Радоновые ванны в лечении аутоиммунного гепатита: экспериментально-морфологическое исследование

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Радоновые ванны в лечении аутоиммунного гепатита: экспериментально-морфологическое исследование

Егорова Т.Н., Пушкарь М.С., Соловьева Л.А.,

Кравчук В.В., Король А.П., Тереховская Е.И.

Винницкий национальный медицинский

университет Н.И. Пирогова

Традиционная терапия аутоиммунного гепатита глюкокортикоидами и цитостатиками глубоко деформирует иммунитет. Она обеспечивает нестойкую ремиссию, не избавляет от рецидивов после отмены препаратов и чревата тяжелыми побочными эффектами. В данной работе исследована альтернативная возможность терапевтического воздействия на иммунитет - в направлении усиления его супрессорной составляющей. Как известно, таким свойством обладает природная слаборадиоактивная радоновая вода. В длительном, до 5 месяцев физиотерапевтическом эксперименте на модели аутоиммунного гепатита крыс нами показано отчетливое ослабление лимфоцитарной аутоагрессии против гепатоцитов, способствующее сохранению целостности паренхимы и стромы печени. При комплексном гистологическом, электронномикроскопическом, лектиногистохимическом и морфометрическом исследовании обнаружен явный лечебный эффект одного и особенно двух курсов радоновых ванн. Этот вывод обоснован в аспекте современной доказательной медицины.

Ключевые слова: гепатит, гепатоцит, лимфоцитарная аутоагрессия, иммунодепрессивный метод, альтернативная терапия, Т - супрессоры, радон, б - терапия, лектиногистохимический и электронномикроскопический методы.

Already long time from the arsenal of therapy of autoimmune hepatitis(AIH) in any way a traditional immunodepressive method is not eradicated with the use of glucocorticoids and cytostatics. The years of such treatment of patients give a not proof remission, does not release from relapses after stopping of course of immunosuppression. And main, - stipulate deep deformation of all links of immunity, produce heavy side pathological actions. In the advanced study we went an alternative way - in the direction of strengthening of immunity, namely to his suppressor constituent. Such effect is possessed by natural slow radon- concentration water, in what we made sure on own previous researches of mechanisms of action of radon on organism and on the analogical publications of the known radiologists. On the AIH designed for rats in the protracted (5 months) physiotherapeutic experiment - histological, electron microscopy method, lectinhystochemical and morphomethrical - we are get proofs of development of the real curative effect from one and especially from two courses of radon baths - with obvious retreat of lymphocytic autoaggression against hepatocytes and statistically reasonable maintenance of structuralness of parenchima and elements of stroma of organ.

Key words: hepatitis, hepatocytes, lymphocytic autoaggression, immunodepressive method, alternative therapy, Т-suppressors, radon, б - therapy, lectinhystochemical and electron microscopy methods.

Актуальность

Аутоиммунный гепатит (АИГ) - это распространенное заболевание неизвестной этиологии, частота которого составляет 10-23% среди всех хронических патологических процессов в печени. В соответствии с международной классификацией хронических гепатитов АИГ, протекающий лишь как хроническое некротически-воспалительное заболевание печени с аутоиммунным патогенезом и исходом в цирроз, называют «аутоиммунным гепатитом» без уточнения «хронический».

В патогенезе АИГ ключевая роль принадлежит дефекту иммунорегуляции, когда на фоне снижения функциональной активности Т-супрессоров в крови появляются сенсибилизированные к аутоантигенам печени «запрещенные» клоны лимфоцитов [9].

Лечение АИГ, преимущественно гормональными стероидными препаратами и современными цитостатиками [5, 12, 13, 14, 15, 16], осуществляется в течение длительного времени (годами). Лечебный эффект наступает ненадолго и не избавляет от частых рецидивов аутоиммунного процесса, промежутки между которыми с течением времени сокращаются, что в свою очередь благоприятствует развитию цирроза печени.

