Полная исследовательская публикация ___________ Дубинина Е.В., Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я.,

Файзуллина Л.Х., Галин Ф.З. и Зарудий Ф.С.

Размещено на http://www.allbest.ru/

54 _______________ http://butlerov.com/ _____________ ©--Butlerov Communications. 2011. Vol.28. No.18. P.47-56

Тематический раздел: Исследование зависимости Полная исследовательская публикация

“структура-свойство”.

Подраздел: Биологически активные вещества. Регистрационный код публикации: 11-28-18-47

г. Казань. Республика Татарстан. Россия. _________ ©--Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №18. _________ 47

Выявление структурных признаков лекарственных препаратов для лечения протоковой инвазивной карциномы молочной железы серии MCF-7

Дубинина Евгения Владиславовна

Аннотация

С использованием компьютерной системы SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design) выявлены структурные признаки, характерные для высоко-, средне- и низкоэффективных противо-опухолевых соединений, оценена степень их влияния на опухолевые клетки инвазивной аденокарци-номы протоков молочной железы. На основании полученных данных, построена модель прогноза интервальных уровней противоопухолевой активности в ряду серу-, азот-, и кислородсодержащих гетероциклических соединений с уровнем достоверного прогноза 80% по двум методам распозна-вания. Выявленные структурные закономерности могут быть использованы для конструирования новых противоопухолевых препаратов.

Введение

Карцинома молочной железы (рак молочной железы) - самое распространенное злока-чественное заболевание у женщин [1-2]. В связи с этим весьма актуальна проблема поиска лекарственных средств для лечения этого заболевания. опухолевый клетка инвазивный аденокарцинома

Современными исследователями накоплен значительный материал по эффективности ингибирования роста злокачественных клеток эпителиальных тканей молочных желез разны-ми классами соединений, которые в свою очередь по механизму действия подразделяются на алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики и таксаны [3].

Широкий объем исследований в этом направлении обусловлен тем, что химиотерапия весьма эффективна для системного лечения у пациенток с гормонально-негативными форма-ми рака, в то время как у пациенток с гормонально-позитивными формами рака она не приво-дит к значимым результатам [4-5].

Одно из важнейших направлений исследований направлено на разработку новых ле-карственных средств, которые действуют как антиоксиданты, антимутагены и способны ускорять апоптоз (самоуничтожение) неапластических (злокачественных) клеток, восстанав-ливать нарушенную дифференцировку клеток эпителиальных и железистых тканей с целью недопущения их перерождения в злокачественные, и, в то же время, восстанавливать структу-ру и функции здоровых клеток [6].

Однако эти сведения носят разрозненный характер. Кроме того, в литературе нет дан-ных об изучении взаимосвязи химического строения и эффективности ингибирования процесса развития злокачественных изменений тканей разными веществами. Вместе с тем, наличие объективной взаимосвязи между химическим строением и фармакологическими свойствами доказано для многих биологически активных веществ (БАВ).

В связи с этим целью настоящей работы было изучение взаимосвязи «структура - свойство» в ряду природных и синтетических БАВ, обладающих выраженной противоопухо-левой активностью в отношении инвазивной карциномы молочных желез.

Экспериментальная часть

Для проведения исследований связи «структура - активность» использована компьютерная система SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design) [7]. В рамках основных процедур системы SARD-21 построена модель прогноза и распознавания интервальных уровней противоопухолевой ак-тивности природных и синтетических биологически активных соединений.

Табл. 1. Типичные структуры соединений, вошедших в обучающие массивы для построения модели М1

Модель М1 позволяет выявить структуры с высоко-, средне и низкоэффективной противоопу-холевой активностью в отношении злокачественных клеток инвазивной карциномы протоков молоч-ной железы (аденокарциномы) MCF-7. Типичные структуры соединений, вошедших в обучающую выборку модели М1, а также соответствующие им значения IC₅₀ представлены в табл. 1.

