Размещено на http://www.allbest.ru/

Вычислительный Центр им. А.А. Дородницына РАН

УЧЕТ ВЛИЯНИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ УСЛОВИЙ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ДИСКРЕТНЫХ ИММУННЫХ СЕТЕЙ

Алексеева Е.И.

Важную роль в адаптации человека к экстремальным условиям окружающей среды играет система иммунитета. Одной из основных функций этой гомеостатической системы является защита организма от бактерий и вирусов, а также от внутренних врагов, таких как опухолевые клетки. Так, иммунологическое обследование космонавтов выявило ряд признаков функциональной перестройки в этой системе: снижении функциональной активности Т-лимфоцитов, угнетении активности лимфоцитов-естественных киллеров и повышении продукции высокоактивных кислородных радикалов. Важную роль в регуляции иммунного ответа имеют цитокины. Цитокины продуцируются и секретируются иммунокомпетентными клетками и выполняют функции медиаторов иммунной системы, обеспечивающих межклеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию. Функциональные сдвиги в организме человека, возникающие под влиянием комплекса специфических условий космического полета (невесомость, нервно-эмоциональное напряжение, искусственная среда обитания и проч.), представляют собой сочетание специфических изменений, обусловленных физической природой воздействующего фактора, и вторичных неспецифических проявлений, имеющих приспособительное значение. В связи с этим возникает необходимость детального изучения продукции этих биологически активных веществ у человека, находившегося экстремальных условиях (например, в условиях космического полета).

Моделирование дискретных иммунных сетей в данной работе приводится как иллюстрация прикладных возможностей разработанной нами общей теории динамических систем на сетях. С одной стороны, это демонстрирует возможность управления сложной системой путем формирования путей и интенсивностей обмена между подсистемами, с другой - возможность классификации объектов (динамических систем и структур связи), позволяющая в определенной мере предсказать динамику порождаемого этими объектами коллектива.

Одной из ведущих причин, приводящих организм опухоленосителей к гибели, является множественный рост пространственно разнесенных очагов опухолевых клеток. Под множественностью злокачественных новообразований понимают возникновение и существование в организме нескольких опухолей, которые могут появляться одновременно или через определенные промежутки времени. В ряде экспериментов показано, что дремлющее состояние опухоли может быть обусловлено взаимодействием макрофагов и иммунных лимфоцитов, преимущественно цитотоксических Т-лимфоцитов, с опухолевыми клетками. Благодаря высокой способности к миграции Т-лимфоциты могут циркулировать в ткани, пораженной множественными опухолями. Для теоретической и клинической онкоиммунологии представляют интерес вопросы устойчивости и дестабилизации множественных дремлющих опухолей в условиях наличия миграции цитотоксических Т-лимфоцитов между очагами опухоли. Математическое моделирование указывает на важность проведения экспериментальных исследований по учету влияния факторов, влияющих на функциональную активность клеточных элементов в системах множественных иммунозависимых опухолей и позволиляет сформулировать вполне обоснованное предположение о том, что одним из механизмов лежащих в основе формирования сдвигов в системе иммунитета при действии на организм человека факторов космического полета являются изменения цитокинового статуса.

Формальная модель множественной опухоли в контексте модели дискретных иммунных сетей использует в качестве точечной модель локального клеточного противоопухолевого иммунитета. С учетом миграции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) между локальными очагами модель имеет вид

где, в соответствии с выбором точечной модели,

Здесь x_i, y_{i -} количество ЦТЛ и опухолевых клеток в i-м очаге, соответственно,

- вектор внутренних параметров модели: - скорость наработки ЦТЛ, - скорость убыли ЦТЛ в результате супрессорного действия опухолевых клеток, - скорость естественной гибели ЦТЛ, - скорость стационарного (фонового) потока ЦТЛ в очаг из окружающих тканей, и - показатели, соответственно, естественной резистентности организма и супрессии этой системы опухолевыми клетками, - неотрицательные коэффициенты интенсивности миграции ЦТЛ между очагами, N - количество очагов.

