и замещению деятельного костного мозга волокнами коллагена.

В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов ПМФ, что позволило создать новый класс лекарственных препаратов, обладающих патогенетическим действием.

В настоящей статье представлен систематизированный, с учеом последних сведений о механизмах развития заболевания и терминологии, алгоритм ведения больных с первичным миелофиброзом, включающий описание всех этапов его диагностики и терапии.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, остеомиелофиброз, сублейкемический миелоз, алгоритм, ингибиторы янускиназ, руксолитиниб.



Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S.

DIAGNOSTIC CRITERIA AND MODERN MANAGEMENT OF PRIMARY MYELOFIBROSIS

Russian Research Institution of Hematology and Transfusiology, St-Petersburg, Russian Federation.

Abstract. Primary myelofibrosis (PF) is rare disease with newly incidence about 1 : 100 000 inhabitants per year. The names for primary myelofibrosis used before were agnogenic myeloid metaplasia, chronic idiopathic metaplasia, osteomyelofibrosis, subleukemic myelosis.

Pathogenesis of PF consisted of bone marrow disorder in which stem cells progenitors proliferation result to fibrosis and substitution active bone marrow with collagen fibers.

In recent years, significant progress was reached in the molecular and genetic mechanisms of PF decoding, which allow invention a new class of targeted drugs that have pathogenic effects.

This article presents algorithm of PF patients management, based on modern information about disease development and therminology. This algorithm includes description of all stages PF diagnosis and treatment.

Keywords: primarymyelofibrosis, osteomyelofibrosis, subleukemic myelosis, algorithm, janus kinase inhibitors, ruxolitinib.



Первичный миелофиброз (ПМФ) представляет собой опухолевое заболевание костного мозга, при котором пролиферация потомков трансформированных гемопоэтических стволовых клеток приводит к фиброзу и замещению деятельного костного мозга волокнами коллагена.

Синонимы, ранее применявшиеся для описания данного заболевания: агногенная миелоидная метаплазия, хронический идиопатический миелофиброз, остеомиелофиброз, сублейкемический миелоз, в зарубежной литературе иногда также называется болезнью Heuck-Assmann [93].

История изучения ПМФ ведет свое начало от описания двух случаев «лейкемии со странным костным мозгом», которые в 1879 г. дал Gustav Heuck [36]. В 1907 г. Herbert Assmann впервые применил термин остеосклероз [46]. Впервые в самостоятельную нозологическую форму миелопролиферативного заболевания в 1951 г. под названием идиопатическая или агногеннная миелоидная метаплазия его выделил William Dameshek [25]. В последующем заболевание с лейкоцитозом, спленомегалией и фиброзом костного мозга описывалось и называлось в разных странах как первичный остеосклероз/ остеомиелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, хронический идиопатический миелофиброз, остеомиелофиброз, сублейкемический миелоз [1, 3, 4, 46, 93]. В отечественной литературе использовался также термин сублейкемический миелоз, подчеркивавший природу происхождения заболевания и вероятность бластной трансформации [3, 5]. Изучение хронических миелопролиферативных заболеваний является постоянной темой научных исследований в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии. В 1985 г. были разработаны утвержденные Минздравом СССР методические рекомендации «Дифференциальная диагностика идиопатического миелофиброза и хронического миелолейкоза» [1]. В 2011 г. защищена докторская диссертация на тему «Роль цитогенетических и молекулярных исследований в диагностике и терапии миелоидных неоплазий» [6].

Первичный миелофиброз (ПМФ) -- редкое заболевание, число впервые выявленных больных которым в год составляет приблизительно

1 : 100 000 населения.

Соотношение женщины: мужчины составляет

2 : 1; медиана возраста на момент заболевания 61,8 лет. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,72 до 1,56 и составила в среднем 1,06 на 100 000 населения в год. В США ежегодная заболеваемость составляет 1,46 : 100 000 населения с пиком заболеваемости в возрасте 60-70 лет, соотношение по полу (женщины/мужчины) составляет 1,63; при этом при стандартизации по возрасту половых различий не было получено [52].

Патогенетически ПМФ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках с нарушением клеточных сигнальных путей, регулирующих клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз [4]. Характерным для значительной (25-50 %) части больных ПМФ является выявление точечной мутации в гене янускиназы рецептора эритропоэтина JAK2V617F.

Медиана выживаемости при ПМФ составляет около 6 лет, но может колебаться от нескольких месяцев до многих лет. Заболевание часто осложняется прогрессирующей анемией, выраженной спленомегалией с присоединением симптомов опухолевой интоксикации. Причинами смерти больных могут быть бластная трансформация (около 20 % случаев), прогрессирование заболевания с глубокой цитопенией и осложнения связанные с тромбозами, портальной гипертензией с развитием кровотечений, инфекции [20, 50].

Применяющаяся в настоящее время терапия, как правило, не приводит к продлению жизни. Единственный радикальный метод, потенциально могущий привести к излечению, аллогенная трансплантация костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) имеет ограниченные возможности применения в связи с высокой летальностью и проблемами, связанными с приживлением трансплантата при поражении стромы костного мозга реципиента.

В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов ПМФ, что позволило создать новый класс лекарственных препаратов, обладающих патогенетическим действием.

Целью современной терапии ПМФ является сдерживание прогрессирования заболевания и купирование его симптомов с улучшением качества жизни больных. Результаты клинических исследований по применению ингибиторов янускиназ показали высокую эффективность в редукции опухолевого клона и проявлений заболевания с удовлетворительной переносимостью и безопасностью.

