Генетические маркеры эндотелиновой системы в успешности выполнения когнитивных задач (обзор)

Размещено на http://allbest.ru

Северный (Арктический) федеральный университет

имени М.В. Ломоносова

(Northern (Arctic) Federal University named after M. V. Lomonosov)

Генетические маркеры эндотелиновой системы в успешности выполнения когнитивных задач (обзор)

Genetic markers endothelin system the successful execution of cognitive tasks (review)

Левицкий С.Н. Научный руководитель: Звягина Наталья Васильевна - кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии человека и биотехнических систем САФУ имени М.В. Ломоносова. ¹ (Levitskiy S.N.)

Архангельск, Россия (Arkhangelsk, Russia )

После расшифровки генома человека значительно возрос интерес к генетическим исследованиям в области экспериментальной и клинической физиологии, особенно в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В связи с этим актуальным является выявление роли генетических факторов в формировании и развитии ССЗ [20]. Среди генных полиморфизмов, ассоциированных с развитием и прогрессированием ССЗ, лидирующие позиции занимают полиморфные варианты генов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и эндотелиновой систем, вовлеченных в регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы.

Имеются многочисленные экспериментальные данные и клинические исследования, которые показывают эти взаимосвязи, однако зачастую они носят противоречивый характер.

К настоящему времени известно более 1500 генов, для которых установлена ассоциация с мультифакториальными заболеваниями человека [1]. Ряд проектов, направленных на изучение генома человека: The SNP Consortium (TSC), the Human Genome Project (HGP), Hap Map project, The 1000 Genomes projects, позволили выявить новые гены, локализовать SNP (Single Nucleotide Polymorphism) в геноме человека и создать информативные базы данных, способствующие дальнейшему изучению полиморфизмов, ассоциированных с различной патологией [27, 34, 57].

Генетический полиморфизм - это результат мутации, предполагающий замену одного нуклеотида на другой, так называемые точечные однонуклеотидные полиморфизмы - SNP. Считается, что примерно 30% генов, кодирующих белки, полиморфны.

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации АГ, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы, нарушения которых вовлечены в патогенез ССЗ [29, 38, 39, 53, 58]. Вместе с тем, анализ литературы показал, что исследования, направленные на изучение полиморфизмов, ассоциированных с развитием патологии сердечно-сосудистой системы, малочисленны. Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ с полиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной роли различных генных ассоциаций в формировании наследственной предрасположенности к этим заболеваниям.

В последние годы резко увеличился интерес к семейству эндотелинов (ЕТ) - группе изопептидов, которые играют одну из центральных ролей в генезе патологий вазокардиального профиля.

В отличие от компонентов РААС, ЕТ-1 характеризуется медленным действием, и экспрессия кодирующего его гена EDN1 регулируется действием гипоксии, ангиотензина II, адреналина, TNF-б, ишемии, катехоламинов, тромбина, факторов роста, гемодинамической перегрузки, нарушения кислотно-щелочного баланса, гипергликемии, гиперлипидемии, окислительного стресса [12, 25].

ЕТ-1 вырабатывается клетками эндотелия, но может синтезироваться также в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [18].

Образование ЕТ-1 начинается с предшественника - препроэндотелина, неактивного полипептида, состоящего из 212 аминокислот, который после отщепления олигопептидных фрагментов превращается в большой ЕТ (Big-ЕТ) из 38 аминокислот [37, 56].

В свою очередь, из большого эндотелина под действием эндотелин-превращающего фермента (ECE1) образуется непосредственно ЕТ-1 [7, 50]. ЕТ-1 действует через связь с рецепторами сосудов гладких мышц - ЕТА и ЕТВ1 (паракринным способом), вызывая сокращение и рост ГМК [31], а также через ЕТВ2-рецепторы эндотелиальных клеток (аутокринным способом), стимулируя выработку вазодилататоров и факторов роста - NO и простациклина [30, 36].