В такой ситуации на повестке дня стоит поиск новых, альтернативных методов лечения АИГ, дающих возможность ослабить или же исключить тяжелое побочное действие стероидов. Учитывая позитивный опыт курортной радонотерапии хронических процессов различной природы с аутоиммунным компонентом [3, 4, 11], а также результаты собственных работ по изучению механизмов действия радона, в частности, его свойства активизировать Т-супрессорное звено иммунитета, мы поставили цель исследовать влияние радона на течение АИГ в эксперименте на крысах.

Материалы и методы

Эксперименты проведены на белых нелинейных половозрелых крысах-самцах в возрасте 3 месяца с первоначальной массой тела 180 - 240 г.

Животные были разделены на 6 групп:

1 группа: крысы с экспериментальным АИГ, не подвергавшиеся никаким дополнительным воздействиям;

2 группа: крысы с экспериментальным АИГ, получавшие радоновые ванны по схеме курортных рекомендаций;

3 группа: крысы с экспериментальным АИГ, получавшие ванны с речной водой по схеме курортных рекомендаций;

4 группа (контрольная): крысы, получавшие радоновые ванны по схеме курортных рекомендаций;

5 группа (контрольная): крысы, получавшие ванны с речной водой по схеме курортных рекомендаций;

6 группа (контрольная): крысы, не подвергавшиеся никаким воздействиям.

Для моделирования АИГ животным вводили подкожно комплексный печеночный антиген с неполным адъювантом (по Витебскому) в количестве и по временной схеме, которые гарантировали стойкую сенсибилизацию, исключая возможность десенсибилизации.

Через 1 месяц от начала сенсибилизации (на высоте развития АИГ) крыс 2-й группы помещали в ванны с радоновой водой при температуре 37⁰С на 20 минут. Содержание радона в воде составляло 0,5-1,5 кБк/л, что соответствует слаборадоновой воде и обеспечивает минимальное общее облучение организма [17, 18]. Аналогично, только в ванны с речной водой, помещали крыс третьей экспериментальной группы. Такие процедуры повторялись с интервалом 1 сутки в течение 2 - го месяца (всего 14 ванн). Спустя 2 месяца по их завершении проводили второй курс бальнеотерапии крыс с гепатитом, также на протяжении 1 месяца с интервалом 1 сутки между ваннами (всего 14 процедур).

Через 1, 2, 4 и 5 месяцев от начала сенсибилизации крыс выводили из эксперимента путем передозировки эфирного наркоза и забирали материал для гистологического, электронномикроскопического и лектингистохимического исследования. Во всех случаях брали одинаковую часть печени - кусочек из левой боковой доли.

В соответствии с дизайном эксперимента крысы 4-й и 5-й контрольных групп, получавшие радоновые ванны или ванны с речной водой в течение 1 месяца (по 14 процедур с интервалом 1 сутки) и повторно через 2 месяца (по той же схеме), выводились из эксперимента для дальнейшего исследования в те же сроки, что и крысы 1-3 групп.

Для проведения гистологического исследования кусочки печени фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, проводили через спирты восходящей крепости и заливали в парафин. Срезы толщиной 6-8 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, а также метиловым зеленым-пиронином по Браше (для элективного выявления плазматических клеток). Препараты изучали на микроскопе Laborlux S (Leitz) при увеличениях: 10/0,25х10, 40/0,65х10 и 100/1,25х10. Определяли относительный объем неповрежденных и поврежденных гепатоцитов, а также относительный объем синусоидов (здесь не приводится) в перипортальной, промежуточной и центролобулярной зонах печеночных долек стереометрическими методами по Автандилову Г. Г. [1] с учетом рекомендаций Ариэля Б. М. и Ковальского Г.Б. [7]. Поврежденными считали некротизированные и находящиеся в состоянии зернистой, жировой и гидропической дистрофии гепатоциты с нарушением целостности цитолеммы и строения ядра.

Статистическую обработку проводили на персональном компьютере с помощью стандартного программного пакета "Statistica 6.1"(принадлежит НИЦ ВНМУ им. Н. И. Пирогова, лицензионный № BXXR901E246022FA). Вычисляли средние арифметические и их стандартные ошибки, а также достоверность различий между средними с помощью t-критерия Стьюдента (р<0,05).

