Нанотехнологии в медицине: перспективные направления и основные проблемы

Размещено на Allbest.ru

Аннотация. Медицина была, есть и остаётся одной из важнейших областей деятельности человека. Именно она позволяет продлить человеку жизнь и улучшить её уровень. Однако лекарственные препараты и способы диагностики не всегда дают желаемый результат. Новые открытия в области нанотехнологий могут предоставить огромные перспективы в области лечения, визуализации и диагностики различных заболеваний, как предоставив новые пути, так и значительно улучшив старые. В статье проанализировано текущее состояние использования нанотехнологий в биомедицине с использованием статей в печатных изданиях и открытых источниках.

Ключевые слова. Наноматериалы, медицина, направленная доставка лекарств, тканевая инженерия, биомаркеры, нанотоксикология

нанотехнология лечение диагностика заболевания

На сегодняшний день нанотехнологии - одна из самых бурно развивающихся отраслей науки. Они внедряются во все сферы деятельности, начиная от электроники и заканчивая медициной. В медицине нанотехнологии применяются для диагностики, мониторинга, лечения заболеваний, для создания биосенсоров, получения изображений биологических объектов и в тканевой инженерии. Размеры наночастиц и, соответственно, большая площадь их поверхности по сравнению с объёмом позволяют им эффективно взаимодействовать с биомолекулами живых организмов. Одним из наиболее востребованных направлений является кардиохирургия.

Наиболее известное применение наноматериалов - таргетная доставка лекарств [1]. Классические способы введения лекарств часто обладают рядом недостатков, уменьшающих их эффективность: преждевременным распадом препарата в организме, токсичным воздействием на здоровые клетки, затруднением прохождения через барьеры организма. Нанотехнологии же позволяют направить лекарства в заданные участки организма и к определённым клеткам таким образом, чтобы не подвергать здоровые клетки воздействию лекарств. В результате, этот способ имеет очевидные преимущества перед классическими способами доставки: риск развития побочных эффектов значительно ниже, как и токсичное воздействие лекарственных препаратов на организм [2]. Также наночастицы намного проще проходят биологические мембраны вроде ЖКТ и его оболочки [3]. Кроме того, серьёзным преимуществом является то, что суммарная удельная площадь поверхности наночастиц больше, чем у частиц большего размера, что используется для создания лекарств, позволяющих повысить эффективность высвобождения препаратов. Наночастицами, наиболее активно изучаемыми и используемыми в качестве переносчиков лекарственных препаратов в настоящее время являются липосомы, фосфолипидные и полимерные мицеллы, наноэмульсии, полимерные биодеградируемые наночастицы и дендримеры [4].

По механизму обеспечения адресной доставки препаратов выделяют две основные стратегии - пассивный и активный перенос. Пассивный перенос происходит за счет преимущественного выхода лекарственных наночастиц в поражённую ткань вследствие локального повышения проницаемости микрососудов при патологических процессах. Активация и доставка лекарственных препаратов происходит под действием физико-химических сигналов (реакция переносчика на изменение pH, температуры, реакция на свет (фотохимический способ), воздействие на материал магнитного поля или ультразвука), либо направленно за счёт связывания наночастиц со специфическими молекулами, обеспечивающими доставку лекарственных препаратов (инсулин, ряд пептидов и др.).

Для обеспечения эффективного пассивного переноса требуется продолжительная циркуляция лекарственных наночастиц в кровотоке. Однако наночастицы обычно быстро подвергаются захвату клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Чтобы избежать этого, наночастицы покрывают слоем полиэтиленгликоля, который обладает химической инертностью и низкой иммуногенностью. Показано, что время полураспада в кровотоке липосом, покрытых полиэтиленгликолем, у грызунов и у человека составляет соответственно от 15 и до 45 часов, в то время как непокрытые липосомы имеют время полужизни, не превышающее 2 часов [5].

Активная доставка лекарственных препаратов в поврежденные ткани предполагает маркирование поверхности наночастиц антителами или иными распознающими элементами, которые обеспечивают высокоизбирательное связывание наночастиц с антигенами, экспрессирующимися на поверхности поврежденных клеток.

На сегодняшний день активно изучается возможность транспортировки лекарственных средств с помощью «наномашин». В качестве таких носителей можно рассматривать белки и нуклеиновые кислоты. Одной из задач, выполняемых с помощью использования наномашин, является попытка встроить их в систему естественных взаимодействий белков и нуклеиновых кислот с целью коррекции их функционирования.

