Особенности экспрессии молекул-маркеров инсулинорезистентности при болезни Альцгеймера

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности экспрессии молекул-маркеров инсулинорезистентности при болезни Альцгеймера

Features of molecule expression of insulin resistance in Alzheimer's disease

инсулинорезистентность болезнь альцгеймер

Павлова А.А.

Оренбургский государственный

медицинский университет, Россия

На протяжении многих лет головной мозг рассматривался как инсулиннезависимый орган, способный утилизировать глюкозу без участия инсулина, однако в течение последних лет эта точка зрения радикально пересмотрена, и в настоящее время инсулинрегулируемые процессы в центральной нервной системе (ЦНС) интенсивно изучаются как в физиологических условиях, так и при развитии патологии. Доказано, что клетки головного мозга экспрессируют рецепторы инсулина. Максимальная экспрессия рецепторов инсулина в мозге обнаружена в обонятельных луковицах, коре головного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и мозжечке. По мере развития мозга экспрессия рецепторов инсулина уменьшается (в противоположность экспрессии глюкозных транспортеров, в частности GLUT1), при этом экспрессия рецепторов инсулина выше в нейронах по сравнению с клетками глии. Инсулин, взаимодействующий с рецепторами на клетках нейрональной и глиальной природы, может быть транспортирован из системного кровотока либо синтезирован в пределах ЦНС. Инсулин транспортируется в физиологических условиях через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), причем транспортеры инсулина локализованы во всех отделах ЦНС с максимальной экспрессией в обонятельных луковицах, гипоталамусе, коре головного мозга.

Транспорт инсулина через ГЭБ затруднен при нейродегенерации, старении, голодании, ожирении, однако при некоторых формах сахарного диабета и в периоде неонатального развития скорость транспорта инсулина в головной мозг увеличивается. Убедительно продемонстрирована экспрессия гена инсулина в нейронах головного мозга, причем синтез инсулина в клетках головного мозга снижен при некоторых видах нейродегенерации, например при болезни Альцгеймера (БА). БА характеризуется значительной потерей нейронов и синапсов, особенно в гиппокампе и коре больших полушарий, внеклеточным накоплением в-амилоида и формированием нейрофибриллярных сплетений. Инсулин, реализуя свои эффекты в разных регионах головного мозга, оказывает влияние на пищевое поведение, метаболизм (мишень действия - гипоталамические нейроны), процессы запоминания (гиппокампальные нейроны), в том числе по мере старения организма. Исследования, выполненные на NIPKO-мышах (животные с нейрон-специфичным нарушением экспрессии гена, кодирующего инсулиновый рецептор), показали, что «выключение» рецепторов инсулина в мозге не оказывает существенного влияния на его развитие, однако нарушает процессы центральной регуляции метаболизма, что сопровождается развитием ожирения, увеличением уровня лептина в крови, признаками инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии.

Под термином «инсулинорезистентность» (ИР) понимают снижение чувствительности или ухудшение действия инсулина на клетки инсулинчувствительных тканей. Нарушения, приводящие к ИР, могут происходить на следующих уровнях: рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов инсулина), на уровне эффекторных механизмов (снижение экспрессии GLUT, изменения в каскадных механизмах внутриклеточной сигнальной трансдукции). Известно, что мутации в гене, кодирующем инсулиновый рецептор, имеют разные последствия для клетки: снижение скорости биосинтеза рецептора, ухудшение внутриклеточного транспорта и посттрансляционного процессинга рецептора, дефектное связывание инсулина с рецептором, снижение активности тирозинкиназ, ускорение деградации рецептора инсулина. Плотность инсулиновых рецепторов может быть снижена у пациентов с ИР изза отрицательной обратной связи за счет хронической гиперинсулинемии. Клинические наблюдения последних лет свидетельствуют о существовании причинно-следственной связи между нарушением гомеостаза глюкозы, развитием инсулинорезистентности (например, при сахарном диабете 2-го типа) и нейродегенеративными заболеваниями. У пациентов с ИР при высоком уровне инсулина в плазме крови отмечается увеличение метаболизма глюкозы в головном мозге, в то время как снижение уровня инсулина в плазме крови не уменьшает метаболизма глюкозы в головном мозге, что предполагает вовлеченность локальных механизмов продукции и реализации эффектов инсулина в регуляцию метаболизма клеток нейрональной и глиальной природы. Интересно, что инсулин не увеличивает метаболизм глюкозы в мозге у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, но значительно увеличивает метаболизм глюкозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Тесная связь между системными метаболическими нарушениями, характерными для ИР, и изменениями интегративных функций мозга (в частности, при развитии когнитивной дисфункции) сделала возможным введение нового термина - метаболико-когнитивный синдром, который обозначает сочетание метаболического синдрома с когнитивными нарушениями дегенеративного или сосудистого генеза. И если сначала наличие метаболико-когнитивного синдрома ассоциировалось преимущественно с такой патологией, как болезнь Альцгеймера, то исследования последних лет убедительно показали его присутствие при других неврологических и психических заболеваниях.