ЕТ-1, обладая вазоконстрикторным действием, участвует в регуляции сосудистого тонуса, повышение которого играет важную роль в развитии и прогрессировании ряда ССЗ. Существуют различные механизмы, с участием которых ЕТ-1 вызывает нарушения в сосудах, такие как индукция воспаления и окислительного стресса, увеличение выработки факторов роста (PDGF, FGF, EGF), производство коллагена и внеклеточного матрикса и стимуляция пролиферации ГМК [33]. ЕТ-1 также усиливает сосудосуживающие эффекты других нейрогуморальных и эндокринных факторов. Так, было показано, что ЕТ-1 индуцирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II [49], способствуя при этом развитию АГ [45].

Ген EDN1. Ген, кодирующий предшественник ЕТ-1, локализуется на хромосоме 6 (p24-23) и содержит пять экзонов и четыре интрона [28, 46, 48]. В промоторной области гена располагаются последовательности СААТ и ТАТА, регулирующие транскрипцию [51]. Установлено, что ген эндотелина-1 (ЕТ-1) (EDN1) ассоциирован с системой патологической вазоконстрикции и артериальной гипертензией (АГ) [40]. Ассоциации этого гена и его полиморфных вариантов выявлены и с другими неблагоприятными сердечно-сосудистыми фенотипами (сахарным диабетом, инсультом, ишемической болезнью сердца и др.) [4, 5, 10, 11, 18].

В 5-м экзоне гена EDN-1 была обнаружена однонуклеотидная замена Lys198Asn, представляющая собой трансверсию G>T в 5665-м нуклеотиде, приводящую к замене лизина (Lys) на аспарагин (Asn) в 198-м положении аминокислотной последовательности [42, 52]. В нескольких исследованиях было отмечено, что частота аллеля 198Asn имеет этнические и географические особенности, которая высока среди азиатов и белых европейцев (в том числе и русских) по сравнению с индийцами, афроамериканцами и якутами, а самая низкая встречаемость наблюдается среди жителей южной Америки [3].

Для носителей генотипа Asn/Asn характерен более высокий уровень ЕТ-1 в плазме по сравнению с носителями генотипа Lys/Lys [7, 9, 24, 47, 54]. Была показана ассоциация полиморфизма Lys198Asn с уровнем вазоконстрикции и АД. Показана корреляция данного полиморфизма с индексом массы тела и уровнем АД у европейцев, страдающих ожирением [58]. Данный полиморфизм также ассоциирован с развитием дилатационной кардиомиопатии [42], легочной гипертензии. У гомозигот по минорному аллелю повышен риск развития сердечной недостаточности [35], повышен риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза [60].

Наряду с ассоциациями повышенного уровня ЕТ-1 с различными патологиями сердечно-сосудистой системы было показано, что ЕТ-1 является стимулятором гипертрофии миокарда и сосудистой стенки и принимает участие в реализации гипертрофического ответа на гемодинамические стимулы [8]. Соответственно, полиморфизм гена - кандидата может влиять на уровень метаболиченских процессов [2]. Влияние структурного полиморфизма гена EDN1 на ГЛЖ у больных ГБ пока не изучалось [20, 21].

В то же время, Wiltshire S. и соавт., проводя исследование среди австралийцев, не обнаружили ассоциации между данным полиморфизмом и риском развития гипертонии, гиперлипидемии, резистентности к инсулину, метаболическим синдромом и атеросклерозом коронарных сосудов [59].

Ген EDNRA, кодирующий рецептор ETA, локализуется на хромосоме 4 (q31.22) и состоит из 8 экзонов и 7 интронов [43, 55]. Полиморфизм H323H гена EDNRA (rs5333) - однонуклеотидная замена, приводящая к замене тимина на цитозин T>C в 6-м экзоне. H323H является синонимической мутацией, т.к. аминокислота гистидин в 323-м положении рецептора EDNRA не изменяется, однако ассоциация данного полиморфизма с рядом заболеваний позволила предполагать, что либо он влияет на сплайсинг, либо находится в неравновесном сцеплении с другим функциональным вариантом [32, 41]. Распределение полиморфизма Н323Н гена EDNRA среди различных популяций изучено гораздо меньше по сравнению с описанными выше полиморфизмами. По данным NCBI частота аллеля С умеренна среди европеоидов (0.22-0.29) и азиатов (0.20-0.31) [44].