Использование биомаркеров может быть полезно, к примеру, для исследования процесса ишемического каскада. Биомаркеры осуществляют при развитии патологического процесса коммуникацию сигнальных путей между клетками-участниками развития нестабильности атеросклеротической бляшки с последующим тромбозом ткани. После возникновения инфаркта в зоне ишемии дальнейший процесс во многом зависит от поступивших в эту зону макрофагов. Альфа-2-макроглобулиновая наномашина может направленно доставить в необходимую зону наночастицы с ингибитором синтеза противовоспалительного фактора. Также с помощью наномашин может осуществляться направленная доставка генетических конструкций; к примеру, генетические конструкции, несущие факторы ангиогенеза, могут быть доставлены в зоны ишемии при хронической артериальной недостаточности [6]. Помимо того, наночастицы могут использоваться для создания препаратов, регулирующих кровоток, к примеру, биологически активный нанопорошoк на основе натрия показал ранозаживляющие свойства [7].

Помимо доставки лекарств, непосредственно наночастицы можно применять для создания трансплантантов кровеносных сосудов, искусственных сердечных клапанов, биологически разлагаемых шовных материалов, кардиостимуляторов и др. В имплантах и других устройствах, соприкасающихся с кровью, широко используется синтетические полимеры; в клинической практике применяются сосуды, изготовленные из политетрафторэтилена. Одной из самых главных способностей искусственных сосудов является способность к предотвращению тромбообразования. Для улучшения этой способности используется ионная имплантация [8]. К примеру, имплантация ионами кислорода улучшает адгезию эндотелиальных клеток [9].

Важным процессом коронарных вмешательств, направленных на реваскуляризацию ишемизированного миокарда, является стентирование коронарных артерий. Обработка стентов наночастицами потенциально снижает риск тромбообразования. В клиническую практику внедряются стенты, покрытые наночастицами, содержащими антирестенотические препараты. Одним из вариантов доставки и высвобождения лекарственных препаратов может быть их помещение в качестве наночастиц внутрь микропор стента.

Другим перспективным направлением в изучении и использовании наноструктур является тканевая инженерия, которая применяет принципы нанотехнологии для восстановления или регенерации тканей с помощью биологических материалов. Создание трёхмерной структуры происходит путём посева клеток на специализированную искусственную матрицу. В кардиохирургии тканевая инженерия может быть использована для создания искусственно синтезированных сосудов. Одной из альтернатив синтетическим сосудам было предложение использовать искусственные полимерные протезы на основе политетрафлуороэтилена и полиэтилена тетрафталата, на которые был нанесён слой эндотелия. Обработанные таким образом протезы показали хорошую биосовместимость и низкую тромбогенность. Однако такие искусственные сосуды показали низкую продолжительность нормальной работоспособности (3-5 лет).

Лучшие результаты могут получиться при применении полноценных тканеинженерных конструкций, которые представляют из себя многослойные тканево-клеточные структуры, выращиваемые на цилиндрическом полом матриксе из биодеградируемого материала. При этом на полимер наслаивают гладкомышечные стенки артерий, затем эндотелиальные клетки.

Среди новых подходов к указанной проблеме было предложено использовать человеческие фибробласты, выделенные из биопсийного материала кожи пациентов с тяжёлыми формами сердечно-сосудистых заболеваний. Эти фибробласты культивировались в условиях, стимулирующих продукцию внеклеточного матрикса, который формировал отдельный участок из клеток, который можно было в дальнейшем отделить от поверхности культурального пластика и который затем можно использовать для конструирования трёхмерной модели сосуда путём использования временной основы из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием, затем модель освобождалась от фибробластов и засеивалась клетками эндотелия. Полученные биоинженерные сосуды показали хорошую прочность при испытаниях как in vitro, так и in vivo [10]. Такие методы позволяют создавать, в основном, крупные сосуды.