Адекватная диагностика и регулярный контроль лечения с помощью клинических, морфологических, цитогенетических и молекулярногенетических методов исследования является обязательным условием правильного прогнозирования течения заболевания и достижения максимальной эффективности терапии. В настоящее время в отечественной клинической практике отсутствуют общепринятые стандарты диагностики и лечения ПМФ.

При написании данной работы использовались результаты исследований отечественных и зарубежных авторов. Также был проанализи

рован опыт диагностики и лечения 315 больных первичным миелофиброзом, наблюдающихся в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии.

В данном труде представлен алгоритм диагностики и терапии больных ПМФ, с учетом последних достижений фундаментальных исследований и клинической практики. В основе его лежат собственный многолетний опыт ве

дения больных ПМФ, последние рекомендации Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) и Национальной онкологической сети (NCCN) США. В нем также освещаются вопросы, связанные с адекватным использованием различных методов лечения ПМФ с целью повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни их социальной и трудовой реабилитации.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология заболевания до сих пор не установлена, ведущей гипотезой является полиэтио-логичный характер возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации [45, 59, 82].

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАНОВЛЕНИЯ И РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ

Первоначальная мутация, приводящая к малигнизации при ПМФ неизвестна, хотя большинство больных имеют точечную мутацию в гене киназы-передатчика сигнала (JAK2) с рецептора эритропоэтина, у меньшего количества пациентов можно выявить мутации в генах MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2. Данные мутации не являются строго специфичными для ПМФ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий. Вероятным молекулярно-генетическим механизмом развития болезни могут быть активация JAK2 киназы, мутация в гене рецептора тромбопоэтина MPL и потеря функции гена LNK белка SH2B3, ингибирующего активность JAK2.

Janus activity kinase type 2 (JAK2) является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ. Данные молекулы содержат около 1100 аминокислот с общей массой 120-140 кДа (рис. 1). Структурно они состоят из семи гомологичных участков, формирующих четыре домена: киназный (JH1), псевдокиназный (JH2), домен с гомологией Sarc онкобелка (SH2), FERM домен [101]. Первый домен (JH1) с углеводного окончания молекулы является типичной тирозинкиназой с каталитической активностью и очень схож с каталитическим доменом тирозинкиназ эпидермального ростового фактора, следующий домен (JH2) структурно похож на тирозинкиназный домен, но лишен каталитической активности и выполняет регуляторные функции активности [30]. Эта особенность в виде двух похожих участков дала название всему семейству, посвященное древнеримскому богу Янусу, имевшему два лица. SH2 домен облегчает связывание других белков с JAK, домен FERM, расположенный с аминокислотного окончания молекулы, и взаимодействует с трансмембранными белками -- рецепторами некоторых цитокинов, регулируя активность JAK-киназы [23, 102].

Впервые янускиназы возникают у примитивных хордовых. У млекопитающих семейство янускиназ представлено четырьмя белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Локализация генов, кодирующих соответствующие белки, и участие в сигнальных путях конкретных цитокинов приведены в табл. 1.

Локализация генов и сигнальные пути цитокинов с участием янускиназ [43,101]

На клеточном уровне янускиназы располагаются в цитозоле и локализованы рядом с эндосомами и клеточной мембраной вблизи цитокиновых рецепторов. Белки семейства янускиназ участвуют в регуляции многих процессов. Одним из наиболее значимых является передача цитокинового сигнала в ядро с целью стимуляции пролиферации посредством JAK-STAT сигнального пути, схематично представленного на рис. 2. При активации цитокинового рецептора происходит изменение его конформационной структуры, которое вызывает аутои/или трансфосфорилирование двух JAK-киназ. Янускиназы, в свою очередь, фосфорилируют внутриклеточную часть цитокинового рецептора. STAT-белки связываются с фосфорилированными частями цитокиновых рецепторов, и также, фосфорилируются JAK-киназами. Связывание STAT-белков с фосфором, позволяет им образовывать активные димеры, которые, проникая в ядро, регулируют экспрессию генов [71]. Считается, что именно такой путь лежит в основе передачи сигнала от рецепторов эритропоэтина и тромбопоэтина посредством JAK2-киназы в клетках-предшественниках миелопоэза [100] и обусловливают общий патогенез хронических миелопролиферативных BCR-ABL-негативных заболеваний (ХМПЗ), и ПМФ, в частности [56]. Одним из ключевых моментов патогенеза часто является возникновение точечной мутации в 1849 положении гена JAK2 в виде замены гуанина на тимин, фенилаланина на валин в кодоне 617 регуляторного домена Ш2-псевдокиназы белка JAK2, что приводит к независимой активации янускиназы фосфорилирования в отсутствие стимуляции рецепторов.

Данные изменения приводят к активации JAK-STAT сигнального пути и увеличению пролиферации миелоидного ростка. Мутации в генах TET2 (TET фермента, участвующего в превращении 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин), ASXL1 (необходимого для нормального гемопоэза и подавляющего транскрипцию), EZH2 (метилтрансфераза -- супрессор опухоли) предположительно вносят эпигенетические нарушения в регуляцию транскрипции. Мутации в генах IDH1/IDH2 (дегидрогеназ изоцитрата) приводят к образованию 2-гидроксиглутарата, который играет роль промоутера прогрессирования заболевания.

