1. Гизатуллин Шамиль Хамбалович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель нейрохирургического центра Главного военного клинического госпиталя им.Н.Н.Бурденко.

Актуальность темы

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) остается одной из ведущих причин инвалидизации и летальности среди трудоспособного населения в индустриально развитых странах. Летальность у больных с тяжелой ЧМТ, с наличием внутричерепных гематом и очагов ушиба мозга, сопровождающихся дислокационным синдромом, возрастает до 41-85%, а при крайне тяжелой ЧМТ достигает 90-100%. Поэтому повышение качества диагностики и лечения пациентов с ЧМТ является одной из важнейших медико-социальных проблем. Высокая частота встречаемости ЧМТ, значительное количество неблагоприятных исходов, большой социально-экономический ущерб, наносимый ЧМТ, обусловливают постоянную актуальность проблемы поиска достоверных диагностических и прогностических критериев повреждения головного мозга.

ЧМТ легкой степени является ведущей в структуре черепно-мозговых повреждений. На ее долю приходится 75-90% всей травмы головного мозга. Дифференциальную диагностику сотрясения и ушиба мозга легкой степени проводят с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При КТ у пострадавших с сотрясением головного мозга патологии вещества мозга не выявляют. Однако признаков повреждения вещества головного мозга при КТ так же не обнаруживают и у ряда больных с ушибом мозга легкой степени, что может быть связано с ограничениями разрешающей способности метода (А.Н. Коновалов и соавт., 1992 г.; А.А. Потапов, 1998 г.; В.В. Лебедев, В.В. Крылов, 2000 г.; В.Н. Корниенко и соавт., 2006 г.; T. Ingebrigtsen и соавт., 2003 г.).

В настоящее время для оценки степени первичного повреждения мозга при ЧМТ, а также для определения прогноза исходов лечения широко используют оценочную шкалу уровня бодрствования - Шкалу комы Глазго (ШКГ), данные клинико-неврологического осмотра и методов нейромониторинга и нейровизуализации (КТ и МРТ головного мозга) (Л.Б. Лихтерман, А.А. Потапов, 1998 г.; В.В. Лебедев, В.В. Крылов, 2000 г.; А.Э.Талыпов и соавт., 2006 г.; G.Teasdale и соавт. 1974 г.).

Однако, как показал клинический опыт, применение методов нейровизуализации для диагностики, оценки эффективности лечения и прогнозирования исходов при ЧМТ является недостаточным, так как не позволяют получить данные о происходящих биохимических процессах, которые были инициированы и могут прогрессировать в результате ЧМТ. Кроме того, оценка неврологического статуса и уровня бодрствования по ШКГ невозможна у пациентов в состоянии выраженного алкогольного и наркотического опьянения, медикаментозной седации, с нарушением слуха и речи (Balestreri и соавт., 2004 г.; R. Formisano и соавт., 2004 г.).

За последние два десятилетия в нейрохирургии возрос интерес к изучению биохимических маркеров повреждения вещества мозга, по концентрации которых возможно было бы не только определять степень первичного повреждения нервной ткани, но и оценивать патофизиологические процессы вторичного повреждения мозга, а также на основании динамического исследования прогнозировать возможный исход лечения (C.M. De Giorgio и соавт. 1996 г.; R. Ergun и соавт., 1998 г.; T. Ingebrigtsen и соавт., 2003 г.; R. Formisano и соавт., 2004 г.; A. Petzold и соавт., 2006 г.; E. Kovesdi и соавт., 2010 г.).

Одним из наиболее изученных и востребованных в клинической практике биохимических маркеров ЧМТ является протеин S-100в. В ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований установлено, что при структурных повреждениях головного мозга (инсульт, ЧМТ), разрушении глиальных клеток и нарушении целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уровень S-100в в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке периферической крови повышается (M. Hermann и соавт., 2000 г.; P. Biberthaler и соавт., 2001 г.; C. Woertgen и соавт., 2002 г.; J.I. Akhtar и соавт., 2003 г.; T. Ingebrigtsen и соавт., 2003 г.; L.E. Pelinka и соавт., 2004 г.; C.N. De Boussard и соавт., 2005 г.; S. Korfias и соавт., 2007 г.; F. Sedaghat и соавт., 2008 г.; E. Kovesdi и соавт., 2010 г.).

Поэтому оценка возможности применения протеина S-100в в диагностике ЧМТ легкой степени и прогнозировании исходов у пациентов с ЧМТ тяжелой степени представляется актуальной задачей.

Цель работы.