Помимо лечения лекарств и использования тканевой инженерии, наночастицы можно использовать для диагностики, мониторинга течения заболеваний. Применение наночастиц в диагностике и мониторинге заболеваний является на сегодняшний день одним из наиболее распространённых нанотехнологических направлений в медицине. Диагностика производится на основании анализа результатов, полученных биодатчиками. Биодатчики используются в комбинации с сигнальными агентами, чтобы показать содержание определённых биомаркеров в изучаемых анализах. В качестве биодатчиков обычно используют аптпмеры, являющиеся эффективными определителями единичных молекул. Тест-системы на основе олигонуклеидных микрочипов для молекулярно-генетической диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития показали достаточную точность диагностики [6]. Наночастицы также используются для визуализации поражённых клеток и тканей, что помогает не только диагностировать, но следить за процессом терапии в реальном времени. Из-за размера и свойств частиц их можно использовать для широкого спектра целей: визуализации и последующее уничтожение тромбов, определение уязвимых атеросклеротических бляшек и др. [11].

Нанотехнологии открыли множество новых возможностей для человечества в целом и медицины в частности. Наночастицы применяются клинически и активно изучаются, темпы развития наноинженерии чрезвычайно высоки. Однако, подобное активное внедрение нанотехнологий в такую сферу науки, как биомедицина, требует точных знаний о потенциальных рисках и побочных эффектах применения этих материалов. Для предотвращения возможного токсичного воздействия на организм человека наноматериалов необходимо иметь полную характеристику используемых материалов в условиях биологического окружения. При этом классический тест для определения токсичности материалов может оказаться неэффективным из-за особенностей наночастиц, поэтому производство и внедрение наноматериалов должно быть строго регламентировано, их изучение и создание лекарств на их основе должно выполняться параллельно со всесторонним анализом влияния изучаемых материалов на человека.

Поступление наночастиц в организм человека возможно ингаляционным, пероральным, перкутанным и парентеральным путями. Эти пути существенно отличаются друг от друга, а значит, и побочные эффекты могут быть проявлены разные, в разных частях человеческого тела. Несмотря на то, что все пути, которыми наночастицы могут попасть в человеческое тело, имеют естественные барьеры, наночастицы всё же могут проникать через них. К примеру, в экспериментальных исследованиях была показана возможность транслокации наночастиц из лёгких в кровь [12], что должно заслуживать особого внимания, так как ряд исследований показывает роль вдыхаемых частиц в патогенезе ряда заболеваний, например, углеродные нанотрубки, попавшие в кровь, стимулируют процесс тромбообразования [13].

Токсичность наночастиц может быть связана с двумя механизмами - воспалением и оксидативным стрессом. Далеко не все наночастицы обладают способностью индуцировать эти факторы. К примеру, экспериментальным методом было обнаружено, что наночастицы оксида титана, наночастицы углерода и карбоксилированного полистирола не вызывают окислительного стресса в линии макрофагов мыши, тогда как катионный полистирол и наночастицы, загрязняющие воздух, наоборот, вызывали значимое усиление образования свободных радикалов [14].

Применительно к сердечно-сосудистым заболеваниям, имеет смысл более пристально рассматривать конкретный ряд наиболее часто используемых материалов: наночастицы диоксида титана, оксида цинка, серебра, углерода, оксида кремния, оксидов железа. Человек может взаимодействовать с частицами в том числе в процессе производства, что может привести к нежелательным последствиям для систем его организма, в том числе сердечно-сосудистой системы, таким образом, необходимо исследовать влияние частиц на все органы при различных путях попадания их в организм. Частицы диоксида титана в экспериментах in vivo показали способность транслоцироваться из органа в орган, проникать из крови в сердце и там накапливаться; при этом токсичность этих частиц достаточно слабо изучена. Большая часть частиц оксида цинка выводится из организма, однако, эксперименты показали, что они склонны накапливаться в сердце, что снизило частоту пульса у исследуемых животных; также у них были отмечены повреждения ДНК, воспаления и апоптоз. Наночастицы серебра после вдыхания также оказывают негативное влияние на сердечную мышцу и так же замедляют сердцебиение; опыты с введением наночастиц серебра через кожу подопытных животных так же показывают накопление частиц в сердце и деформацию кардиомиоцитов. Наночастицы углерода могут быть в разных формах, и в зависимости от их вида, взаимодействие с организмом будет разное. Частицы, попавшие в кровоток из лёгких, могут привести к воспалительным реакциям в сердечно-сосудистой системе [15]. Фуллерен С60 выступает как сильный прооксидант, повышая число свободных радикалов [16]. Частицы оксида кремния, наиболее широко применяемые в нанотехнологиях, наиболее опасны при попадании в воздух, так как легко смешиваются с ним, таки образом попадая в лёгкие и из них в кровоток. В экспериментах частицы оксида кремния вызывают увеличение числа ряда молекул (Интерлейкин 6 и ряд других), вызывающих воспалительные реакции в сердечно-сосудистой системе. Наночастицы железа также широко используются в медицине: в качестве контрастного вещества, при доставке лекарственных веществ и генов. В кровотоке эти частицы могут вызвать процессы окисления, которые в итоге могут привести к гибели клеток; так же опытным путём наблюдалось снижение скорости сердцебиения [15]. Таким образом, можно сказать, что вопрос токсичности наноматериалов ещё недостаточно исследован, а нанотоксикология, как отдельное направление изучения свойств наночастиц, ещё находится в стадии развития.