Клональная миелопролиферация при ПМФ сопровождается вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитие миелофиброза, остеосклероза и ангиогенеза при ПМФ вовлечены трансформирующий фактор роста бета миелоидных предшественников (TGF-p), ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR), и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [78]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [22, 47, 70]. Концентрация провоспалительных цитокинов при ПМФ повышена и может вызывать симптомы опухолевой интоксикации и кахексию. Как было показано A. Tefferi et al. [86], повышение уровня интерлейкинов IL-8, IL-10, IL-15, и экспрессии рецепторов к IL-2 связано с более низкой общей выживаемостью и выживаемостью до бластной трансформации, что может быть связано как с более быстрой клональной эволюцией, так и с ухудшением течения сопутствующих заболеваний.

Клиническое течение заболевания тесно связано с его патогенезом. На первоначальном этапе развития происходит быстрое увеличение опухолевой массы, возникновение симптомов опухолевой интоксикации, связанное с секрецией цитокинов. Выход миелоидных предшественников в периферическую кровь приводит к возникновению экстрамедуллярных очагов кроветворения в печени и селезенке. Лейкоцитоз и тромбоцитоз могут приводить к нарушениям микроциркуляции и развитию тромбозов. Гепатоспленомегалия повышает давление в системе воротной вены с возможностью развития синдрома портальной гипертензии. Нарушения микроциркуляции приводят к ухудшению сопутствующей патологии, в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний. В дальнейшем изменения стромы костного мозга в виде фиброза и остеосклероза приводят к сокращению плацдарма кроветворения и развитию цитопений: анемии с клиническими проявлениями анемического синдрома, лейкопении с увеличением риска инфекционных осложнений, тромбоцитопении с вероятностью развития спонтанных кровотечений, которые, в особенности из варикозно расширенных вен пищевода, могут быть опасны для жизни. Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации. Данный процесс имеет следствием бластную трансформацию и развитие терминальной стадии заболевания -- бластного криза (БК) ПМФ. Общая схема течения заболевания представлена на рис. 3.

ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клиническая картина при первичном миелофиброзе характеризуется многообразностью проявлений, связанной с неоднородностью симптомов и различной агрессивностью течения. Начальный период болезни у большинства больных может протекать постепенно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются неожиданно при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов [2-4]:

* синдром опухолевой интоксикации -- прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний. Признаки данного синдрома можно выявить при внимательном сборе анамнеза у большинства больных;

* синдром опухолевой пролиферации -- боли и чувство тяжести в левом боку, связанное с увеличением селезенки, которое можно определить при пальпаторном исследовании более чем у 90 % больных ПМФ. Нередким также является и увеличение печени, при длительном течении заболевании у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения и в других органах -- лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей и пр., обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

* анемический синдром -- общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, выраженная тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

* тромботические осложнения -- тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей могут возникать даже при бессимптомном течении ПМФ и нередко служить поводом к обследованию и установлению диагноза после тромбофлебитов периферических сосудов, инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения;

* синдром инфекционных осложнений -- развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

* геморрагический синдром -- кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые высыпания. Этот синдром может проявляться не только при тромбоцитопении на фоне фиброза костного мозга, но и в «клеточную» фазу ПМФ при гипертромбоцитозе и вторичном дефиците фактора Виллебранда в связи с постоянной диссеминированной агрегацией большого количества тромбоцитов; причиной кровоточивости может также быть и коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии.

Дебют первичного миелофиброза обычно наблюдается в возрасте 50-60 лет [1-4], однако при тщательном изучении медицинской документации изменения в крови можно определить в течение нескольких лет до обращения к гематологу. Жалобы на умеренные боли в костях, геморрагический синдром слабо выражен или отсутствует. Селезенка обычно значительно увеличена, плотная, наблюдается диспропорция между значительной спленомегалией и умеренным лейкоцитозом. Часто наблюдается также и увеличение печени. При рентгенографии трубчатых костей выявляются склеротические изменения костной ткани, нередко вместе с очагами остеопороза. В анализе крови уровень гемоглобина в начале заболевания нормальный или повышен, анемия развивается обычно в терминальной стадии заболевания или обусловлена гемолизом. Практически всегда в периферической крови присутствуют нормобласты. Число лейкоцитов на верхней границе нормы или умеренно повышено, в лейкоцитарной формуле отмечается равномерный сдвиг до молодых форм нейтрофилов. Вовлечение мегакариоцитарного ростка может сопровождаться высоким тромбоцитозом (до 1 000-3 000 х 109/л) с появлением в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигантских форм тромбоцитов. Стернальная пункция часто оказывается «сухой» или значительно разведена периферической кровью. В трепанобиоптате наблюдается гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения -- гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного. Гранулопоэз представлен зрелыми или созревающими клетками -- палочкоядерными, сегментоядерными нейтрофилами, метамиелоцитами, миелоцитами. Мегакариоцитопоэз усилен и характеризуется наличием скоплений мегакариоцитов в очагах фиброзной ткани с отчетливыми дегенеративными признаками в виде пикноза и деформации ядер и микрогенераций клеток. В гистологических препаратах, наряду с участками гиперплазированной костномозговой ткани, обнаруживаются очаги фиброза, увеличивающиеся в динамике до полного фиброзного замещения. При цитохимическом исследовании уровень активности щелочной фосфатазы нейтрофилов обычно повышен.