Оценить возможность применения протеина S-100в в диагностике и прогнозировании исходов черепно-мозговой травмы.

Задачи работы.

1. Определить частоту, причины и факторы риска ухудшения состояния и развития тяжелого течения травмы головного мозга у больных с исходной клинической картиной легкой ЧМТ.

2. Определить возможность проведения дифференциальной диагностики между сотрясением головного мозга и его ушибом легкой степени с помощью оценки концентрации протеина S-100в в сыворотке крови.

3. Определить чувствительность и специфичность методов определения концентрации протеина S-100в в сыворотке крови и КТ головного мозга в диагностике ушиба головного мозга легкой степени посредством сравнительного анализа с МРТ головного мозга.

4. Определить изменения концентрации протеина S-100в в сыворотке крови у пациентов с тяжелой ЧМТ при разном уровне бодрствования, различных видах и объемах очагов повреждения мозга, величине поперечной дислокации.

5. Оценить значение динамики концентрации протеина S-100в в сыворотке крови для определения прогноза исходов лечения пострадавших с ЧМТ тяжелой степени.

Научная новизна

Определены частота, факторы риска и причины развития более тяжелых повреждений мозга у пациентов с исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени.

Определена возможность проведения дифференциальной диагностики между сотрясением головного мозга и его ушибом легкой степени с помощью оценки концентрации протеина S-100в в сыворотке крови.

Проведена сравнительная оценка методов определения концентрации протеина S-100в в сыворотке крови и КТ головного мозга в диагностике ушиба головного мозга легкой степени, определены их чувствительность и специфичность.

Установлена зависимость концентрации протеина S-100в в сыворотке крови от анатомической формы повреждения мозга у пациентов с ЧМТ тяжелой степени.

Выделены два типа динамики концентрации протеина S-100в в сыворотке крови у больных с ЧМТ тяжелой степени, позволяющие использовать маркер для прогноза исходов лечения: 1 тип - с постепенным снижением концентрацией протеина S-100в (благоприятный), 2 тип - с постепенным повышением концентрации протеина S-100в в сыворотке крови (неблагоприятный). травма головной мозг сыворотка

Практическая значимость.

Установлены факторы риска и причины развития более тяжелых повреждений мозга у пациентов с исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени, что позволяет снизить частоту диагностических ошибок у этой категории больных.

Определена роль концентрации протеина S-100в в сыворотке крови в дифференциальной диагностике между сотрясением головного мозга и его ушибом у больных с ЧМТ легкой степени, что имеет значение для определения тяжести повреждений.

Доказано, что оценка концентрации протеина S-100в в сыворотке крови является более чувствительным методом диагностики ушиба мозга легкой степени, чем КТ головного мозга.

Выявлена достоверная взаимосвязь концентрации протеина S-100в в сыворотке крови от вида повреждения мозга у больных с ЧМТ тяжелой степени.

Выделены типы динамики концентрации протеина S-100в в сыворотке крови, которые целесообразно использовать для прогноза исходов лечения у больных с ЧМТ тяжелой степени.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на:

- Международной конференции «ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied aspects» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.),

- Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2011 г. и 2012 г.),

- I Съезде врачей неотложной медицины (Москва, 2012 г.),

- заседаниях проблемно-плановой комиссии №5 НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского «Заболевания и повреждения нервной системы» (Москва, 2012 г. и 2013 г.)

- Образовательном цикле «Хирургия и интенсивная терапия черепно-мозговой травмы» (г.Москва, 2013 г.)

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.18 - нейрохирургия (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 в рецензируемых изданиях, в которых изложены основные положения диссертации.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику. Результаты проведенных научных исследований внедрены в практическую работу отделения неотложной нейрохирургии НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Использование основных положений диссертации в практической работе позволило с помощью биохимического маркера S-100 в увеличить точность диагностики сотрясения и ушиба головного мозга, а так же прогнозировать исходы лечения у больных с тяжелой ЧМТ.

Личный вклад соискателя.

Автор принимал непосредственное участие в лечении пациентов (включая предоперационную подготовку, оперативное вмешательство, послеоперационный период); Автору принадлежит ведущая роль в сборе материала, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками, 9 таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка опубликованных по теме диссертации работ и списка литературы, охватывающего 14 работ отечественных и 86 зарубежных авторов (всего 100).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота диагностических ошибок при ЧМТ легкой степени составляет 2%.

2. Наиболее значимыми факторами риска ухудшения больных с исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени являются: мужской пол, наличие алкогольного опьянения на момент поступления в стационар, наличие перелома костей черепа по данным рентгенографии, а также такие механизмы получения травмы, как падение с большой высоты и оружейные ранения головы.