Большое значение может иметь идентификация молекул-маркеров, позволяющих выявить заболевание на ранних стадиях у людей с высоким риском развития слабоумия. Поиск новых молекул-маркеров ИР - одна из важных задач современной медицины. Нарушение передачи сигналов инсулина в головном мозге инициирует сигнальные каскады реакций, включающие ингибирование фосфатидилинозитид-3 киназы (PI3K) и протеинкиназы. В (Akt-киназы) и активацию 3в-киназы гликогенсинтазы (GSK-3в), которая индуцирует гиперфосфорилирование тау-белка, накопление Ав-олигомеров и окислительный стресс, приводящий к митохондриальной дисфункции, апоптозу клеток, секреции провоспалительных цитокинов и нейродегенерации. Кроме того, нарушение эффектов инсулина может вызывать или усилить процессы нейровоспалений, способствующие развитию нейродегенерации. Нейроваспаление характеризуется активацией микроглии и астроцитов, резко возрастающей продукцией провоспалительных цитокинов, формированием внутриклеточных мультибелковых комплексов (инфламмасом), способствующих формированию синапсической и когнитивной дисфункции. Инфламмасомы активируют каспазы 1 и 5, которые запускают секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-18, IL-33), инициируют нейровоспаление с последующим возникновением когнитивных расстройств и слабоумия. Инсулинрегулируемая аминопептидаза (IRAP) ответственна за гидролиз некоторых нейропептидов, в том числе регулирующих социальное поведение, например вазопрессина и окситоцина, а также брадикинина, ангиотензинов, метэнкефалина и динорфина. Активность IRAP маркирует развитие ИР, как и один из ее субстратов провазопрессин (копептин). Недавние исследования показали, что IRAP необходима для реализации антидепрессивного эффекта окситоцина у экспериментальных животных.

IRAP ассоциирована в клетках с GLUT4, регулирует его внутриклеточный транспорт и, вероятно, может быть вовлечена в механизм развития ИР, сопряженный с нарушением инсулинстимулированной транслокации GLUT4 к мембране, необходимой для захвата клетками глюкозы, преимущественно при когнитивной нагрузке. IRAP экспрессируется в мышечной и жировой ткани, а также в тех регионах головного мозга, которые ответственны за когнитивные функции (кора, гиппокамп, миндалина). Ингибиторы IRAP усиливают облегченный захват глюкозы нейронами, экспрессирующими GLUT4, а также способствуют формированию памяти (когнитивные энхансеры). ИР коррелирует с тяжестью когнитивного дефицита, связано с дисфункцией IRS, PI3K/Akt/mTORрегулируемой сигнальной трансдукции и может быть признано в качестве раннего проявления болезни Альцгеймера.

Недавно проведенное исследование в Красноярском государственном медицинском университете на крысах с экспериментально полученной болезнью Альцгеймера подтверждает возникновение ИР, значительное увеличение цитокина IL-18, аминопептидазы IRAP. Полученные данные говорят о сопряженных механизмах нейровоспаления и инсулинрезистентности, что открывает возможности новых подходов к направленной фармакологической коррекции нейродегенерации.

Размещено на Allbest.ru