миелофиброз диагностика терапия

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА

Диагноз первичного миелофиброза устанавливается на основании данных клинико-лабораторных исследований (жалобы на слабость, лихорадку, потерю веса, увеличение размеров печени и селезенки, анемия с нормоили эритробластозом, лейкоцитоз со сдвигом в нейтрофильном ряду до молодых форма, тромбоцитоз или тромбоцитопению, повышение уровня ЛДГ, обнаружение признаков атипии и фиброза в костном мозге, а также обнаружение точечной мутации JAK2V617F в гене янускиназы рецептора эритропоэтина) [77].

Точный диагноз в дебюте заболевания может быть установлен только при полноценном обследовании. Особую трудность составляет дифференциальная диагностика между первичным миелофиброзом и исходом в миелофиброз при других миелопролиферативных заболеваниях (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, хронический миелолейкоз и др.) [1-4].

Обязательные исследования:

* Первичный прием-осмотр врача-гематолога со сбором жалоб, анамнеза (симптомы опухолевой интоксикации), исследованием объективного статуса больного с обязательным определением размеров печени и селезенки;

* Общий (клинический) анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);

* Биохимические маркеры крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;

* Стернальная пункция с подсчетом миелограммы;

* Цитогенетическое исследование клеток костного мозга;

* Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: качественная на наличие мутации JAK2V617F; при положительном результате определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов JAK2 гена методом real-time ПЦР;

* Трепанобиопсия костного мозга с определением клеточности, трехцветная окраска (ван Гизон, импрегнация серебром, Перлс), оценка степени фиброза по стандартной шкале [89];

* УЗИ органов брюшной полости (размеры и плотность печени и селезенки, диаметр воротной вены).

Исследования по показаниям:

* Определение мутаций в экзоне 12 гена JAK2, генах MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 у JAK2V617F отрицательных больных;

* Определение уровня циркулирующих в крови CD34+ предшественников с целью определения экстрамедуллярного кроветворения;

* Проба Кумбса при наличии признаков гемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;

* Определение уровня гаптоглобина с целью определения активности гемолиза;

* Коагулограмма (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;

* Молекулярно-генетическое обследование на маркеры наследственной тромбофилии, гомоцистеин, консультация сосудистого хирурга при наличии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;

* Определение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов;

* Цитохимическое (миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэстераза) и иммунофенотипическое исследование бластных клеток (в фазе бластного криза)

* HLA-типирование у молодых пациентов с промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;

* Определение групповой принадлежности крови (АВ0, резус фактор) при необходимости гемокомпонентной терапии;

* Исследование крови на HBsAg, антитела к HCV IgG, ВИЧ 1 и 2 типов реакция Вассермана;

* Проба Реберга при признаках патологии почек;

* Фиброгастродуоденоскопия при признаках портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка;

* ЭКГ стандартная в 12 отведениях при наличии кардиальной патологии;

* Рентгенография трубчатых костей для косвенной оценки остеосклероза при отказе больного от трепанобиопсии;

* Рентгенография органов грудной клетки для исключения вторичной миелофиброза на фоне хронических заболеваний и новообразований легких;

* Консультации врачей-специалистов (гастроэнтеролога, кардиолога, эндокринолога, гинеколога, и пр.) при наличии осложнений и сопутствующей патологии для оптимизации терапии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА

Для верификации диагноза международной рабочей группой по диагностике и лечению ПМФ в 2007 г. разработаны диагностические критерии. Критерии подразделяются на большие и малые. Для установления диагноза необходимо наличие трех больших и не менее двух малых критериев [85].

* Большие критерии:

-- пролиферация мегакариоцитов с признаками атипии в сочетании с ретикулиновым и/ или коллагеновым фиброзом (при отсутствии фиброза изменения мегакариоцитов должны сопровождаться повышенной клеточностью, пролиферацией гранулоцитов и часто сниженным эритропоэзом;

-- не соответствует критериям ВОЗ для диагностики ХМЛ, истинной полицитемии, МДС или других миелоидных новообразований;

-- обнаружение JAK2V617F или других клональных маркеров, отсутствие признаков реактивного миелофиброза.

* Малые критерии:

-- лейкоэритробластоз периферической крови;

-- повышение уровня ЛДГ;

-- анемия;

-- пальпируемая спленомегалия.

Одним из основных методов диагностики является гистологическая оценка степени фиброза в костном мозге по стандартной шкале [89]. Микрофотографии костного мозга, соответствующие различным степеням шкалы представлены на рис. 4.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА. КЛАССИФИКАЦИЯ ФАЗ

В течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластной трансформации или бластный криз (БК).

По гистологическим характеристикам в зависимости от наличия фиброза костного мозга выделяют префибротическую и фиброзную стадии.

ДИАГНОСТИКА ФАЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ГРУППЫ РИСКА

Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе своего течения. Установление фазы заболевания и прогностического риска позволяет предположить вероятную продолжительность жизни и определяет тактику лечения.

Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90 %) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).

