Значение стволовых кроветворных клеток в лечении рассеянного склероза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Значение стволовых кроветворных клеток в лечении рассеянного склероза

Жук О.А.

Шевченко П.П.

Актуальность: Диагноз «Рассеянный склероз» в любой стране мира звучит как приговор пациента к длительному лечению, возможности которого в настоящее время ограничены. Несмотря на значительный прогресс медицины в области неврологии, вопрос о правильной тактике лечения рассеянного склероза, которое может привести к остановке прогрессирования этого заболевания, до сих пор остается открытым. Разумеется, в большинстве случаев удается стабилизировать состояние больного, уменьшить частоту обострений и процент инвалидизации среди пациентов. Однако полностью излечить это коварное заболевание, особенно если оно диагностировано на достаточно поздних сроках, не всегда удается.

Цель работы: Исследовать значение стволовых кроветворных клеток в лечении рассеянного склероза и узнать о возможных последствиях этого метода лечения в будущем.

Результаты исследования: Начиная с 1997 года, и до 2007 года в мире было выполнено около 400 трансплантации стволовых кроветворных клеток пациентам с рассеянным склерозом. Из 280 больных, внесенных в регистр EBMT, у 78% после трансплантации наблюдалась устойчивая ремиссия, улучшение и стабилизация состояния в течение заболевания. Следует отметить, что в этом исследовании большинство пациентов имело тяжелые формы рассеянного склероза, не отвечающего на стандартные методы лечения. При этом, похожие результаты были достигнуты в 5 исследованиях, проведенных в США.

В настоящее же время в России данные о трансплантации кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе регистрируются в базе данных Российской кооперативной группы клеточной терапии, офис которой находятся в Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова. По последним данным, число больных с различными формами рассеянного склероза, которым выполнена трансплантация стволовых кроветворных клеток, составляет 456 человек. Зарегистрировано, что эффективность данного вида трансплантации при рассеянном склерозе очень высока. У больных, уже получивших различные виды лечения (преднизолон, метипред, бетаферон, авонекс, ребиф, копаксон, иммуноглобулины, циклофосфан, митоксантрон, плазмаферезы и др.) без существенного эффекта, трансплантация стволовых клеток приводит к длительной ремиссии в течение заболевания более чем у 80% больных. Причем у ряда больных ремиссия (устойчивое улучшение состояния при отсутствии признаков прогрессирования заболевания по данным магнитно-резонансной томографии) после трансплантации стволовых клеток сохраняется в течение 10 лет. Этот феноменальный результат трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе не достижим сегодня с помощью других методов лечения. трансплантация стволовой рассеянный склероз

Наступает стойкая ремиссия. Исчезает неврологическое расстройство, восстанавливается память, преодолеваются симптомы хронической усталости. Полностью восстанавливается работа речевого аппарата. Достигнутый терапевтический эффект может длиться годами, в зависимости от образа жизни пациента (отсутствие вредных привычек и т.д.). Человек обретает возможность полноценной жизни в социуме.

Аннотация: Рассеянный склероз - это хроническое прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание нервной системы, которое характеризуется воспалением, демиелинизацей и аксональной дегенерацией с образованием множественных рассеянных очагов демиелинизации (бляшек) в белом веществе головного и спинного мозга. Заболевание относится к числу распространенных (встречается с частотой 10-60 на 100тыс. населения в год), поражает преимущественно лиц молодого возраста (20-40 лет) и дает высокий процент инвалидизации. Симптомы рассеянного склероза отличаются полиморфизмом, и само заболевание начинается почти незаметно: постепенно нарушаются способности к передвижению, снижается физическая активность, изменяется эмоциональная и психическая жизнь пациента (перепады настроения, депрессия), нарастает снижение интеллекта.

Очень важно отметить, что одной из основных причин заболевания являются грубые нарушения в работе иммунной системы человека. Возникший сбой в ее работе приводит к высвобождению аутоантигенов в периферическую кровь, которые вызывают аутосенсибилизацию организма. И при недостаточности супрессорных механизмов, это может привести к повреждению многих органов, в частности, головного или спинного мозга. И последующее разрушение нервной ткани аутоантигенами, а также активированными лимфоцитами, которые способны проникать из периферической крови через гематоэнцефалический барьер и разрушать миелин нейронов, приводит к развитию и прогрессированию рассеянного склероза.