3. Наиболее частыми причинами ухудшения состояния больных являются: эволюция очагов ушиба (63,6%), прогрессирование дислокационного синдрома при острых (27,3%) и подострых субдуральных гематомах большого объема (9,1%).

4. У пациентов с ЧМТ легкой степени нормальная концентрация протеина S-100в в сыворотке крови свидетельствует о сотрясении головного мозга, повышенный - о его ушибе.

5. Определение концентрации протеина S-100в в сыворотке крови является более чувствительным методом диагностики ушиба головного мозга легкой степени, чем КТ головного мозга.

6. У больных с ЧМТ тяжелой степени наиболее высокая концентрация протеина S-100в в сыворотке крови наблюдается при очагах ушиба и диффузном аксональном повреждении головного мозга.

7. Динамика концентрации протеина S-100в в сыворотке крови в течение трех суток с момента травмы может быть использована при определении прогноза исходов у больных с ЧМТ тяжелой степени: постепенное снижение концентрации протеина S-100в соответствует благоприятному исходу (1 тип динамики), при постепенном увеличении концентрации S-100в - неблагоприятному (2 тип динамики).

Общая характеристика клинических наблюдений

и методов исследования.

Первая часть работы, посвященная определению частоты развития тяжелого течения травмы головного мозга у больных с исходной клинической картиной легкой ЧМТ и выявлению причин и предрасполагающих факторов ухудшения состояния пациентов, основана на ретроспективном анализе данных клинико-инструментальных исследований 1381 пострадавшего с ЧМТ, находившихся на лечении в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского в период 2010-2011 гг..

На момент поступления в стационар диагноз «ЧМТ легкой степени» клинически (уровень бодрствования от 13 до 15 баллов по ШКГ) был установлен у 1094 из 1381 пациентов с ЧМТ (79,2%).

Проведен ретроспективный анализ течения заболевания и результатов лечения 22 пациентов (2%) от всех больных с исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени (n=1094) и 1,6% - от всей ЧМТ (n=1381), у которых было отмечено прогрессивное ухудшение состояния и угнетение уровня бодрствования в среднем от 13,8±0,85 баллов по ШКГ (от 13 до 15 баллов) до 9,9±2,57 баллов по ШКГ (от 6 до 12 баллов). Вследствие последующего ухудшения состояния, развития более тяжелых повреждений и дислокации головного мозга все эти 22 пациента (100%) были оперированы по экстренным показаниям.

Мужчин было 20 (90,9%), женщин - 2 (9,1%). Средний возраст составил 45,3±19,7 лет (от 21 до 83 лет). Большинство больных - 16 из 22 (72,7%) были госпитализированы в состоянии алкогольного опьянения.

Среди больных этой группы преобладали следующие механизмы травмы: падение с высоты собственного роста - у 5 из 22 (22,7%), падение с большой высоты - у 6 (27,3%), дорожно-транспортные происшествия - у 2 (9,1%), криминальная травма - у 2 (9,1%) и оружейные ранения головы из нелетального травматического оружия - у 2 (9,1%). У 5 пострадавших из 22 (22,7%) механизм получения травмы остался неизвестным.

При КТ головного мозга у пациентов этой группы были выявлены следующие повреждения мозга. У 8 из 22 (36,4%) - множественные повреждения мозга, у 6 (27,3%) - внутримозговые гематомы в сочетании с очагами ушиба мозга, у 3 (13,6%) - острые эпидуральные гематомы, у 3 (13,6%) - острые субдуральные гематомы и у 2 (9,1%) - подострые субдуральные гематомы.

Средний объем очага повреждения мозга по данным КТ составил 97,5±61,4 см³ (от 30 до 250 см³), поперечное смещение - 10,4±8,1 мм (от 0 до 25 мм).

Вторая часть работы основана на анализе результатов проспективного исследования концентрации протеина S-100в в 120 пробах сыворотки крови взятых у 40 пострадавших: у 19 больных с ЧМТ легкой степени тяжести (ШКГ 13-15 баллов) и 21 больного с ЧМТ тяжелой степени (10 и менее баллов по ШКГ), которым проводили лечение в отделении неотложной нейрохирургии Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с 01.07.2009 г. по 31.08.2010 г.

В проспективное исследование, посвященное применению протеина S-100в в диагностике легкой ЧМТ, включали больных с травматическим анамнезом и клинической картиной изолированной легкой ЧМТ (уровень бодрствования 13-15 баллов по ШКГ), в возрасте от 18 до 50 лет, поступивших в стационар в течении 6 часов после травмы.