В исследовании, проведенном среди пациентов с сердечной недостаточностью (СН), Colombo M.G. и соавт. выявили, что одновременное наличие гомозиготности Asn198Asn по гену EDN1 и TT по гену EDNRA повышает риск развития СН в 9 раз [35]. Генотип ТТ также ассоциирован с развитием легочной гипертензии.

Работы, посвященные изучению гена EDNRВ, кодирующий рецептор ETВ, единичны. Известно, что он локализуется на хромосоме 4 (q31.22) и представляет собой синонимическую замену G на А в 1065 позиции экзона 5 (Leu177Leu), кодирующего пятый трансмембранный домен белка. Обнаружены ассоциации между GG генотипом сольчувствительной гипертензией и другими формами [33, 60].

Изучение полиморфизма генов, ассоциированных с повышенным риском ССЗ - одно из перспективных направлений в их ранней диагностике и профилактике, а также связанных с ними системных расстройств. Точечные мутации генов могут приводить к прогрессированию кардиоваскулярной патологии, что негативно отражается и на когнитивном статусе, однако не исключено и непосредственное влияние конечных продуктов этих генов на ЦНС и ее функции. генный когнитивный кардиология эндотелин

Развитие и прогрессирование когнитивных нарушений у людей с ССЗ - одна из важных проблем кардиологии, так как наличие когнитивных расстройств у данной группы населения ухудшает течение и прогноз ССЗ. В свою очередь, прогрессирование сердечно-сосудистой патологии также способствует нарастанию проявлений когнитивных нарушений и формированию деменции [7, 19].

В исследованиях Мартынович Т. В. и соавт. [13-16] были изучены взаимосвязи полиморфизма генов APOC3 (rs2854117), PON1 (rs854560, rs662), AGT (rs4762, rs699) и AGTR1 (rs5186) с когнитивными нарушениями не только у больных ХСН ишемического генеза, но и у лиц без какой-либо сердечнососудистой и неврологической патологии.

Были выявлены статистически значимые взаимосвязи между результатами когнитивных тестов и полиморфными вариантами этих генов как у пациентов с ХСН ишемического генеза, так и у здоровых лиц. Эти данные позволяют предположить, что полиморфизм изученных генов может оказывать влияние на наследственную предрасположенность к формированию и прогрессированию когнитивных расстройств.

Хорошо изучено влияние полиморфизма генов серотонин- и дофаминэргических систем на уровень когнитивных и нейродинамических функций. Например, для оценки изменения нейродинамических и когнитивных функций на фоне экстремальных физических нагрузок, в зависимости от полиморфизма генов регулирующих моноаминовую систему головного мозга, обследованы военнослужащие подразделений, выполняющих специальные задачи.

Результаты исследования свидетельствуют, что носители генотипов COMT Val/Val демонстрировали результаты достоверно более высокой когнитивной гибкости после экстремальных физических нагрузок в процессе полевого выхода, чем военнослужащие, носители аллеля COMT Met. Показано, что для выявления пригодности кандидатов к использованию сложных эргономических систем в процессе выполнения боевых задач значимым является анализ по генам: 5HTT, 5HT2A, DRD2 и COMT [23].

Изучено влияние полиморфизма генов, ассоциированных с развитием атеросклероза и когнитивными расстройствами. Например, выявлены взаимосвязи между полиморфными вариантами генов АВСА1, АРОСЗ и РОN1, морфологическими изменениями головного мозга и результатами когнитивных тестов [17].