Сегодня в практической неврологии в основном используются следующие стандарты в терапии:

Лечение обострений;

Золотым стандартом считается проведение пульс-терапии - внутривенное капельное введение больших доз глюкокортикоидов (1000-1500 мг\сут), таких как метилпреднизолон, солу-медрол. В более тяжелых случаях также целесообразно применять иммуносупрессанты (митоксантрон, циклофосфан, азатиоприн). Обострения также можно купировать с помощью плазмофереза, а в более легких случаях антиоксидантами (альфа-липолевая, янтарная кислота и др.).

Симптоматическая терапия;

Она направлена на облегчение некоторых симптомов заболевания. При гипертонусе поперечнополасатой мускулатуры назначают миорелаксанты (баклофен, тизанидин), иглорефлексотерапию.

Также препараты устраняют мозжечковые расстройства, тремор, астенический синдром.

Торможение прогрессирования заболевания вне обострения и профилактика обострений;

Последние два десятилетия используют иммуномодулирующие средства, такие как бетаинтерферон (бетаферон, ребиф, авонекс), глатимера ацетат (копаксон - структурный аналог миелина), иммуноглобулин человека. Также используют более мощные препараты, оказывающие противовоспалительное действие, такие как финголимод и натализумаб.

Несмотря на широкую применяемость в практике данных методов, они не позволяют достичь того выраженного и устойчивого терапевтического эффекта, который может полностью остановить прогрессирование рассеянного склероза. Поэтому последние несколько десятилетий активно разрабатываются способы борьбы с этим недугом. Так, в настоящее время достаточно перспективным и неожиданным прорывом в медицине считается трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе. Это направление было открыто не так давно, и первыми этим вопросом стали заниматься в США и Европе, где были выполнены первые трансплантации стволовых клеток.

Первая согласительная конференция Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT) состоялась в феврале 1998 года в Милане. Участие в конференции приняли представители шестнадцати европейских стран, США и государств Южной Америки. Главными вопросами форума были: основные критерии отбора пациентов, разработка оптимальных схем лечения, стандартизация оценки результатов терапии, создание международной рабочей группы для оценки безопасности и результативности данного метода лечения больных рассеянным склерозом (Blood and Marrow Transplantation and the MS Study Group, 2000).

Как оказалось, трансплантация кроветворных стволовых клеток имеет большой потенциал в отношении ряда гематологических, ревматических и неврологических заболеваний, в частности, рассеянного склероза. В ходе разработки обсуждаемого метода лечения и проводимых экспериментов, было продемонстрировано, что при рассеянном склерозе стволовая полипотентная клетка генетически стабильна, а аутореактивный клон Т-лимфоцитов образуется на более низком уровне клеточной дифференцировки. Поэтому, путем использования иммуноаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга или периферических стволовых кроветворных клеток, можно радикально очистить от патологического клона Т-лимфоцитов лимфатическую систему, а затем восстановить нормальную здоровую иммунную систему. Т.е. это своеобразная «перезагрузка» иммунной системы.

Экспериментально использовали два метода трансплантации: ауто- и аллогенную. В первом случае стволовые клетки забирались у пациента перед началом лечения и вводились обратно в организм после проведения курса радио-химиотерапии. Во втором, источником стволовых клеток служит костный мозг донора. Было доказано, что аллогенная трансплантация более рациональна при лечении аутоиммунных заболеваний, в отличие от аутотрансплантации, т.к. достаточно высок риск повторной аутоиммунизации организма, но с другой стороны более высокая смертность при аллотрансплантации (15-35%), чем при аутотрансплантации (3-10%) делают аутотрансплантацию, в этом случае, более привлекательной.

Трансплантация мезенхимных стволовых клеток является чрезвычайно привлекательной идей для самообновления полипотентных стволовых клеток (т. е. клеток, способных дифференцироваться в любой клеточный тип) как основы для репарации тканей нервной системы, которые имеют у взрослых физиологически ограниченные регенеративные способности. Мезенхимные ткани можно получать из тканей костного мозга, плаценты или жировой ткани, выращенных и очищенных in vitro. Всего из нескольких стволовых клеток можно получить миллиарды саморегенерирующихся стволовых клеток, которые затем могут снова вводиться пациенту (в/в или в/м) без необходимости специальных схем по понижению токсичности. Данные доклинических исследований моделей экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита подтверждают и иммуномодулирующую, и нейропротективную роль мезенхимных стволовых клеток.

Трансплантация стволовых клеток обеспечивает:

восстановление миелина, а вместе с ним -- и нормальной скорости передачи нервных импульсов;

регенерацию клеток головного и спинного мозга на участках нервных тканей, замещенных соединительной рубцовой тканью;

нормализацию деятельности иммунной системы с прекращением аутоиммунных «атак» с ее стороны на нервную систему организма.