Резюмируя отметим, что применение наночастиц сможет открыть новые подходы к созданию эффективных способов лечения, диагностики и профилактики заболеваний различного профиля, в том числе и заболеваний сердечно-сосудистой системы, удовлетворяя возрастающие требования современной медицины. На основе новейших достижений в изучении наночастиц применительно к здоровью человека, можно с уверенностью сказать, что создание новейших лекарственных средств, как и другие области применения наночастиц в медицине, переживает период особенного интереса к нему со стороны исследователей, и, соответственно, имеет перед собой большие перспективы развития.

Библиографический список

Sahoo A. K., Labhasetwar V. Nanotech approaches to drug delivery and imaging // Drug. Discov. Today. 2003. Vol. 8, no. 24. P. 1112-1120.

Couvreur P, Vauthier C. Nanotechnology: intelligent design to treat complex disease // Pharm Res. 2006. Vol. 23, no. 7. P. 1417-50.

Desai M. P. Gastrointestinal uptake of biodegradable microparticles: effect of particle size // Pharm Res. 1996. Vol. 13, no. 12. P. 1838-45.

Улащик В. С. Современные технологии направленного транспорта лекарственных веществ // «Здравоохранение» (Минск). № 4. С. 12-19.

Woodle M. C. Surface-modified liposomes: assessment and characterization for increased stability and prolonged blood circulation // Chem Phys Lipids. 1993. Vol. 64. P. 249-262.

Шляхто Е. В. Инновационные нанотехнологии в медицине и биологии // Инновации. 2008. № 6. С. 54-59.

Арсентьева И. П., Афанасенкова Е. С., Дзидзигури Э. Л. [и др. ]. Аттестация нанопорошка на основе магния, используемого в качестве активной основы ранозаживляющих препаратов // Наноинженерия. 2015. № 8. С. 22-26.

M. Iwaki Ion Bombardment into Inner Wall Surfaces of Tubes and their biomedical Applications // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research. 1995. Vol. 106. № 1-4. P. 618-623.

G. Xu Oxygen Ion Implantation at 20 to 2000 keV Into Polysulfone for Improvement of Endothelial Cell Adhesion Colloids // Surf. B. Biointerfaces. 2000. Vol. 19. № 3. P. 237-247.

Григорян А. С. Тканевая инженерия испытания новых тканеинженерных кровеносных сосудов в экспериментальных моделях // Гены и клетки. 2006 Т. 1, № 3. С. 23-24.

Deb S., Ghosh K., Shetty S. D. Nanoimaging in cardiovascular diseases: Current state of the art // Indian J Med Res. 2015. Vol. 141, no. 3. P. 285-298.

Oberdorster G. Toxicology of ultrafine particles: In vivo studies // Philos. Trans. R. Soc Lond. 2000. Vol. 358. P. 2719-2740.

Radomski A, Jurasz P, Alonso-Escolano D. Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular thrombosis // Br. J. Pharmacol. 2005. Vol. 146. P. 882-893.

Xia T., Kovochich M, Brant J. Comparison of the abilities of ambient and manufactured nanoparticles to induce cellular toxicity according to an oxidative stress paradigm // Nano. Lett. 2006. Vol. 6. P. 1794-1807.

Bostan H. B., Rezaee R. Cardiotoxicity of nano-particles // Life Sciences. 2016. Vol. 165. P. 91-99.

Пиотровский Л. Б., Думплис М. А., Литасова Е. В., [и др. ]. Токсикология углеродных наноструктур // Медицинский академический журнал. 2010. Т. 10, № 4. С. 125-134.

Размещено на Allbest.ru