В исследованиях Зотовой Е.А. (2011) АГ рассматривается как результат взаимодействия наследственности и факторов окружающей среды. Установлено, что для подростков, занимающихся интенсивной умственной деятельностью, мнестическая функция имеет решающее значение. Отклонения в состоянии когнитивной и эмоциональной сфер также могут быть связаны с повышенным уровнем АД, который чаще обусловлен наличием неблагоприятного варианта гена синтазы окиси азота, и реже - присутствием генов, отвечающих за работу РААС. Другими словами, у обследованных подростков в патогенезе АГ ведущую роль играет генетически обусловленное недостаточное функционирование депрессорной системы организма, и меньшее значение имеет усиление прессорных влияний. Наследственная предрасположенность по генам РААС выявлена лишь у небольшого числа подростков, но, по-видимому, именно у них в дальнейшем происходит стабилизация АГ и трансформация её в гипертоническую болезнь. Следовательно, при выявлении у ребёнка с АГ наследственной отягощённости по данной патологии можно предположить более вероятное наличие у него неблагоприятных вариантов генов-маркёров РААС [22].

Таким образом, поиск молекулярно-генетических основ познавательных (когнитивных) функций человека является одной из фундаментальных научных проблем. Как показывают психогенетические исследования, генетические факторы вносят существенный вклад в вариативность когнитивных показателей. Однако конкретные гены, влияющие на когнитивные функции, до сих пор не выявлены. В настоящее время ведется их интенсивный поиск с привлечением различных методических подходов.

Определены участки хромосом, для которых обнаружено сцепление с интеллектуальными способностями, описаны гены кандидаты, участвующие в биохимических процессах, которые могут влиять на выраженность некоторых когнитивных функций, найдена ассоциация полиморфизма этих генов с особенностями памяти и внимания у психически здоровых людей и у больных. С использованием методов прижизненной визуализации мозга получены данные, демонстрирующие особенности активации мозговых структур при решении когнитивных задач у людей с различными генотипами.

Число генов-кандидатов, которые могут быть связаны с особенностями когнитивного функционирования у психически здоровых людей, постоянно растет. Большое число работ посвящено генам моноаминоергических систем и нейротрофических факторов, в том числе генам, кодирующим дофаминовые рецепторы, катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), фермент, играющий ключевую роль в распаде дофамина в префронтальной коре мозга, нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

Однако, поскольку эта область исследований стала развиваться относительно недавно, полученные результаты не позволяют сделать окончательного вывода о том, какие гены и каким образом оказывают влияние на когнитивное функционирование. Для решения проблемы необходимы исследования, использующие разнообразные подходы к оценке когнитивных функций. Актуальным является изучение совместного влияния генов на познавательные способности, необходим и поиск новых генов кандидатов, связанных с когнитивными признаками.

Список литературы

1. Баранов В. С. Геном человека, «недостающая» наследственность и генетический паспорт. //Медицинская генетика. -2011.- №9.- С. 3-10.

2. Бутенко А.И., Шкурат Т.П. Исследование генетического полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы и эндотелина-1 у профессиональных футболистов. //Валеология. - 2015. - №3. - С. 67-73.

3. Генетические аспекты предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у населения арабских стран: дис. канд. биол. наук. /Аит А. А. - Москва, 2016. 166 с.

4. Генетические и биохимические маркеры, ассоциированные с развитием ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста: дис. канд. мед. наук / Феоктистова В.С. - СПб, 2015. 164 с.

5. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: дис. докт. мед. наук / Минушкина Л.О. - Москва, 2008. 186 с.

6. Голимбет В. Е., Лебедева И. С., Гриценко И. К. и др. Связь полиморфизма генов серотонинергической и дофаминергической систем с вызванными потенциалами (компонент РЗОО) у больных шизофренией и их родственников. //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2005. - №. 4 (10). - С. 35-41.

7. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58.

8. Жданов Ю.С. Влияние полиморфного маркера LYS198ASN гена EDN1 га процессы ремоделирования миокарда у пациентов с малыми аномалиями сердца. //Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. -№2. - C. 75 - 77.

9. Калинин Р.Е., Грязнов С.В., Никифоров А.А., Камаев А.А., Швальб А.П., Слепнев А.А. Полиморфизм генов синтазы азота и эндотелина-1 при хронической венозной недостаточности нижних конечностей. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2015. - №4. -С. 97-102.

10.Клиническая и прогностическая значимость молекулярно-генетических маркеров формирования и прогрессирования мультифакториального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.: дис. докт. мед. наук. / Кашталан В.В. - Кемерово, 2015. - 257 с.