В России первая операция по аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток с высокодозной иммуносупрессивной терапией пациентке с рассеянным склерозом была выполнена в клинике гематологии и клинической иммунологии в 1999 году под руководством профессора А.А. Новика. Аутологичной - т.е. использовались стволовые клетки самой пациентки. Трансплантации предшествовала огромная подготовительная работа: сотрудничество специалистов отделения с Европейской группой трансплантации костного мозга, ведущими центрами трансплантации костного мозга Великобритании, США, Нидерландов, также освоение новых технологий трансплантации кроветворных клеток и приобретение сепаратора клеток крови в 1998 году. Также поддерживалось тесное сотрудничество с кафедрой неврологии Военномедицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт- Петербург) во главе с проф. М.М. Одинак.

Пациентка Наталья - молодая женщина 35 лет с вторично - прогрессирующим течением рассеянного склероза, которым она страдала в течение 7 лет. В 28 лет у нее появилось преходящее онемение в правой руке и правой ноге, снижение цветового зрения на правый глаз. В течение трех лет неврологическая симптоматика прогрессировала до потери способности к самостоятельной ходьбе и задержки мочеиспускания. Лечение преднизолоном привело к временной стабилизации заболевания. Однако уже через год развился рецидив с полной потерей способности к самостоятельному передвижению. Дальнейшее лечение оказалось неэффективным.

После консилиума, проходившего с участием неврологов и гематологов, было решено провести высокодозную иммуносупрессивную терапию с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Трансплантация прошла успешно. После нее пациентка наблюдалась в течение 12 лет. Было установлено, что заболевание не прогрессирует и остановилось в своем развитии, что было доказано результатами магнитно - резонансной томографии, которая показала, что очаги повреждения после 1999 года в центральной нервной системе больше не появляются. Также уменьшилась выраженность неврологических проявлений. После трансплантации больная не получала каких-либо лекарств, используемых для лечения рассеянного склероза. Жизнь пациентки кардинально изменилась в лучшую сторону. Как говорила сама Наталья: «Трансплантация просто вернула меня к жизни - нашлись врачи, которые смогли мне помочь. Теперь я верю в свое будущее».

Вторая операция в России по поводу трансплантации стволовых клеток была проведена в 2000 году также под руководством профессора А.А. Новика. На этот раз девушке, которая страдала рассеянным склерозом в возрасте 21 года. В её случае было отмечено частое возникновение обострений заболевания, причем после каждого раза её состояние заметно ухудшалось. При исследованиях было обнаружено, что поражена мозжечковая область. Девушка с трудом держала равновесие и в основном передвигалась с помощью инвалидной коляски, был выражен тремор рук, что с трудом позволяло ей ухаживать за собой. И на этот раз трансплантация стволовых клеток прошла успешно. Вскоре после операции состояние пациентки заметно стало улучшаться. И спустя некоторое время, девушка снова смогла жить полноценной жизнью, в дальнейшем не принимая лекарственную терапию против рассеянного склероза.

В последующем было выполнено еще несколько уникальных операций, но, к сожалению, не всегда они могут применяться. По словам самого А.А.Новика, исследования показывают, что трансплантация наиболее эффективна у пациентов до 50 лет с прогрессирующим течением заболевания в ранних стадиях, когда основным его механизмом является аутоиммунное воспаление. В поздних стадиях рассеянного склероза преобладают нейродегенеративные процессы, при которых трансплантация стволовых клеток менее эффективна. Поэтому вряд ли разумно проводить трансплантацию больным с далеко зашедшими стадиями рассеянного склероза, у которых функции движения, мочеиспускания, опорожнения кишки необратимо (в течение многих лет) утрачены.

В настоящее время в России действует несколько крупных медицинских исследовательских центров, занимающихся трансплантацией стволовых клеток крови при рассеянном склерозе. Среди них: ГВКГ им. Бурденко (Москва); ВМА (Санкт-Петербург); ГМУ им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург); Калининский региональный центр (Самара); Институт клинической иммунологии (Новосибирск); Свердловский областной гематологический центр (Екатеринбург).

Различают следующие виды трансплантации:

ранняя трансплантация; - этапная трансплантация; - трансплантация спасения:

отсроченная трансплантация;

Ранняя трансплантация

Патогенетическая цель: предупреждение развития необратимых изменений в органах и тканях в результате иммунопатологического процесса.

Операция проводится в дебюте заболевания при наличии неблагоприятных прогностических факторов в отношении химиорезистентности или тяжелой инвалидизации больного.

Этапная трансплантация

Патогенетическая цель: остановить прогрессирования заболевания на фоне самоподдерживающегося иммунопатологического процесса, имеющихся очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предупредить появление новых очагов поражения.