Бластный криз (БК) является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием бластного криза ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге > 20 % бластных клеток.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ГРУППА РИСКА)

Проведение международных многоцентровых исследований позволило обобщить результаты лечения большой группы больных ПМФ и выделить прогностические факторы, имеющие значение для вероятной продолжительности жизни от момента установления диагноза. Первая про

гностическая система (IPSS) была предложена в 2009 г. F. Cervantes et al. [21] по результатам анализа результатов лечения 1054 больных в 7 гематологических центрах. Были выявлены следующие факторы, достоверно влияющие на выживаемость больных: возраст, уровень гемоглобина, процент бластов в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. В созданной прогностической системе используется балльная оценка, где каждому из признаков присваивается по одному баллу. Разделенные по количеству прогностических баллов группы больных статистически значимо различаются по длительности общей выживаемости. В общем виде система представлена на рис. 5.

В 2010 г. F. Passamonti et al. система IPSS была модифицирована с помощью присвоения фактору уровня гемоглобина менее 100 г/л 2 баллов вместо 1. Также была изменена классификация по группам риска соответственно баллам:

* 0 балов -- низкий риск;

* 1 или 2 балла -- промежуточный 1;

* 3 или 4 балла -- промежуточный 2;

* 5 или 6 баллов -- высокий риск.

Новая система Dynamic IPSS (DIPSS) способна предсказывать риск трансформации в любой момент подсчета, а не только при установлении диагноза [61].

Последующий анализ многоцентровых данных показал, что независимыми от IPSS и DIPSS прогностическими факторами выживаемости больных ПМФ также являются зависимость от гемотрансфузий [84], тромбоцитопения менее 100 х 109/л [62] и цитогенетические аномалии (изо

лированные или 2 нарушения +8, 7/7q, i (17q), inv (3), 5/5q, 12p или перестройка 11q23, комплексный кариотип) [39]. С учетом этих данных N. Gangat et al. система стратификации была дополнена характеристикой кариотипа, уровнем тромбоцитов и трансфузионным статусом и апробирована на 793 пациентах [32]. Новая система стратификации, получившая наименование DIPSS+, позволила прогнозировать не только общую выживаемость, но и время до фазы бластной трансформации. Вновь введенные дополнения к предыдущей системе IPSS представлены на рис. 6. Классификация по степени риска соответственно баллам по системе DIPSS+ следующая:

* 0 балов -- низкий риск;

* 1 балл -- промежуточный 1;

* 2 или 3 балла -- промежуточный 2;

* 4 балла или более -- высокий риск.

0 низкий ОВ 15,4 лет

1 -промежуточный! ОВ 6,5 лет

2-3 промежуточный 2 ОВ 2,9 лет

>4 высокий ОВ 1,3 года

При разработке данных рекомендаций был проанализирован опыт обследования и лечения 315 больных ПМФ в нашем институте. Выборка состояла из 204 женщин и 111 мужчин, соотношение по полу составляло приблизительно 2 : 1. Ежегодная первичная заболеваемость ко

лебалась от 0,72 до 1,56 и составила в среднем 1,06 на 100 000 населения в год. Медиана возраста на момент установления диагноза составляла 61, 8 лет (16-83 лет). Клинические проявления заболевания и их частота на момент диагностики представлены в табл. 4.

Клинические проявления ПМФ на момент диагностики заболевания

Таблица 4.

Симптомы Частота в% (количество случаев)

анемия 39,3% (124)

лейкоцитоз 80 % (252)

тромбоцитоз 69,5 % (219)

лейкопения 4,4 % (14)

тромбоцитопения 10,2 % (32)

спленомегалия 71,4 % (225)

опухолевая интоксикация 33,3 % (105)

тромбозы 25,4 % (80)

портальная гипертензия 5,1% (16)

кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода 1,6 % (5)

Распределение по степени фиброза костного мозга по результатам гистологического исследования трепанобиоптатов было приблизительно равным: 0 баллов (префибротическая стадия) в 26,7 % случаев, 1 балл (ретикулярный фиброз) у 20 % больных, 2 балла (очаговый коллагеновый фиброз) 29,2 % и 3 балла (диффузный коллагеновый фиброз) у 24,2 % пациентов.

Цитогенетическое исследование костного мозга было выполнено у 76 больных. Нормальный кариотип был обнаружен у 72,4 % больных, митозов не было получено в 7,9 % случаев, цитогенетические аномалии были выявлены у 19,7 % больных. Структура цитогенетических поломок была следующей: 46, XX, del5 (q31) -- 1 (6,7 %), 46, XX, del6 (q13), del15 (q21) -- 1 (6,7 %), 46, XX, del7 (q32) -- 1 (6,7 %), 47XX,+7-1 (6,7 %), 47, XX+8-2 (13,3 %), 46, XY, -- 9,+9q -- 1 (6,7 %), 45, XY, -- 9-2 (13,3 %), 46, XY, del11 (q23) -- 1 (6,7 %), 47, XYadd (12) (p13) -- 1 (6,7 %), 46XY, del 13 (q12q14) -- 1 (6,7 %), 48, XY,+8,+21-1 (6,7 %), 45, X, -- X -- 1 (6,7 %), комплексный кариотип -- 2 (13,3 %).

Молекулярно-генетическое исследование на наличие мутации JAK2V617F было выполнено у 69 больных. Положительный результат (JAK2+) был получен у 47 больных (68,1 %).

При стратификации больных по группам риска было получены результаты, представленные в табл. 5.