11.Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов - кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром: дис. канд. мед. наук / Щеглова Е.В. - Владикавказ, 2008. 146 с.

12. Левицкий С.Н., Первухина О.А., Бебякова Н.А. Роль полиморфизма генов ренин - ангиотензиновой системы в формировании сердечно - сосудистой патологии //Вестник Северного (Арктического) федерального университета. Серия: медико - биологические науки. - 2016. - №4. - С. 30-39.

13. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Аристарин М. А. Взаимосвязь когнитивных функций с полиморфизмом генов ABCA1, APOC3 и PON1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. //Бюллетень медицинских интернет-конференций.- 2014. - № 4 (3). - С. 231.

14. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Аристарин М. А. Взаимосвязь полиморфизма генов ABCA1, APOC3 и PON1 с выраженностью атеросклероза и течением хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца. //Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - № 4 (3). - С. 230.

15. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Федотов Э. А. и др. Полиморфизм генов, ассоциированных с повышенным сердечно-сосудистым риском, и когнитивные функции пациентов с хронической сердечной недостаточностью и здоровых лиц. Пилотное исследование. //Сердечная Недостаточность. - 2015. - № 16 (2). - С. 93-99.

16. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Шварц Ю. Г. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с полиморфизмом генов ADRB2, AGT и AGTR1 у пациентов с ишемической болезнью сердца. //Материалы III Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7-8 ноября 2014 года). - Самара, 2014. - С. 146.

17.Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Федотов Э.А., Шварц Ю.Г. Полиморфизм генов, ассоциированных с развитием атеросклероза, и когнитивные расстройства у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - № 14(1). - С.30.

18.Мордовин В.Ф., Рипп Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией. // Кардиология. - 2001. - № 6. - С. 31-33.

19. Морозова Т. Е., Рыкова С. М. Сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные нарушения. //Consilium Medicum. - 2010. - № 12 (9). - С. 85-89.

20. Пахомя Н.С., Урясьев О.М. Полиморфизм некоторых генов - кандидатов сердечно - сосудистых заболеваний у больных бронхиальной астмой с сопутствующей гипертонической болезнью. // Земский врач. 2015. - № 4. - С. 24-29.

21. Пахомя Н.С., Урясьев О.М., Шаханов А.В. Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии. // Земский врач. - 2014. - № 3-4 - С. 21-24.

22. Полиморфизм генов-маркеров, эмоциональные и когнитивные отклонения у подростков с первичной артериальной гипертензией, их сопряженность с нарушениями элементарного статуса: дис. канд. мед. наук / Золотова Е. А. - Иваново, 2011. 198 с.

23. Пятибрат О.А., Мельнов С.Б., Балахонов А.В., Козлова А.С., Пятибрат Е.Д., Шабанов П.Д. Влияние полиморфизма генов серотонин- дофаминэргических систем на уровень когнитивных и нейродинамических функций в экстремальных условиях профессиональной деятельности. //Вестник СПбГУ. - 2016.- Сер. 11.- Вып. 1. С. 12 - 30.

24. Серебренникова С.В., Голубина Л.А., Витковский Ю.А. Полиморфизм гена эндотелина-1 (LUS198ASN) у больных с периферической витреохориоретинальной дистрофией в Забайкальском крае.// Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - №4. - С. 54 -56. Режим доступа: http://www.fesmu.ru/dmj/20124/2012422.aspx (дата обращения 10.01.17)

25.Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. - Т. 4, № 3. - 2002. - С. 22-29.

26.Шпагина Л.А., Герасименко О.Н., Дробышев В.А., Чачебая З.К. Полиморфизм генов эндотелиальной дисфункции и системного гемостаза у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензией. // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - №1.- С. 35.

27.1000 Genomes Project Consortium, A map of human genome variation from populationscale sequencing. / Abecasis GR., Altshuler D., Auton A., Brooks L.D., Durbin R.M, Gibbs R.A., Hurles M.E., McVean G.A // Nature. - 2010.-Vol.467.-N 7319.-P.1061- 1073.