Операция проводится при выходе заболевания из-под контроля традиционных методов лечения, формировании вторичной химиорезистентности.

Трансплантация спасения

Патогенетическая цель: остановить прогрессирование заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений и существенно нарушенных функция, преупреждение появления новых очагов поражения.

Операция проводится в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммунопатологического процесса, быстром прогрессировании инвалидизации больного.

Примечание: решение вопроса о проведении трансплантации спасения является наиболее сложной профессиональной и этической проблемой, требует глубокого анализа клинических, психологических и юридических аспектов ситуации.

Отсроченная трансплантация

Цель: заготовка стволовых клеток в дебюте заболевания для последующего их применения на этапе выхода патологического процесса из-под контроля традиционных методов лечения.

Проводится на ранней стадии заболевания.

Примечание: необходим гибкий подход, ориентированный на особенности течения заболевания.

Другие новейшие методы лечения

Несмотря на все преимущества трансплантации стволовых клеток и улучшение качества и продолжительности жизни после проведения этой операции, этот метод может позволить не каждый человек. Тем более, в дальнейшем могут возникать опасения по поводу неправильного применения лечения стволовыми клетками, что чревато возникновением неопластических процессов. Поэтому в настоящее время разрабатываются альтернативные методы лечения.

К новейшим методам патогенетического лечения относят терапию моноклональными антителами (Анти-CD 52, Анти- CD 20, Анти- CD 25).

Анти-CD 52 (Алемтузумаб) - моноклональное антитело против молекулы клеточной поверхности СD 52, уничтожает циркулирующие Т- и B-лимфоциты, которые вызывают воспалительную демиелинизацию при рассеянном склерозе. Алемтузумаб в дозе 12 мг вводится в/в в течение 5 дней, после чего следует более короткий курс (3 дня) во второй год лечения при отсутствии промежуточной терапии. Число лимфоцитов после лечения восстанавливается от нескольких месяцев до нескольких дней. Алемтузумаб наиболее подходит пациентам с высокоактивным заболеванием или пациентам с сохраняющейся активностью заболевания.

Анти-СD 20. Терапия моноклональными антителами, специфичными к молекуле СD 20 на клеточной поверхности, включает ритуксимаб, окрелизумаб и офтумаб. Эти препараты вызывают пролонгированное поражение предшественников В-лимфоцитов, не затрагивая при этом зрелые клетки плазмы.

Анти-CD 25 (Даклизумаб)- гуманизированное многоканальное антитело, которое связывается с молекулой клеточной поверхности СD 25, нарушает пролиферацию аутореактивных Тлимфоцитов и одновременно расширяет некоторые естественные популяции клеток-киллеров. Подтверждено его регуляторное влияние на иммунную систему при посредничестве естественных киллеров.

Лаквинимод - это новейший синтетический препарат, производное хиноли-на-З-карбоксамида, назначается 1 раз в сутки в таблетках. После успешно проведенных доклинических исследований на животных моделях нейровоспаления он прошел испытания III фазы в 2 исследованиях по сравнению с плацебо, где проявил умеренное (23 %) снижение среднегодовой частоты обострений, но при этом отмечено значительное замедление прогрессирования инвалидизации и общей потери объема мозга. В настоящее время проводятся дополнительные исследования, которые помогут установить эффективность лаквинимода и определить потенциальное место этого препарата в лечении PC.

В ходе исследований оказалось, что некоторую роль в развитии рассеянного склероза играет витамин-D. Было доказано, что низкий уровень витамина D эпидемиологически связан с возрастающим риском развития PC. В нескольких небольших исследованиях изучался потенциал пищевых добавок витамина D по 1000-4000 МЕ/сут в отношении снижения частоты обострений при рассеянном склерозе, и были получены противоречивые результаты. В дальнейшем ожидаются более масштабные исследования пищевых добавок, включающих витамин D. Вывод

Аутогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе является настоящим прорывом, как в области гематологии, так и неврологии. Особенностью этого метода является то, что он способен прицельно действовать непосредственно на иммунопатогенез заболевания, вызывая тем самым «перезапуск» иммунной системы. Как показывают некоторые исследования в российских и зарубежных клиниках, процент благополучного исхода после трансплантации стволовых кроветворных клеток достаточно высок. Пациенты, даже начав лечение на поздней стадии или те, которым не помогла раннее проведенная терапия, снова могут обрести возможность к полноценной жизни, снизив уровень инвалидизации и неврологических расстройств после проведенной трансплантации.