Для проведения электронномикроскопического исследования кусочки печени, взятые из того же отдела, что и для гистологического исследования, фиксировали в 4% глютаровом альдегиде и четырехокиси осмия и заливали в аралдит. Ультратонкие срезы контрастировали нитратом свинца и просматривали в электронном микроскопе JAM100B при увеличениях х7000, х10000, х17000.

Лектиногистохимическое исследование было выполнено на базе отделения лектино- и иммуногистохимии ЦНИЛ Крымского Национального медицинского университета им. С. И. Георгиевского.

Срезы печени окрашивали с использованием панели из 4 лектинов, коньюгированных с пероксидазой хрена. Вид лектина и специфичность выявляемого рецептора указаны в табл. 1.

радоновая ванна аутоиммунный гепатит

Таблица 1. Вид лектинов и специфика выявляемых рецепторов по данным литературы [1, 8, 5]

Примечание. Сокращенные названия лектинов приведены в соответствии с международной номенклатурой лектинов [1].

Интенсивность окрашивания срезов лектинами оценивали полуколичественно по 5-балльной системе.

Результаты и обсуждение

Гистологическое исследование. Через 2 и 4 месяца после сенсибилизации у крыс 1-й группы наблюдалось «нашествие» аутоагрессивных лимфоцитов, что сопровождалось резко выраженными дистрофическими изменениями и некрозом гепатоцитов, а также дискомплексацией печеночных балок, главным образом в центральных и периферических зонах долек, что характерно для лобулярного гепатита (рис. 1). Кроме лимфоцитов, в тех же зонах обнаруживалось большое число плазматических клеток разной степени зрелости (рис. 2). В зонах некроза гепатоцитов отмечался коллапс стромы.

Рис. 1. Печень крысы 1-й группы, конец 4-го месяца после сенсибилизации (121-й день эксперимента). Лобулярный АИГ. Окраска гематоксилином и эозином. Ч400.

Рис. 2. Печень крысы 1-й группы в конце 4-го месяца после сенсибилизации (121-й день эксперимента). Обилие плазматических клеток в паренхиме печени среди некротизированных гепатоцитов. Окраска по Браше. Ч 400

На фоне резко выраженной альтерации отмечались слабо выраженные регенераторные реакции со стороны паренхимы и стромы печени в виде гипертрофии гепатоцитов в разных зонах дольки, наличия двуядерных гепатоцитов, чаще всего вблизи краевых пластин, а также скопления фибробластов в портальных и септальных зонах, возможно, в результате трансформации в фибробласты клеток Ито.

В печени крыс 3-й группы также определялась активная лимфоцитарная аутоагрессия против гепатоцитов, жировая и вакуольная дистрофия и распространенные некрозы гепатоцитов с дискомплексацией балок, а также плазматизация портальных трактов и паренхимы долек в местах некрозов гепатоцитов и скопления активных фибробластов в портальных тратах и септах.

В сопоставлении с этим в печени крыс 2-й группы в конце 4-го месяца после сенсибилизации обнаруживались гораздо менее обширные и не столь резко выраженные изменения, как у крыс 1-й группы. Общая архитектоника печеночных долек была сохранена, и на этом фоне определялись короткие ряды гепатоцитов с дистрофическими и некротическими изменениями, среди которых располагались единичные лимфоциты. Пролиферация фибробластов сосредоточивалась преимущественно в портальных трактах.

Рис. 3. Печень крысы 2-й группы, конец 5-го месяца после сенсибилизации (145 день эксперимента). Балочная структура восстановлена, гипертрофированы купферовские клетки, по краю отдельных некротизированных гепатоцитов единичные лимфоциты. Окраска гематоксилином и эозином. Ч 400.

В конце 5-го месяца микроскопическая структура печени еще более восстанавливалась, некрозы не выявлялись. Лишь кое-где на отдельных гепатоцитах оставались единичные лимфоциты (рис. 3). Размеры многих гепатоцитов были больше, чем в контроле; встречалось большое число двуядерных гепатоцитов и гипертрофированных купферовских клеток.