28. Arinami T. Chromosomal Assignments of the Human Endothelin Family Genes: the Endothelin-1 Gene (EDN1) to 6p23-P24, the Endothelin-2 Gene (EDN2) to 1p34, and the Endothelin-3 Gene (EDN3) to 20q13.2-Q13.3. / T. Arinami, M. Ishikawa, A. Inoue, M. T

Yanagisawa, Masaki, Yoshida M. C., H. Hamaguchi // Am J Hum Genet. - 1991. -.N 48. - P. 990-969.

29. Asai T, Ohkubo T, Katsuya T, et al. Endothelin-1 gene variant associates with blood pressure in obese Japanese subjects.// Am. J. Hypertension. - 2001. - Vol. 38. - P. 13211324.

30. Belaidi E. Le systиme endothйline : son implication dans le systиme cardiovasculaire / E. Belaidi, D. Godin-Ribuot // Rev Mйd Interne. - 2010. - Vol. 11. - P. 792-794.

31. Bras-Silva C. Myocardial effects of endothelin-1 / Bras-Silva, A. F. Leite-Moreira // Pev. Port.Cardiol. - 2008. - Vol. 27. - P. 925-951.

32. Calabrт P. Analysis of endothelin-1 and endothelin-1 receptor A gene polymorphisms in patients with pulmonary arterial hypertension / P. Calabrт, G. Limongelli, V. Maddaloni, C.D. Vizza, M. D'Alto, R. D'Alessandro, R. Poscia, P. Argiento, B. Ziello, R. Badagliacca, E.Romeo, G. Pacileo, M.G. Russo, F. Fedele, R. Calabrт // Intern Emerg Med. - 2012. - Vol. 7 .- N5. - P. 425-430.

33. Caprioli J. et al. Polimorphisms of EDNRB, ATG and ACE genes in salt-sensitive hypertension //Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2008. - Vol. 86. - N 8. - P. 505-510.

34.Christopher J., O'Donnell M.D., Elizabeth G. Nabel M.D. Genomics of Cardiovascular Disease. // N. Engl. J. Med. -2011.-N 365.- P. 2098-2109.

35.Colombo M.J., Ciofinia E., Paradossia U., et al. ET-1 Lys198Asn and ETA receptor H323H polymorphisms in heart failure:a case-control study.//Cardiology. - 2006. -Vol. 105. - P. 246-252.

36. Davenport A.P. Endothelin / A.P. Davenport, K.A. Hyndman, N. Dhaun, C. Southan, D.E. Kohan, J.S. Pollock, D.M. Pollock, D.J. Webb, J.J. Maguire // Pharmacol Rev.- 2016.-Vol.68.-N2.-P.357-418.

37. Denault J.B. Processing of proendothelin-1 by human furin convertase / J.B. Denault, A. Claing, P. Orleans-Juste, T. Sawamura, T. Kido, T. Masaki, et al // FEBS Lett -1995. - N362. - P.276-280.

38. Dzholdasbekova A.U., Gaipov A.E. Endothelin-1 gene and arterial hypertension risk in Kazakh people. // European Journal of General Medicine.- 2010. - Vol. 7(2). - P. 187191.

39. Frank AT, Barbeau P, Harshfield G, et al. Endothelin-1 gene Lys198Asn polymorphism and blood pressure reactivity. //Am. J. Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 494-499.

40. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new assotiation between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol /G. Pare. D. Serre, D. Brisson et al. //Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 80. - P. 673-682.

41. Herrmann S. A polymorphism in the endothelin-A receptor gene predicts survival in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / S. Herrmann, K. Schmidt-Petersen, J. Pfeifer, A. Perrot, N. Bit-Avragim, C. Eichhorn, R. Dietz, R. Kreutz, M. Paul, K.J. Osterziel // Eur Heart J. - 2001. - Vol. 22.- N 20. - P. 1948-1953.

42. Holzhauser L. Endothelin receptor polymorphisms in the cardiovascular system: potential implications for therapy and screening / L. Holzhauser, R. Zolty // Heart Fail Rev. - 2014. - Vol. 6. - P. 743-758.