Однако Международное общество по исследованию стволовых клеток (ISSCR) и Департамент здравоохранения Великобритании выражает серьезную обеспокоенность в связи с распространением сомнительных методов лечения тяжелых заболеваний с использованием стволовых клеток. Следовательно, стоит учитывать и негативные стороны этого метода лечения. Таких как вероятность развития неопластических процессов у пациентов. Также существуют и другие риски развития осложнений у пациентов в ходе проведения трансплантации стволовыми клетками. Известно, что непосредственно перед трансплантацией больному уничтожают собственный костный мозг, тем самым сильно угнетая его иммунную систему. Вследствие этого, операция и вовсе может привести к летальному исходу, особенно этот риск возрастает при возникновении такой реакции, как «трансплантат против хозяина».

На данный момент проведено недостаточно исследований, которые говорят об осложнениях в ходе трансплантации стволовых кроветворных клеток у больных с рассеянным склером. Поэтому, несмотря на большой процент благополучных исходов операции, улучшения состояния пациентов и повышения их качества жизни после проведения трансплантации стволовых кроветворных клеток, нельзя с уверенностью говорить, что этот метод лечения абсолютно безопасен для пациентов и не в себе никакого риска.

Поэтому, несмотря на все преимущества этого метода лечения, нельзя останавливаться на достигнутых результатах и продолжать заниматься поиском данных, подтверждающих абсолютную безопасность и эффективность трансплантации стволовых кроветворных клеток.

Используемая литература

Рассеянный склероз: этиопатогенез с позиции современной науки, Шевченко П.П., Карпов С.М., Рзаева О.А., Янушкевич В.Е., Конева А.В.; Успехи современного естествознания. - 2014 г.

Распространенность и клиническая характеристика рассеянного склероза в Ставропольском крае, Шевченко П.П.; Новосибирск, 1992 г.

Рассеянный склероз: руководство для врачей, Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н.; МЕДпресс-информ, 2012 г.

Рассеянный склероз: возрастные аспекты, особенности диагностики и лечения, Шевречнко П.П., Целоева Д.М.; Науч.статья, 2015 г.

Клинико - неврологическая характеристика больных с рассеянным склерозом с учетом тяжести состояния, Шевченко П.П, Карпов С.М., Пажигова З.Б., Каширин А.И.; Науч.статья, 2014 г.

Р300 в диагностике когнитивных нарушений при рассеянном склерозе, Шевченко П.П., Карпов С.М., Гнездицкий В.В., Пажигова З.Б.; Науч.статья, 2014 г.

Клинические проявления при дебюте рассеянного склероза. Ранняя диагностика.

Шевченко П.П., Ганкин Д.В., Гасанов Г.Г., Кодзоева Д.М.; Науч.статья, 2015 г.

Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья), Шеченко П.П., Карпов С.М., Пажигова З.Б., Бурнусус Н.И.; Науч. Статья, 2014 г.

Нервные болезни, М.М. Одинак; СПб, СпецЛит, 2014 г.

Трансплантация костного мозга в клинике внутренних болезней, А.А. Новик, А.Н. Богданов; Клиническая медицина и патофизиология, СПб, 1997 г.

Трансплантация периферических стволовых кроветворных клеток у больных с рассеянным склерозом, Новик А.А., Одинак М.М., Бисага Г.Н., Новицкий А.В.; V-Всероссийская научнопрактическая конференция ”Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении”; СПБ 26-27.04.2001

Опыт первых трансплантаций стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе, А.А. Новик, А.Н. Богданов, М.М. Одинак, С.В. Волошин, Г.Н. Биссага; Клиническая онкология и гематология N4 2001 (Журнал Новосибирского общества клинических онкологов и онкогематологов)

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при аутоиммунных заболеваниях, А.А. Новик; Москва, 2007 г.

Путь познания долог, жизнь коротка (воспоминания об А.А. Новике), под ред. Ю.Л. Шевченко; СПб, 2012 г.

Биология индивидуального развития, Корочкин Л.И.; М. Наука, 2002 г.

Tyndall A, Gratwohl A,1997, Bone Marrow Transpl

Рассеянный склероз, О. Малик, Э. Доннелли, М. Барнетт (под ред. А.Н. Бойко); Практическая медицина, 2016 г.

Saccardi R, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in secondary progressive MS: clinical, instrumental findings and impact on quality of life. Blood 2002;

Интернет-ресурсы:

- http://www.gemclinic.ru/novost9.php - http://www.gemclinic.ru/novost119.php - http://www.quality-life.ru/klin_nabl03.php - http://www.rscleros.ru/48.php - https://www.scienceforum.ru/2015/819/12019 - https://www.natural-sciences.ru/ru/article/view?id=33824

Размещено на Allbest.ru