Обучающая выборка модели М1 сформирована на основе 82 природных и синтетических гетеро-циклических азот-, кислород- и серосодержащих биологически активных соединений, классифициро-ванных на две группы с альтернативными свойствами: ряд А содержит 43 высоко- и среднеэффектив-ных противоопухолевых соединений (IC₅₀ < 11 мкмоль/л для вышеназванного типа злокачественных клеток) [1-6, 8-10], в ряд В включено 39 соединения, обладающих низкой противоопухолевой актив-ностью (IC₅₀ > 16 мкмоль/л для вышеназванного типа злокачественных клеток) [9-14].

В качестве граничного критерия при отнесении исходных структур к классу средне- и низкоэф-фективных использован параметр IC₅₀ для соединений экзаменационного ряда: (Z)-2-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]-N,N-диметил-этанамин действующего начала противоопухолевого препарата из группы антиэстрогенов тамоксифена (IC₅₀ = 11.28 мкмоль/л для злокачественных клеток типа MCF-7, табл. 2).

Табл. 2. Результаты тестирования решающего набора признаков моделей М1 и М2 на структурах экзаменационной выборки

Экзаменационная выборка (табл. 2) включает в себя 20 структур высоко-, средне- и низкоактивных природных и синтетических БАВ, характеризующихся высоким структурным сходством со структурами обучающего массива модели М1 [1-6, 8-13].

Структуры исследуемых химических соединений представляли на языке фрагментарных деск-рипторов (ФД) [7], включающих:

Ш исходные фрагменты, в том числе элементы циклических систем и сами циклические системы;

Ш субструктурные признаки из нескольких химически связанных исходных фрагментов;

Ш логические сочетания (конъюнкции, дизъюнкции, строгие дизъюнкции), сгенерированные на осно-ве дескрипторов первого и второго типов.

Характер влияния ФД на противоопухолевую активность оценивали по коэффициенту информа-тивности r (корреляции качественных признаков) (-1 < r < 1), в соответствии с которым чем выше положительное значение информативности, тем больше вероятность влияния данного признака на проявление целевого свойства (положительного и отрицательного соответственно знаку «+» и «-») [7].

Модель распознавания и прогноза для исследуемого типа активности формировали в результате сочетания правил классификации и решающего набора структурных параметров в виде логических уравнений типа С = F(S), где C - свойство (активность), F - правила распознавания (алгоритм распоз-навания образов, по которому производится классификация исследуемых соединений, геометрический или метод «голосования»), S-решающий набор признаков (РНП). Эффективность модели исследуе-мого типа активности определяли по результатам тестирования соединений экзаменационной выборки и структур исходного ряда с использованием двух методов теории распознавания образов:

Ш геометрического подхода

Ш метода голосования [7].

Результаты и их обсуждение

В решающий набор признаков (РНП) построенной нами модели (табл. 3) при автома-тическом отборе в рамках используемого алгоритма вошли фрагментарные признаки и их логические сочетания, потенциально ответственные за проявление исследуемого типа актив-ности.

В рамках модели М1 признаки с положительным коэффициентом информативности характерны для высоко- и среднеэффективных соединений, с отрицательным - для соедине-ний с низкой противоопухолевой активностью.

В табл. 2 и 4 приведены результаты распознавания обучающего и экзаменационного массивов с использованием РНП, сформированных для модели М1. Эти данные свидетельст-вуют о высоких распознающих способностях построенной нами модели и о возможности использования ее для прогноза интервальных уровней противоопухолевой активности для новых соединений, поскольку уровень распознавания не ниже 70%.

Табл. 3. Решающий набор признаков для построения модели М1

! - знак дизъюнкций (логическое «или»)

# - знак строгих дизъюнкций (логическое «или не»)

Табл. 4. Результаты распознавания обучающих и экзаменационного массивов с использованием решающих наборов признаков (РНП), сформированных для моделей М1 И М2

В результате анализа ФД построенной нами модели выявлены фрагменты, характерные для высоко- и среднеэффективных противоопухолевых соединений с коэффициентом инфор-мативности r 0.1, а также признаки низкоэффективных противоопухолевых соединений с коэффициентом информативности r -0.1, оцененным по модели М1.

Анализ их влияния выполнен с учетом принадлежности к различным функциональным группам. Циклические признаки, характерные для средне-, низко-, и высокоэффективных противоопухолевых соединений представлены в табл. 5.