43. Hosoda K. Cloning and expression of human endothelin-1 receptor cDNA / K Hosoda et al. // FEBS Lett vol.- 1991. - Vol. 287. - N (1-2). - P. 23-26. http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/snp.

45.Hynynen M.M. The vascular endothelin system in hypertension-recent patents and discoveries. / M.M. Hynynen, R.A. Khalil // Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. -2006. - Vol.1. - N 1. - P. 95-108.

46.Inoue A. The human prйproendothйline-1 gene: complete nucleotide sequence and regulation of expression / A. Inoue, M. Yanagisawa, Y. Takuwa, Y. Mitsui, M Kobayashi, T. Masaki // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. -P. 14954-14959.

47. Jin J.J. et al. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension //Hypertension. - 2003. -N 41. - P. 163-167.

48. Kenneth D. Structural Organization and Chromosomal Assignment of the gene encoding endothelin / D. Bloch Kenneth , S.P. Friedrich, M.E. Lee, R.L. Eddy, T.B. Shows, T. Quertermous // The journal of biological chemistry. - 1989. - Vol.264. - N 18. - P. 10851-10857.

49. Khimji AK. Endothelin-biology and disease / AK. Khimji, DC. Rockey // Cell Signal.- 2010. - Vol. 22. -P. 1615-1625.

50. Kuruppu S. Characterisation of endothelin converting enzyme-1 shedding from endothelial cells / S Kuruppu // FEBS Letters. - 2007. - Vol. 581. - N 2007. - P. 4501- 4506.

51. Levine E.R. Endothelins. / Levine E. R. // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 356- 363.

52. Matsa L.S. Endothelin 1 gene as a modifier in dilated cardiomyopathy / L.S. Matsa, S.R. Sagurthi, V. Ananthapur, S. Nalla, P. Nallari // Gene.- 2014. - Vol. 548. - N 2. -P. 256- 262.

53. Nicaud V, Poirier O, Behague I, et al. Polymorphisms of the Endothelin-A and B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction. The Etude Castemoins sur 1infarctus du myocarde (ECTIM) Stady. // Am. J. Hypertension. - 1999. Vol. 12. - P. 304-10.

54. Pousada G. Estudio del polimorfismo K198N en el gen EDN1 en pacientes afectados de hipertension arterial pulmonar / G. Pousada, A. Baloira, C. Vilarino, D. Valverde // Med Clin (Barc) .- 2015. - Vol.144. - N 8. - P. 348-352.

55. Rahman T. Common genetic variation in the type A endothelin-1 receptor is associated with ambulatory blood pressure: a family study / T. Rahman, M. Baker, D.H. Hall, P.J. Avery, B. Keavney // J Hum Hypertens. - 2008. - Vol. 22. - P. 282-288.

56. Rivera M. Plasma concentration of big-endothelin-1 and its relation with plasma NTproBNP and n ventricular function in heart failure patients / M. Rivera, R. Cortes, M. Portoles et al. // Rev. Esp. Cardiol. - 2005. - Vol. 158. - P. 241-243.

57.Roberts R., Marian A.J., Dandona S., Stewart AF. Genomics in cardiovascular disease. // J. Am. Coll. Cardiol. -2013. - Vol.61. - N 20. - P. 2029-2037.

58. Tiret L, Poirier O, Hallrt V, et al. The Lys198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people. // Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 1169-1174.

59. Wiltshire S. Investigating the association between K198N coding polymorphism in EDN1 and hypertension, lipoprotein levels, the metabolic syndrome and cardiovascular disease / S Wiltshire, BL Powell, M Jennens, PA McCaskie, KW Carter, LJ Palmer, P.L. Thompson, B.M. McQuillan, J. Hung, J.P. Beilby // Hum Genet. -.2008. - Vol. 123. - N 3. -P. 307-313.

60. Zhang L. Effect of SNP polymorphisms of EDN1, EDNRA, and EDNRB gene on ischemic stroke / L. Zhang, R. Sui // Cell Biochem Biophys.- 2014. - Vol.70.- N 1 .- P.233-239.

Размещено на Allbest.ru