Общая выживаемость больных ПМФ с медианой в 7,6 лет составила 44,4 %. Прогрессирование в фазу бластного криза произошло у 18 (5,7 %) больных, медиана продолжительности заболевания от установления диагноза до бластной трансформации составила 5,1 лет. Частота трансформации в бластный криз в этой выборке может быть недооценена в связи с трудностями наблюдения и амбулаторного обследования пожилых больных, ухудшение состояния и летальный исход у которых относились на счет сопутствующей патологии без посмертного патологоанатомического исследования.

При анализе общей выживаемости соответственно группам риска были получены статистически значимые различия (р < 0,001) по всем системам стратификации (IPSS, DIPSS, DIPSS+). При этом наиболее высокая степень достоверности различий р = 0,00002 наблюдалась при сравнении общей выживаемости по системе DIPSS+, кривые выживаемости больных по группам риска представлены на рис. 7.



ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА

Целью терапии ПМФ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания и купирование его симптомов для улучшения качества жизни больных.

Терапия в ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов в виде монохимиотерапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. В фазе бластной трансформации (БК) лечение может проводиться по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ

В период обследования, до получения результатов обследования, в первую очередь гистологического исследования костного мозга, больному проводится симптоматическая терапия, направленная на контроль наиболее выраженных симптомов. Для купирования цитопении проводится гемокомпонентная терапия, переливания эритроцитсодержащих сред для устранения анемического синдрома, тромбоцитного концентрата при тромбоцитопении и наличии риска жизнеугрожающих кровотечений. С учетом более высокой заболеваемости в пожилом возрасте активно должна проводиться терапия сопутствующей патологии (сердечно-сосудистых заболеваний и др.), течение которой может усугубляться на фоне анемии. Лейкопения может приводить к развитию инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических инфекций, что также требует активной противомикробной терапии.

Для коррекции высокого лейкоцитоза и тромбоцитоза при неподтвержденном диагнозе ПМФ может назначаться Гидроксикарбамид (Гидреа®, Гидроксикарбамид медак®, Гидроксиуреа®) в дозе 10--40 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов (табл. 6). При наличии клинических признаков нарушений микроциркуляции (энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность, недостаточность кровообращения конечностей), с симптоматической целью следует проводить цитаферез. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательным является назначение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 в сутки при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут.

После подтверждения диагноза и определения группы риска ПМФ должна быть определена тактика специальной терапии. С учетом характеристик заболевания (пожилой возраст больных в дебюте, наличие сопутствующей патологии, вероятная продолжительность жизни при использовании симптоматической терапии от нескольких месяцев до нескольких лет с медианой около 6 лет) обоснованным представляется применение риск адаптированной терапевтической тактики.

Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:

* группа риска (по системам IPSS, DIPSS+);

* наличие и степень выраженности симптомов заболевания;

* возраст больного;

* наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТКМ.

Следует учесть, что алло-ТКМ, с учетом возрастного профиля больных ПМФ и риска трансплантационной летальности может применяться только у ограниченного числа больных, когда оцениваемые риски осложнений операции меньше предполагаемых рисков прогрессирования заболевания и вероятная продолжительность жизни может быть увеличена с помощью данного метода лечения.

Перспективным является применение ингибиторов янускиназ, показавших в клинических исследованиях высокую эффективность в редукции опухолевого клона и проявлений заболевания наряду с удовлетворительной переносимостью и безопасностью.

Характеристика и принципы выбора метода лечения

Низкий и промежуточный-1 риск (IPSS, DIPSS+)

Данная степень риска наиболее часто определяется при постановке диагноза. Как правило, это больные с нормальным или незначительно сниженным уровнем гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга. Больные ПМФ этой группы имеют вероятность длительной выживаемости 7-15 лет и низкий риск трансформации заболевания [21, 32]. Применение агрессивных методов лечения у таких больных сопряжено с большим риском побочных эффектов, чем риски прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано проведение только динамического наблюдения и терапию следует начинать только при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность пациента.

При наличии проявлений заболевания терапия часто ограничивается симптоматическими средствами: коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами, андрогенами; купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами. В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы иммуномодуляторы (в особенности при наличии del5q) и ингибиторы янускиназ.

Промежуточный-2 и высокий риск (IPSS, DIPSS+)

Данная степень риска менее часто определяется при постановке диагноза. У больных этой группы продолжительность жизни ограничена. Как правило, это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластов, иногда с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко со специфическими для ПМФ поломками кариотипа. У данной категории больных в ближайшие годы может произойти бластная трансформация.

При выборе тактики лечения больных моложе 45 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение одного-двух лет от дебюта заболевания должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТКМ. При невозможности проведения алло-ТКМ назначается лечение цитостатиками и гемокомпонентная терапия.

В возрастной группе 45-65 лет преимущественно используется лекарственная терапия с выбором препаратов в соответствии с клиническими проявлениям заболевания. При отсутствии противопоказаний может выполняться алло-ТКМ с проведением режимов кондиционирования сниженной интенсивности.

У больных старше 65 лет основной целью лечения является поддержание качества жизни, профилактика и купирование осложнений заболевания.

Основной перспективой дальнейшего улучшения результатов лечения у больных, которым не может быть выполнена алло-ТКМ, является внедрение иммуномодуляторов и ингибиторов янускиназ. В настоящее время проводятся международные многоцентровые рандомизированные клинические исследования, в которых накапливается опыт по применению этих классов лечебных препаратов.