Состояние опухоли, при котором она не растет или растет очень медленно и в течение долгого времени не выявляется клинически, называется дремлющим. Дремлющему состоянию очага соответствует единственный топологический узел в точечной системе. Для такой точечной модели проявляются все свойства общей теории, разработанной нами для динамических систем на сетях (см., например, [1]).

Согласно классификации возможных типов точечных систем, все множество внутренних параметров системы (1) может быть разбито на непересекающиеся подмножества, соответствующие трем возможным случаям: регулярному субдоминантному, нерегулярному субдоминантному и супердоминантному. Эти области определяются достаточно сложными нелинейными неравенствами, зависящими от большого количества параметров. Поэтому точное описание этих областей представляет очень сложную задачу. Можно показать, что эти области не пусты.

Значение многих параметров в биологических системах могут довольно сильно варьировать и их конкретные значения определяются многими, в том числе и случайными, факторами. Поэтому часто для биологических систем определяющими для их поведения являются не те или иные значения их параметров, а области, в которых эти параметры находятся.

Для оценки объема и геометрии трех исследуемых областей в пространстве параметров были проведены численные эксперименты. Для этого в заданном объеме пространства параметров (параллелепипеде заданных размеров) случайным образом, равномерно, выбирались точки и затем проверялся основной критерий устойчивости, по значению которого выбранная точка относилась к одному из трех типов. Частота типов точечных систем (регулярный субдоминантный, субдоминантный, супердоминантный) при варьировании шести параметров точечной модели может распределяться следующим образом: подавляющее большинство систем (около 80%) относится к регулярному типу, и, следовательно, склонны к стабилизации множественной системы в целом; незначительный процент - субдоминантные системы, и ничтожный процент - супердоминантные (см. рис.1).

Так, например, если все очаги относятся к регулярному субдоминантному типу, что можно связать с высокой супрессией опухолевыми клетками исходно низкого показателя естественной резистентности организма, то при этом любой малый обмен ЦТЛ будет, как следует из теории динамических систем на сетях [1], стабилизировать множественную опухоль. Иммунологическая интерпретация этого факта заключается в том, что интенсификация процессов миграции ЦТЛ или их переноса жидкими средами организма с высокой вероятностью будет увеличивать стабильность существующих дремлющих опухолей и являться поэтому благоприятной для организма опухоленосителя. К сожалению, нет еще прямых экспериментальных подтверждений непосредственного влияния факторов экстремальных условий окружающей среды на перенос ЦТЛ средами. Однако есть основания полагать (см. [2, 3]), что указанные факторы могли бы оказывать влияние на внутренние параметры точечных моделей, а именно на снижение фоновой активности ЦТЛ в очаге, а также на снижение показателя естественной резистентности и изменение уровня супрессии системы естественной резистентности опухолевыми клетками. Можно проиллюстрировать возможность учета влияния указанных факторов путем формирования направленного сдвига в системе естественной резистентности (агрегированные внутренние параметры и ) как диаграммы чередования типов при направленном изменении какого-либо внутреннего параметра (см., например, [4]). иммунный гомеостатический организм вирус

Наглядная интерпретация учета влияния факторов, изменяющих "масштаб" внутренних параметров, приведена на рис.1. Здесь изображены проекции типов точечных систем на плоскость параметров (,) при фиксированных других внутренних параметрах. Эта плоскость дана в виде трех вложенных, пропорционально увеличивающихся масштабах. Интервалы варьирования выбирались из содержательных соображений. На верхнем изображении рис.1 видно, что точки, соответствующие субдоминантным нерегулярным системам - малые квадраты - при малых значениях определяются во всех имеющихся случаях. По мере роста значения основную роль начинают играть регулярные субдоминантные системы - заштрихованные овалы, а область нерегулярных субдоминантных систем заметно меньше и зависит от значений . При дальнейшем увеличении границ и появляется узкая зона точек, отвечающих супердоминантным вершинам - незаштрихованные овалы, однако их представленность незначительна.