Анализ результатов морфометрического (стереометрического) исследования убедительно показал эффективность использования радоновых ванн, а именно альфа-терапии в лечении АИГ (табл. 2). Так, в таблице 2 показана динамика увеличения относительного объема неповрежденных гепатоцитов и уменьшения относительного объема поврежденных гепатоцитов в трех зонах печеночных долек крыс 2-й группы с экспериментальным АИГ и радоновой коррекцией в проекции на принимаемые за 100 % аналогичные показатели в печени крыс 1-й группы (АИГ без коррекции).

Таблица 2. Показатели временной динамики относительного объема неповрежденных и поврежденных гепатоцитов в перипортальных (ПП), промежуточных (ПР) и центролобулярных (ЦЛ) зонах печеночных долек животных с АИГ на фоне применения радоновых ванн - в проекции на аналогичные показатели, взятые за 100%, у крыс без коррекции АИГ через 2, 4, 5 месяцев (р < 0,05)

Примечание: ЦЛ - центролобулярная зона; ПП - перипортальная зона; ПРОМ - промежуточная зона.

Электронномикроскопическое исследование

В конце 1-го месяца от начала заболевания у крыс 1-й группы в цитоплазме гепатоцитов обнаруживается значительное скопление жировых включений и обилие вакуолей, сформированных за счет расширения канальцев эндоплазматической сети и цистерн комплекса Гольджи. Значительно изменена и структура митохондрий, в которых выявляется уплотненный осмиофильный матрикс, а кристы не определяются. Число зерен гликогена резко уменьшается. Через 2 месяца от начала АИГ в цитоплазме гепатоцитов определяются пикноморфные ядра с неровными контурами, расширенные перинуклеарные пространства; ядерные поры отсутствуют (рис. 4).

Через 4 месяца среди гепатоцитов со значительным количеством жировых включений появляются «темные клетки». Цитоплазма таких клеток имеет повышенную электронную плотность, что характерно для начальной фазы апоптоза, а в ядрах отсутствуют ядрышки. Около таких гепатоцитов имеются лимфоциты и нейтрофилы (рис. 5). Определяются деструктивные изменения стенки кровеносных капилляров.

Рис. 4 Ультраструктура гепатоцита крысы 1-й группы через 2 месяца от начала сенсибилизации. Жировые включения различной величины (1), пикнотичное ядро (2), глубокая деструкция цитоплазмы (3). Ч 10000.

Через 5 месяцев от начала АИГ в печени присутствуют «темные» гепатоциты с деформированными ядрами и инвагинациями ядерной мембраны. В цитоплазме обнаруживается нагромождение жировых включений, органеллы отсутствуют или определяются их остатки.

Рис. 5. Ультраструктура гепатоцита крысы 1-й группы через 4 месяца от начала сенсибилизации. Жировые включения в цитоплазме (1), "темный" гепатоцит (2) с осмиофильным ядром (начало апоптоза) (3), лимфоцит (4) Ч 10000.

У крыс 3-й группы через 2 месяца после завершения первого курса ванн с речной водой ультраструктурные признаки повреждения гепатоцитов еще сохраняются. В их цитоплазме имеется множество жировых включений и светлые вакуоли различной величины; структура митохондрий большей частью нарушена. Просветы желчных капилляров расширены. Аналогичные изменения имеются в печени крыс 3-й группы и через 4 месяца.

У крыс 2-й группы после одного курса радоновых ванн в цитоплазме гепатоцитов уменьшается число жировых включений, структура митохондрий сохраняется. В стенке кровеносных капилляров ультраструктурные изменения не определяются.

Через 4 месяца структура цитоплазмы и ядра гепатоцитов не изменена. Митохондрии имеют нормальный вид и располагаются группами, в цитоплазме появляются зерна гликогена. Восстанавливаются микроворсинки эпителия желчных капилляров.

На плазматической мембране васкулярной поверхности гепатоцитов имеются множественные микроворсинки, что свидетельствует об активности транскапиллярных обменных процессов, обеспечивающих активацию внутриклеточной регенерации гепатоцитов.

После второго курса радоновых ванн ультраструктура гепатоцитов восстанавливается. Их цитоплазма насыщена органеллами, в ядрах имеются крупные ядрышки, на поверхности мембран эндоплазматической сети много рибосом. Митохондрии с умеренно осмиофильным матриксом и четкими кристами. Контуры желчных капилляров подчеркнуты десмосомными контактами (рис. 6).