МЕТОДЫ ТЕРАПИИ ПМФ

Несмотря на многообразие применяющихся в настоящее время для лечения ПМФ методов, все они могут быть разделены на несколько групп:

* лекарственные препараты;

* алло-ТКМ;

* хирургическое лечение (спленэктомия, коррекция портальной гипертензии);

* лучевая терапия;

* гемокомпонентная терапия.

Ниже представлена более подробная характеристика каждой группы.

Медикаментозные препараты являются в настоящее время основным средством лечения ПМФ. Данная терапия, хотя и не приводит к излечению, но, при правильном подходе, позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и поддерживать качество жизни больных. Традиционными препаратами, применяющимися для лечения ПМФ, являются следующие:

* Цитостатики: Гидроксикарбамид (Гидреа®, Гидроксикарбамид медак®, Гидроксиуреа®); Цитарабин (Алексан®, Цитарабин-ЛЭНС, Цитозар®, Цитостадин®); Меркаптопурин (Меркаптопурин, Пури-Нетол®) применяющиеся, как правило, в качестве монохимиотерапии в низких дозах (Гидроксимочевина 10-30 мг/кг/ сут; Меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут; Цитарабин 10-20 мг/м2/сут 10-14 дней каждый месяц). Целью применения цитостатиков является сдерживание пролиферации опухоли и контроль показателей крови с целью профилактики осложнений. Общепринятых стандартных схем применения не существует. Предпочтительным является постоянный ежедневный или интермитирующий (в случае цитарабина) прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови.

* Интерферон-альфа (ИФ-а) (Альтевир®, Альфарона®, Интерфераль®, Интрон А®, Реальдирон®, Роферон-А®, Реаферон-ЕС®) более целесообразна у молодых больных, наибольшая эффективность препаратов ИФ-а отмечается при назначении в ХФ ПМФ. При БК эффективность терапии ИФ-а не доказана. Оптимальная доза интерферона не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови. Дозировка может составлять до 10 млн. МЕ/м2 в неделю в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.). Перспективным является применение пегилированных форм интерферона, однако, в настоящее время, официальных показаний к применению данных форм при ПМФ не зарегистрировано и они могут быть использованы только в рамках клинических исследований. Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами интерферона альфа может повышать эффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости. В прил. 4 приведен пример комбинированной терапии препаратами интерферона и цитозара с рекомендациями по коррекции дозировок при развитии токсичности.

* Эритропоэзстимулирующие агенты (Эритростим®, Эпрекс®, Рекормон®, Аранесп®) -- применение данных препаратов возможно с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях. Применение данных препаратов долгое время было ограничено у больных ПМФ соображениями безопасности, связанными с возможной стимуляцией опухолевого клона. Опасения были связаны с предположением, что взаимодействие препаратов эритропоэтинов с рецепторами на опухолевых клетках может приводить к более быстрому прогрессированию опухоли и увеличивает риск бластной трансформации [37]. Впоследствии данные опасения не получили подтверждения в научных исследованиях, вместе с тем большинство экспертов приветствуют проведение клинических исследований безопасности эритропоэтинов при ПМФ [13, 77]. Препараты применяются в стандартных дозах 150 МЕ/кг (10 000 МЕ) 3 раза в неделю или 40 000 МЕ 1 раз в неделю с той же эффективностью, возможно также применение пролонгированных форм (Дарбэпоэтин альфа 500 мкг 1 раз в 3-4 недели) с той же эффективностью. При недостаточном ответе доза может быть повышена в два раза. Вместе с тем, с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтинов составляет около 56 % и длится в среднем около года. Вероятность ответа снижается при наличии трансфузионной зависимости и наличии спленомегалии [38]. Уровень эндогенного эритропоэтина более 125 МЕ/л также предполагает низкую вероятность получения ответа [19].

* Глюкокортикоиды(кортикостероидные гормоны) -- Преднизолон (Преднизолон, Преднизолон Никомед®); Метилпреднизолон (Метипред®; Солу-Медрол®); Дексаметазон (Дексаметазон, Дексамед®) -- имеют многогранный механизм действия в виде торможения межклеточной кооперации иммунной системы и снижения секреции цитокинов, уменьшают пролиферацию фибробластов и образование соединительной ткани. Эти препараты модулируют обмен веществ с ограничением катаболизма, могут стимулировать апоптоз опухолевых клеток, уменьшать проявления аутоиммунизации к клеткам крови. Основной клинический эффект проявляется в виде быстрого уменьшения симптомов опухолевой интоксикации. Вместе с тем, имеют большое количество побочных действий, эффект применения нестоек и требует постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время при ПМФ применяются в качестве комбинированной терапии с иммуномодуляторами и симптоматической терапии, в различных дозах и схемах применения [53, 54, 64, 65, 87]. Относительными противопоказаниями к применению является наличие сахарного диабета и остеопении.

