Размещено на http://www.allbest.ru/

Оренбургский Государственный Медицинский Университет

Митохондриальные заболевания человека

Сагандыкова А.К.

Медики всего мира констатируют общепланетарную тенденцию - рост числа редких болезней. Среди них особое место занимают патологические состояния, вызванные повреждениями митохондрий.

Митохондриальные болезни - клинически гетерогенная группа заболеваний, развивающихся при нарушении работы комплексов дыхательной цепи митохондрий - главного конечного пути аэробного метаболизма. Неотъемлемым свойством биологического окисления является сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Некоторые звенья дыхательной цепи (коэнзим Q ,цитохромоксидаза) наряду с транспортом электронов осуществляют перенос протонов, полученных от метаболитов цикла трикарбоновых кислот, окислительного декарбоксилирования пирувата, в-окисления жирных кислот, из матрикса в межмембранное пространство. В процессе обратного тока катионов водорода происходит утилизация освобождаемой в дыхательной цепи энергии путем фосфорилирования АДФ в АТФ, создается запас энергии биологического окисления. митохондриальный патологи пренатальный яйцеклетка

В результате аномалий, возникающих в их комплекса, скорость синтеза АТФ снижается, продукция активных форм кислорода усиливается, активизируются механизмы запрограммированной гибели клеток, включая апоптоз, аутофагию и некрозоподобные изменения. Все это приводит к подавлению энергоемких процессов, повреждениям мембранных структур свободными радикалами с последующим высвобождением цитохрома с из митохондрий в эндоплазматический ретикулум, что усиливает выход Ca²⁺ , ионы которого стимулируют нитросинтазу, повышающую выраженность окислительного стресса.

Важное значение имеют возникающие при этом дефекты в геноме. Самыми распространенными причинами этих дефектов служат эндогенные факторы, такие как ошибки работы ДНК-полимераз и репараз, а также повреждение в гене ДНК-полимеразы. Данный полинуклеотид слабо защищен от влияния мутагенов, что облегчает повреждающее действие свободных радикалов. При этом развивается окислительный стесс, который вызывает патогенные мутации. Это особенно опасно для жизнедеятельности кардиомиоцитов и нейронов.

Подобные повреждения в геноме могут быть вызваны и экзогенными мутагенами:

гипоксией, ионизирующим излучением, лекарствами, экопатогенами, неадекватной физической нагрузкой.

Репликация митохондриальной ДНК идет очень быстро, поэтому при действии патогенов происходит быстрое накопление возникших в ней мутаций.

Митохондриальные расстройства могут возникать из-за нарушения либо в ядре, либо в митохондриальном геноме, поэтом могут получится любые варианты наследования. Митохондриальный геном наследуется по материнской линии. В зрелом овоците число копий ДНК достигает 100000, а в сперматозоиде не более 100 молекул. При оплодотворении в яйцеклетку может входить некоторое количество отцовских митохондрий, но они быстро деградируют, поэтому большинство мутаций мтДНК передается по материнской линии.

Структура митохондриального генома. мтДНК человека представляет собой двухцепочечную кольцевую молекулу размером 16568 п.н., в которой расположены 37 генов, участвующих в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий. В их число входят 13 структурных генов, кодирующих субъединицы комплексов ОФ, а также гены 22 тРНК и двух рРНК, принимающих участие в синтезе белка непосредственно в митохондриях. Большинство регуляторных участков находятся в некодирующем, так называемом контрольном, районе (КР) протяженностью 1122 п.н. В процессе репликации мтДНК в КР образуется трехцепочечный фрагмент размером 710 п.н., называемый D-петлей. В КР размещены промоторы тяжелой и легкой цепей, а также точка инициации репликации тяжелой цепи (O_H). Точка инициации репликации легкой цепи

(O_L) находится за пределами КР. Цепи мтДНК характеризуются асимметричным распределением G/C-пар. Обогащенная остатками гуанина тяжелая цепь содержит оба гена рРНК, 12 структурных генов и 14 генов тРНК. Оставшиеся восемь генов тРНК и один структурный ген (ND6) располагаются в легкой цепи.

В мтДНК человека отсутствуют интроны и перекрывание генов. Установлено, что молекулы мтДНК соматических клеток организованы в нуклеоиды, в состав которых входят гистоноподобные белки и белки, участвующие в регуляции транскрипции и репликации мтДНК, основные из которых - mtSSB, POLG, TFAM и Twinkle. Нуклеоиды объединяют и стабилизируют несколько молекул мтДНК. Предполагается, что нуклеоид имеет многослойную организацию: в его центральной части происходят процессы репликации и транскрипции, а на периферии - процессинг РНК и ее трансляция.

Установлено, что отдельные нуклеоиды крайне редко обмениваются мтДНК. Это косвенным образом подтверждает гипотезу “стойкого нуклеоида”. Согласно альтернативной модели “динамичного нуклеоида”, мтДНК свободно перемещается между нуклеоидами с последующей рекомбинацией.

Митохондриальные нарушения. Митохондрии можно найти во всех клетках организма человека, они генерируют большую часть клеточной энергии в виде АТФ через комплексы дыхательной цепи. Митохондрии содержат экстрахромосомные ДНК. Однако большинство митохондриальных белков кодируются яДНК. Мутации в мтДНК и яДНК могут привести к митохондриальным заболеваниям, которые возникают в результате недостаточной выработки энергии, необходимой для удовлетворения энергетических потребностей различных органов. При этом страдают в первую очередь наиболее энергозависимые ткани и органы, т.е. нервная и мышечная ткани, что и отражено в термине «энцефаломиопатия» (от лат. enhephalos -- головной мозг, а myos -- мышцы), а также любые органы и ткани. Например, при болезни Лебера потеря зрения в некоторых случаях сочетается с нарушением проводимости сердца. Термин «нейродегенеративные заболевания» также подчеркивает тот факт, что в основе патогенеза лежит дегенерация нервной ткани. Нервные клетки погибают «изнутри», в результате апоптоза (программируемой клеточной смерти).

К основным митохондриальным заболеваниям можно отнести 15 нозологических форм, диагностические критерии которых сегодня четко сформулированы. Выявлены также гены, чаще всего подверженные патогенным мутациям (табл.1).

Таблица 1. Формы митохондриальных заболеваний

Проявления. Митохондриальные заболевания могут встречаться в любом возрасте, однако у одной трети пациентов с недостаточностью ферментов дыхательной цепи начальные симптомы проявляются в первый месяц жизни. Двумя основными клиническими признаками митохондриальных расстройств являются увеличение с течением времени числа вовлеченных в патологический процесс органов и тканей, а также практически неизбежное поражение центральной нервной системы.