Еще один пример, когда при определенном уровне показателя естественной резистентности очаг относится к супердоминантному типу. Тогда отток иммунокомпетентных клеток из данного очага в другие "парадоксально" увеличивает его стабильность, а приток таких клеток из других очагов уменьшает его стабильность. Хотя статистически таких состояний мало, их появление может быть обусловлено существенным превышением фонового потока ЦТЛ в очаг над интенсивностью обмена. На рис.1. такая ситуация вполне допустима, если и значительно велики (средняя и нижняя диаграммы на рис.1). Если все очаги множественной опухоли принадлежат к супердоминантному типу, то устойчивость в каждом очаге зависит от соотношения притока и оттока ЦТЛ в каждом очаге. Согласно теории, если стационарные концентрации ЦТЛ во всех очагах близки, то обмен ЦТЛ повышает устойчивость такой множественной опухоли. А если эти концентрации существенно различаются и достаточно велики, то миграция ЦТЛ между очагами дестабилизирует такую множественную опухоль. Если же в опухоли присутствует большое колисетво очагов различных типов, то, согласно теории, факторы, облегчающие миграцию ЦТЛ между очагами, способствуют стабилизации всей опухоли. Наличие же узлов, для которых возможен только односторонний поток клеток, может привести к дестабилизации опухоли. Это, однако, не означает, что обмен, повышающий устойчивость, обязательно связан с циркуляцией ЦТЛ между всеми очагами дремлющей опухоли. При наличии очагов разных типов обмен ЦТЛ повышает устойчивость, если супердоминантные очаги являются источниками потоков ЦТЛ, а субдоминантные - стоками этих потоков. Эффектом такой стабилизирующей системы обмена может стать накопление ЦТЛ в определенных опухолевых очагах по сравнению с остальными очагами той же множественной опухоли. Указанные модельные эффекты, возможно, найдут свое экспериментальное подтверждение.

Выше мы уже упоминали, что в биологических системах относительные вариации параметров нередко велики и лежат в интервале от одного до трех и более порядков. Это создает огромные трудности в проблеме формулировки состояний "нормы" и "патологии". Необходимо отметить, что такая вариабельность может наблюдаться даже на уровне отдельного организма в процессе его жизнедеятельности. В таком контексте приведенные выше результаты численных экспериментов имеют важное биологическое значение. Они позволяют говорить о том, с какой вероятностью в сложных системах, организованных в виде сети, реализуется тот или иной тип точечных систем. А это, в свою очередь, дает ключ для оценки состояния сложной системы в целом и разработки рациональных путей управления ею.

Численные эксперименты для модели множественной опухоли, приведенные в настоящей работе, наглядно демонстрируют возможность учета факторов, которые прямо или опосредованно изменяют параметры естественной резистентности иммунной системы. Кроме того, при наличии количественного подтверждения влияния факторов космического полета на интенсификацию переноса ЦТЛ жидкими средами организма и/или миграцию ЦТЛ между очагами можно оценить "знак" такого эффекта.

Рис.1. Распределение типов точечных систем вида (1) с учетом миграции ЦТЛ. Сечение плоскостью пространства внутренних параметров точечной системы: заштрихованные овалы - регулярный субдоминантный тип; малые квадраты - нерегулярный субдоминантный тип; незаштрихованные овалы - супердоминантный тип.

Литература

1. Алексеева Е.И., Киржнер В.М. Зависимость устойчивости набора динамических систем от структуры связи между ними. Доклады Академии наук СССР, 1990, Том 313, № 3, стр.521-524.

2. Моруков Б.В., Рыкова М.П., Антропова Е.Н. Регуляция иммунной функции организма человека в условиях космического полета. Материалы XXX академических чтений по космонавтике. М. январь-февраль 2007 г., с. 458-459.

3. Алексеева Е.И. Динамика иммунных сетей, обусловленных миграцией клеток в множественных опухолях. Материалы XXXI академических чтений по космонавтике. М. январь-февраль 2007 г., с. 495-496.

4. Алексеева Е.И., Кузнецов В.А. Влияние миграции клеток на стабильность иммуногенных мультицентрических опухолей. БИОФИЗИКА, Том 35, вып.3, стр. 509-512.

Размещено на Allbest.ru