* Андрогены (анаболические стероиды) -- Нандролон (Феноболин, Ретаболил®, Дека-дураболин®), Метандиенон (Метандростенолон®, Неробол®), Даназол (Веро-Даназол®, Дановал®, Данодиол®, Данол®) препараты синтетических андрогенов с механизмом действия близким к кортикостероидам. Основной эффект состоит в угнетении катаболизма, уменьшении симптомов опухолевой интоксикации, стимуляции гемопоэза. Повышение уровня гемоглобина наблюдается у 30-40 % больных, более редко при наличии массивной спленомегалии и цитогенетических аномалиях [16, 18]. Ограничением применения является повышение уровня простат-специфического антигена или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

* Иммуномодуляторы -- талидомид, леналидомид, помалидомид. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован только леналидомид (Ревлимид®). Механизм действия основан на регуляции иммунной системы и блокировании ангиогенеза. Иммуномодуляторы способны тормозить выработку факторов некроза опухоли -- а и в (ФНО-а, ФНО-в), ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-12, ГМ-КСФ и стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов. Таким образом, предполагаемым механизмом действия является торможение активности сигнальных цитокиновых путей. Иммуномодуляторы могут применяться как в виде монотерапии [80, 90], так и в комбинации с глюкокортикоидами. При монотерапии используются дозы талидомида 200 мг ежедневно постоянно, леналидомида 10-25 мг ежедневно постоянно или в течение 21 дня 28-дневного цикла. Комбинация с глюкокортикоидами позволяет снизить дозировку и уменьшить токсичность при лучшей эффективности: применяются талидомид 50 мг/сут постоянно или леналидомид 10-15 мг/сут постоянно или в течение 21 дня 28-дневного цикла в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг/сут или 15-30 мг/сут с постепенным уменьшением дозы [53, 54, 64, 65, 87]. При сравнительном анализе леналидомид показал большую эффективность (38 %) по сравнению с талидомидом (16 %). Наибольшая длительность ответа наблюдалась при комбинированной терапии леналидомидом и преднизолоном (медиана 34 месяца) по сравнению с монотерапией леналидомидом и талидомидом (медиана 7 и 13 месяцев). Комбинация с глюкокортикоидами приводила также и к лучшей переносимости, доля больных, прекративших лечение из-за побочных эффектов при комбинированной терапии, составила 13 % по сравнению с 32-39 % при монотерапии [40]. Использование леналидомида наиболее эффективно при наличии делеции 5q, анемии и спленомегалии [81]. Терапия леналидомидом у больных ПМФ с наличием делеции

5q более часто приводит к купированию анемии по сравнению с другими больными, также наблюдаются цитогенетические, молекулярные и гистологические ответы [54, 64, 81]. Относительными противопоказаниями являются: нейропатия для терапии талидомидом и нейтропения и тромбоцитопения средней и тяжелой степени для назначения леналидомида. Перспективным препаратом данной группы является помалидомид, проходящий в настоящее время оценку в клинических исследованиях. Препарат применяется в монотерапии в дозе 2 мг/сут в режиме постоянного приема, в комбинированной схеме 0,5 мг/сут постоянно в сочетании преднизолоном 30 мг/сут с постепенным уменьшением дозы преднизолона до отмены в течение трех месяцев. Общая частота ответа при лечении помалидомидом составляет около 25 %-44 %, более высокий ответ наблюдался у больных при наличии мутации JAK2V617F, базофилии на фоне лечения и размерах пальпируемой селезенки менее 10 см. Медиана длительности ответа составила 16,5 месяцев. При использовании помалидомида у значительной части (до 58 %) больных также наблюдалось и повышение уровня тромбоцитов [14, 15, 87]. Препарат также имеет и более благоприятный профиль токсичности по сравнению с другими иммуномодуляторами. С учетом повышенного риска тромбозов при лечении иммуномодуляторами показан профилактический прием низких доз ацетилсалициловой кислоты [88]. Применение иммуномодуляторов категорически запрещается у женщин детородного возраста без адекватной контрацепции.

* Ингибиторы янускиназ -- медикаменты, блокирующие активность JAK2-киназ, первые препараты прицельного таргетного действия, направленные на ключевое звено патогенеза ПМФ -- сигнальный путь JAK-STAT. Следует учитывать, что эти препараты влияют как на мутантный (JAK2V617F), так и на «дикий» тип JAK-киназ, поэтому могут быть эффективными и при лечении больных ПМФ негативных по наличию мутации JAK2V617F [66]. В настоящее время в клинических исследованиях оцениваются следующие препараты: INCB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, SB1518 и LY2784544 [69, 91]. Торговое наименование и официальное разрешение к применению для лечения ПМФ на данный момент получил только препарат INCB018424 (Ruxolitinib, Jakavi® (Руксолитиниб, Джакави®), производитель Новартис фарма АГ, Швейцария). Максимально переносимая доза препарата 25 мг дважды в день или 100 мг однократно, терапевтическими дозами при ПМФ 10 или 25 мг дважды в день. По результатам двух многоцентровых рандомизированных клинических исследований COMFORT-1 и COMFORT-2 препарат имеет высокую эффективность: у большинства больных происходила нормализация лейкоцитов и тромбоцитов, уменьшение размеров селезенки более чем на 35 % достигалось у 28,5-41,9 % больных 2. У большинства больных достигнуто уменьшение симптомов интоксикации и повышение толерантности к физическим нагрузкам, при этом больные, получавшие руксолитиниб, испытывали улучшение показателей качества жизни, чего не наблюдалось при стандартной терапии [49]. Наиболее значимыми побочными эффектами являются анемия, тромбоцитопения и синдром «цитокиновой отдачи», выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации, вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии [98]. При сравнении с группой исторического контроля терапии руксолитиниб статистически значимо улучшал общую выживаемость больных [96]. В настоящее время препарат проходит государственную регистрацию с получением разрешения на применение в Российской Федерации. В табл. 7 представлен перечень лекарственных препаратов группы ингибиторов янускиназ, проходящих в настоящее время клинические исследования.

...