Рис. 6. Ультраструктура гепатоцита крысы 2-й группы через 5 месяцев от начала сенсибилизации. Округлое ядро (1), гипертрофированное ядрышко (2), локальное расширение перинуклеарного пространства (3), хорошо развитые канальцы гладкой эндоплазматической сети (4), обилие митохондрий (5). х17000.

Рис. 7. Ультраструктура гепатоцита крысы 2-й группы после второго курса радоновых ванн (в конце 5-го месяца после сенсибилизации) "Молодые" гепатоциты (1), желчные капилляры с микроворсинками (2), четкие контуры плазмолеммы (3) и ядерной мембраны (4). Ч 7000.

Такое состояние гепатоцитов отвечает их активному функционированию. Наблюдаются также «молодые» гепатоциты с органеллами нормальной структуры, с гипертрофированными ядрышками и многочисленными порами в кариолемме. В цитоплазме присутствуют отдельные зерна гликогена или их скопления (рис.7).

Таким образом, электронномикроскопическое исследование показало, что радоновые ванны способствуют развитию внутриклеточной регенерации и восстановлению ультраструктуры гепатоцитов. Это наблюдается уже после 1-го курса лечения. Повторный курс радоновых ванн (через 2 месяца после первого) стабилизирует и упрочивает достигнутый лечебный эффект.

Лектиногистохимическое исследование

Согласно нашим наблюдениям, у крыс 1-й и 4-й групп обнаруживается накопление рецепторов всех лектинов, перечисленных в таблице 1, как в гепатопаренхиматозных, так и в гепатоваскулярных структурах. Изменение рецепторной активности гликоконьюгатов на цитолемме, в цитоплазме гепатоцитов и макрофагов, в эндотелиоцитах, в эпителии желчных протоков и соединительнотканных элементах портальных трактов происходит постепенно по мере нарастания тяжести воспалительного процесса.

В рецепторах лектинов WGA остаток сиаловой кислоты отщепляется от гликополимеров, и поэтому в гепатоцитах и других структурах печени появляются отсутствующие в норме гликополимеры с конечным остатком N- ацетил D- галактозамина.

В то же время у крыс 2-й группы после завершения первого курса лечения радоновыми ваннами и ещё более значительно после второго курса наблюдается нормализация гистотопографии и количества рецепторов лектинов SBA и WGA во всех структурах, за исключением соединительнотканной стромы.

Такая динамика особенно показательна при исследовании рецепторов лектинов SBA. У контрольных крыс 6-й группы рецепторы этих лектинов экспрессируются лишь на купферовских клетках, причем общее количество рецепторов здесь относительно невелико. В то же время у крыс 1-й группы рецепторы лектинов SBA выявляются во всех паренхиматозных и васкулярных структурах печени, причём не в виде следов, а в значительном количестве.

Аналогичные изменения гистотопографии и количества рецепторов лектинов PNA обнаруживаются у крыс 1-й и 4-й групп.

У крыс 6-й группы эти биополимеры отсутствуют во всех клеточных элементах долек, за исключением эндотелия центральных вен, а у крыс 1-й и 4-й групп они экспрессируются в большом количестве, преимущественно в купферовских клетках, эндотелиоцитах синусоидных капилляров, в эпителии желчных протоков и в клетках рыхлой соединительной ткани портальных и перипортальных зон.

У крыс 2-й группы отмечается нормализация экспрессии рецепторов лектинов PNA (различия статистически достоверны, р<0,05).

Динамика изменения рецепторов лектинов RCA отличается противоположной направленностью.

У крыс 6-й группы они в большом количестве экспрессируются в купферовских клетках, в эндотелиоцитах центральных вен долек и в других структурах, за исключением гепатоцитов, где их экспрессия относительно невелика.

В то же время у крыс 1-й группы количество RCA-положительных биополимеров снижается во всех структурах, а в гепатоцитах и в эндотелиоцитах синусоидных капилляров исчезает.