Показано, что первичная аминогруппа и нитрогруппа (рис. 1а), в равной степени встре-чаются как среди соединений с высокой и средней, так и низкой противоопухолевой актив-ностью.

Для высоко- и среднеэффективных соединений наиболее характерны такие признаки, как: карбонильная группа, атом серы и вторичная аминогруппа (рис. 1а). Отмечено, что галогены неоднозначно влияют на целевой тип активности.

В частности, атом индивидуального фтора наиболее характерен для соединений с высо-кой и умеренной противоопухолевой активностью, в то же время атом хлора встречается преимущественно среди низкоэффективных соединений (рис 1а).

Среди циклических признаков для соединений с ярко выраженной активностью харак-терны 1,2,3,5-тетразамещенный циклогексан (цикл 105¹, рис. 1а), 1,2,4-тризамещенный бензол (цикл 290¹, рис. 1а), 1,2-дизамещенный бензол (цикл 122¹, рис. 1а), и 3,3,4,9-тетразамещен-ный-2,3,4,9-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен (цикл 515¹, рис. 1а).

Для соединений с низкой противоопухолевой активностью характерны такие цикли-ческие признаки, как: 2,3,4,5,6-пентазамещенный тетрагидро-2Н-пиран (цикл 544¹, рис. 1а), 3,5,14,17-тетразамещенный андростан (цикл 543, рис. 1а), 1,4-дизамещенный бензол (цикл 143¹, рис.1а) и монозамещенный бензол (цикл 102¹, рис. 1а).

Табл. 5. Циклические признаки, характерные для высоко-, средне- и низкоэффективных противоопухолевых соединений

*Цифрами обозначены коды фрагментов при расчете

Установлено, что на эффективность противоопухолевого действия соединений сущест-венное влияние оказывает не только природа содержащихся в них фрагментов, но и способов их сочетания с соседними признаками.

Так, последовательное сочетание гидроксильной группы с нитрогруппой и 1,2-дизаме-щенным бензолом (цикл 122, рис. 1б) характерно для высоко- и среднеэффективных соедине-ний, в то время как сочетание этих же функциональных групп с 1,4-дизамещенным бензолом (цикл 143¹, рис. 1б) преимущественно встречается в классе соединений с низкой противоопу-холевой активностью.

а)

б)

Рисунок. Ациклические фрагменты (рис. 1а), а также их сочетания (рис. 1б), характерные для высоко-, средне- и низкоэффективных противоопухолевых соединений (структурные формулы циклических фрагментов приведены в табл. 5)

Разнонаправленным влиянием характеризуется различные сочетания вторичной амино-групппы с карбонильным фрагментом: сочетание вторичной аминогруппы с карбонильным фрагментом характерно для высоко- и среднеэффективных соединений, однако сочетание карбамидного фрагмента с 3,17-дизамещенным андростаном (циклом 548¹, рис. 1б) характер-но для низкоэффективных соединений.

Аналогичным образом можно прокомментировать влияние третичной аминогруппы на целевую активность.

Полученные результаты могут служить основой для направленного синтеза потенциаль-ных противоопухолевых соединений.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» Государственный контракт № 14.740.11.0367.

Выводы

1. Выявлены структурные признаки, характерные для высоко- и среднеэффективных проти-воопухолевых соединений.

2. Построена модель прогноза интервальных уровней противоопухолевой активности серу-, азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений по отношению к злокачест-венным клеткам рака молочной железы линии MCF-7 с уровнем достоверного прогноза 80% по двум методам теории распознавания образов. Найденные принципы сочетания структурных дескрипторов позволяют осуществлять виртуальный скрининг различных классов биологически активных веществ на наличие противоопухолевой активности в отношении раковых клеток инвазивной карциномы протоков молочной железы (аденокар-циномы).

Литература

[1] W.-R. Chao, D. Yean, Kh. Amin, C. Green, and L. Jong. Computer-Aided Rational Drug Design: A novel agent (SR13668) designed to mimic the unique anticancer mechanisms of dietary indole-3-carbinol to block akt signaling. J.Med.Chem. 2007. Vol.50. P.3412-3415.