У крыс 2-й группы после первого курса радоновых ванн увеличивается количество рецепторов лектинов RCA во всех структурах за исключением клеток и волокон рыхлой соединительной ткани стромы. Однако нормальных значений этот показатель не достигает. После второго курса количество рецепторов лектинов RCA ещё более увеличивается, оставаясь все же ниже нормы. В клетках и волокнах рыхлой соединительной ткани стромы сохраняется экспрессия этих рецепторов.

Касаясь сущности структурного обновления печени у животных с экспериментальным АИГ без коррекции и с радоновой бальнеотерапией, следует сказать, что явления регенерации в поврежденных тканях регулируются иммунной системой. Последняя выступает не только как индуктор, запускающий регенераторный процесс, но и как его регулятор, изменяя выраженность клеточной или внутриклеточной регенерации. Т-лимфоциты реализуют в динамике регенерации свой морфогенетический потенциал [20]. Снижение функции и/или численности Т-супрессоров ведет к нарушению иммунологической толерантности и обеспечения пролиферативной стадии регенераторного процесса [9].

При АИГ, как и при любом аутоиммунном процессе, объектом аутоагрессии становится тимус, имеющий в своем составе универсальное представительство тканевых антигенов, чем объясняется естественная индукция аутотолерантности. Аутоиммунное поражение ретикулоэпителия обусловливает дефицит тимусных гормонов, а дальнейшее падение активности и численности пула клеток, наиболее чувствительных к дефициту этих гормонов, а именно Т-супрессоров способствует генерализации аутоиммунного процесса [22]. Таково развитие событий при АИГ без коррекции. Налицо дефицит влияния супрессорного звена иммунитета. Есть убедительные экспериментальные данные и клинические наблюдения, что использование иммунокорректоров служит эффективным средством целенаправленного влияния на регенерацию [20].

В частности, радоновые ванны прекрасно выполняют роль иммунокорректора, под влиянием которого (точнее, под влиянием альфа-излучения) наблюдается торможение активности клеток Лангерганса в эпидермисе [19]. Это индуцирует развитие толерантности Т-лимфоцитов кожи. Пролонгированное действие сравнительно слабого излучения вызывает своеобразную гиперстимуляцию размножения лимфоцитов и особенно Т-супрессоров. Электронномикроскопическое свидетельство внутриклеточной регенерации гепатоцитов и, в частности, обнаружение «молодых» гепатоцитов означает, что радоновая иммунокоррекция усиливает морфогенетический потенциал Т-лимфоцитов, а макрофаги печени способствуют его проявлению, что и стимулирует внутриклеточную и клеточную регенерацию [20, 21].

1. При введении комплексного антигена печени с неполным адъювантом (по Витебскому) у крыс развивается гепатит, имеющий структурные особенности аутоиммунного поражения, что можно рассматривать как экспериментальную модель АИГ.

2. Основными признаками АИГ в ранние сроки являются перипортальные некрозы. При прогрессировании воспалительного процесса развиваются зональные и ступенчатые некрозы, на поверхности гепатоцитов обнаруживаются скопления аутоагрессивных лимфоцитов, а в области триад - лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Нарушается нормальная гистотопография и количественное распределение рецепторов лектинов SBA, WGA, PNA и RCA в клетках и в рыхлой соединительной ткани стромы.

3. Радоновые ванны являются эффективным методом лечения АИГ. Это подтверждается результатами морфологического и морфометрического исследования с использованием гистологических, электронномикроскопических и лектиногистохимических методов. Под влиянием радоновых ванн лимфоцитарная аутоагрессия существенно слабеет, оживляется внутриклеточная регенерация ультраструктур в гепатоцитах и других клетках, что обеспечивает нормализацию функции печени. Характер и локализация лектиногистохимических маркеров также нормализуются.

4. Ванны с речной водой не оказывают лечебного действия. Изменения в печени в этом случае имеют те же морфологические особенности, что и без лечения, во все сроки исследований.

Литература

1. Автандилов Г. Г., Яблучанский Н. И., Губенко В. Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. - М.: Медицина, 1981, с ил., 192 с.

2. Алексахин Р. М. Радиоэкология и проблемы радиационной безопасности // Мед. радиол. и радиац. безопасность. - 2006. - Т. 51, № 1. - С. 28 - 33.

3. Альперович Б.И. Криодеструкция как метод лечения цирроза печени Орлов А.В., Киселёва Ю.В//. Анналы хир. гепатол. - 2005. - Т. 10, № 3. - С. 26-31.

4. Амбарова Н. О. Характер з?вязування лектинів різної вуглеводної специфічності з глікополімерами нирки новонароджених щурів Луцик О. Д. / // Acta Medica Leopoliensia/ Львівський медичний часопис. - 2007. - Т. 13, № 4. - С. 59 - 66.

5. Андреев С.В. О бальнеологических классификациях радоновых лечебных сред // Вопр. курортол. - 1993. - №3. - С. 48-54.

6. Антонюк В.О. Вуглеводна специфічність лектину, одержаного з плодових тіл міцени чистої (Mycenapura/Fr./Kumm.), та його використання в гістохімічних дослідженнях/В.О.Антонюк, А.М.Ященко, Р.В.Антонюк, Н.О.Амбарова // Біополімери та клітина. - 2009. - Т.25, № 6. - С.1 - 10.

7. Ариэль Б. М., Ковальский Г. Б. Возможности использования стереологического метода в патологической гистологии и гистохимии // Арх. патологии. - 1974. -т. 36. - №3. - С. 75 - 79.

8. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. М.: Медицина, 1985.-255 с.

9. Бабов К.Д.. Актуальные задачи медицинской реабилитации Литвиненко А. Г // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. - 1995. - Одесса. - № 1. - С. 2 - 4.

10. Балуш Л.В. Глікополімери печінки шура при стрептозотоцин-індукованому діабеті: гістохімічне дослідження з використанням лектинів /Л.В. Балуш, А. М. Ященко. - Прикладні аспекти морфології експериментальних і клінічних досліджень: матеріали наук.-практ. конф., (Тернопіль, 29-30 трав. 2008). - Тернопіль.: Тернопільський державний медичний університет ім. І. Я. Горбачовського, 2008. - С. 9-10.

11. Бокша В. Г. Проблемы адаптации и курортное лечение. - 1983. - Медицина. - 126 с.

12. Буеверов А. О. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -- 2001. -- № 4. -- С. 59-61.

13. Буеверов А. О. Аутоиммунный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей. - 2-е изд., испр. и доп. / Гл. ред. В. Т. Ивашкин - М.: ООО «Издательский дом "М - Вести"», 2005. - С. 152 - 164.

14. Буеверов А. О. Прогресс в изучении аутоимунного гепатита. Ешану В. С. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006, № 4. - с. 9 - 15.

15. Василенко И. Я. Медико-биологические эффекты облучения (малые дозы) // Мат. III съезда по радиационным исследованиям. - Киев, 2003. - С. 136.

16. Волошин Н.А. Лектины животного и растительного происхождения: роль в процессах морфогенеза. Григорьева Е.А. // Теоретична медицина. - 2005. - Т І. - №2. - С. 223-237.

17. Гольденберг П. О. Курорт Хмельник. - Киев: Здоровье, 1996. - 229 с.

18. Гусаров И.И. Опыт организации лечения природными радоновыми водами. Свергузов А.М., Речанский Н.В// Международная конф. “Современные вопросы радонотерапии на санаторном этапе медицинской реабилитации”. - Респ. Беларусь, Дятлово, 1999.

19. Пратцель Х. А., Артман К. Бальнеотерапия и иммунный статус кожи // Вопросы курортологии. - 1991. - № 2. - с. 13 - 21.

20. Храмцова Ю.С. Роль иммунной системы в регуляции регенерации тканей с разной восстановительной способностью. Екатеринбург, 2004. - 184 с.

21. Морфогенетическая функция иммунокомпетентных клеток при восстановительных процессах в печени [Текст] / В.А. Черешнев [и др.] // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 4. - С. 204 - 206.

22. Ярилин А. А., Пинчук В. Г., Гриневич Ю. А. Структура тимуса и дифференцировка Т - лимфоцитов. - Киев: Наукова думка. - 1991. - 242 с.

Размещено на Allbest.ru