[2] S. Piacente, M. Masullo, N. De Ne`ve, J. Dewelle, A. Hamed, R. Kiss and T. Mijatovic. Cardenolides from Pergularia tomentosa display cytotoxic activity resulting from their potent inhibition of Na+/K+-ATPase. J.Nat.Prod. 2009. Vol.72. P.1087-1091.

[3] L.P. Tardibono, Jr. Miller and J. Marvin. Synthesis and anticancer activity of new hydroxamic acid containing 1,4-benzodiazepines. Organic Letters. 2009. Vol.11. No.7. P.1575-1578.

[4] I. Gomez-Monterrey, G. Santelli, P. Campiglia, D. Califano, F. Falasconi, C. Pisano, L. Vesci, T. Lama, P. Grieco and E. Novellino. Synthesis and cytotoxic evaluation of novel spirohydantoin derivatives of the dihydrothieno[2,3-b]naphtho-4,9-dione system. J.Med.Chem. 2005. Vol.48. P.1152-1157.

[5] P. Singh, U. Faridi, S. Srivastava, J.K. Kumar, M.P. Darokar, S. Luqman, K. Shanker, Ch. S. Chanotiya, A. Gupta, M.M. Gupta, and A.S. Negi. Design and synthesis of C-ring lactone- and lactam-based podophyllotoxin analogues as anticancer agents. Chem.Pharm.Bull. 2010. Vol.58. No.2. P.242-246.

[6] F. Mu, S.L. Coffing, D.J. Riese, R.L. Geahlen, P. Verdier-Pinard, E. Hamel, J. Johnson, and M. Cushman. Design, synthesis, and biological evaluation of a series of lavendustin a analogues that inhibit EGFR and Syk tyrosine kinases, as well as tubulin polymerization. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.441-452.

[7] Тюрина Л.А., Тюрина О.В., Колбин А.М. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ. Гилем. Уфа. 2007.

[8] E. Delfourne, F. Darro, N. Bontemps-Subielos, Ch. Decaestecker, J. Bastide, A. Frydman, and R. Kiss. Synthesis and characterization of the antitumor activities of analogues of meridine, a marine pyridoacridine alkaloid. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.3275-3282.

[9] M.J. Meegan, R.B. Hughes, D.G. Lloyd, D.C. Williams, and D.M. Zisterer. Flexible estrogen receptor modulators: design, synthesis, and antagonistic effects in human MCF-7 breast cancer cells. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.1072-1084.

[10] Gh. H. Hakimelahi, N.-W. Mei, A.A. Moosavi-Movahedi, H. Davari, Sh. Hakimelahi, K.-Y. King, J.R. Hwu, and Y.-Sh. Wen. Synthesis and biological evaluation of purine-containing butenolides. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.1749-1757.

[11] J.K. Son, S.J. Jung, J.H. Jung, Zh. Fang, Ch. S. Lee, Ch. S. Seo, D.Ch. Moon, B.S. Min, M.R. Kim, and. M.H. Woo. Anticancer constituents from the roots of Rubia cordifolia L. Chem.Pharm.Bull. 2008. Vol.56. No.2. P.213-216.

[12] K.C. Nicolaou, J. Pfefferkorn, J. Xu, N. Winssinger, T. Ohshima, S. Kim, S. Hosokawa, D. Vourloumis, Delft van F., and Li T. Total synthesis and chemical biology of the sarcodictyins. Chem.Pharm.Bull. 1999. Vol.47. No.9. P.1199-1213.

[13] M.-M. Jiang, Y. Dai, H. Gao, X. Zhang, G.-H. Wang, J.-Y. He, Q.-Y. Hu, J.-Zh. Zeng, X.-K. Zhang and X.-Sh. Yao. Cardenolides from Antiaris toxicaria as potent selective Nur77 modulators. Chem.Pharm.Bull. 2008. Vol.56. No.7. P.1005-1008.

[14] M.V. Reddy, M.R. Mallireddigari, S.C. Cosenza, V.R. Pallela, N.M. Iqbal, K.A. Robell, A.D. Kang, and E.P. Reddy. Design, synthesis, and biological evaluation of (E)-styrylbenzylsulfones as novel anticancer agents. J.Med.Chem. 2008. Vol.51. P.86-100.

Размещено на Allbest.ru