Из исследования исключали больных с сочетанной травмой, с сопутствующими аутоиммунными, нейродегенеративными или онкологическими заболеваниями, а так же с наличием в анамнезе хирургических вмешательств за последний 1 месяц, с признаками более тяжелой ЧМТ.

При поступлении в приемном отделении пациентам проводили клинико-неврологический осмотр и выполняли КТ головного мозга. В течение 24 часов с момента травмы всем больным также выполняли МРТ головного мозга, электроэнцефалографию (ЭЭГ) и диагностическую поясничную пункцию.

У больных этой группы были следующие механизмы ЧМТ: падение с высоты своего роста - 11 (57,9%), ДТП - 5 больных (26,3%), криминальная травма у 3 (15,8%) пациентов.

По данным КТ переломы костей свода черепа обнаружены у 12 пациентов из 19 (63,2%).

При анализе данных КТ и МРТ повреждения мозга были обнаружены у 11 больных из 19 (57,9%), у 5 больных из 11 (45,5%) - субдуральные гематомы малого объема (от 1 до 12 см³), у двух (18,2%) - эпидуральные гематомы 6 см³ и 25 см³ и у одного (9,1%) - травматическое внутрижелудочковое кровоизлияние объемом 7 см³. У 3 пострадавших из 11 27,2%) с нормальной КТ-картиной при МРТ в режиме FLAIR были выявлены множественные очаги высокой интенсивности в белом веществе обоих больших полушарий, расположенные перивентрикулярно и в мозолистом теле, соответствующие диффузному поражению вещества мозга.

В проспективное исследование, посвященное прогнозированию исходов лечения пострадавших с тяжелой ЧМТ с помощью протеина S-100в включали больных с травматическим анамнезом и клинической картиной изолированной тяжелой ЧМТ (уровень угнетения бодрствования - 10 баллов и менее по ШКГ), в возрасте от 18 до 50 лет, поступивших в стационар в течении 6 часов после травмы.

Из исследования исключали больных с сочетанной травмой, с сопутствующими аутоиммунными, нейродегенеративными или онкологическими заболеваниями, а так же с наличием в анамнезе хирургических вмешательств за последний 1 месяц.

Из 21 пострадавшего с тяжелой ЧМТ угнетение уровня бодрствования до сопора (9-10 баллов по ШКГ) отмечено у 2 пациентов из 21 (9,5%), до умеренной комы (7-8 баллов по ШКГ) - у 6 (28,6%), до глубокой комы (4-6 баллов по ШКГ) - у 13 (61,9%).

При поступлении у всех пациентов с ЧМТ тяжелой степени (n=21) была выявлена клиническая картина стволового дислокационного синдрома на различной стадии. Диэнцефальная стадия развития дислокационного синдрома отмечена у 2 пациентов из 21 (9,5%), мезенцефальная - у 6 (28,6%) и понтинная - у 13 (61,9%). Пациентов с клинической картиной бульбарной стадии дислокации в нашем исследовании не было.

Анализ механизмов травмы у больных с тяжелой ЧМТ показал, что наиболее часто причинами травмы были: ДТП - 6 больных из 21 (28,6%), падение на твердую поверхность с высоты собственного роста - у 3 (14,3%), криминальная травма - у 3 (14,3%), падение с большой высоты - у 2 (9,5%). У 7 пациентов с тяжелой ЧМТ из 21 (33,3%) механизм получения травмы остался неизвестным.

Переломы костей свода черепа по данным КТ были обнаружены у 2 больных из 21 (9,5%), свода и основания черепа - у 8 (38,1%). У 11 пациентов (52,4%) переломов костей свода или основания черепа не выявлено.

По данным КТ головного мозга у 9 больных из 21 (42,8%) были диагностированы острые субдуральные гематомы, у 4 (19,1%) - эпидуральные гематомы, у 4 (19,1%) - очаги ушиба мозга в сочетании с внутримозговыми гематомами (ВМГ), у 2 (9,5%) - множественные повреждения головного мозга и у 2 (9,5%) - диффузное аксональное повреждение. У 4 пациентов из 21 (19,1%) при КТ-исследовании было обнаружено внутрижелудочковое кровоизлияние объемом от 1 до 12 см³ (в среднем 6,4 см³).

Средний объем травматического очага повреждения по данным КТ головного мозга составил 82,4±45,7 см³ (от 8 до 140 см³). Повреждения малого объема (до 50 см³) отмечены у 11 больных из 21 (52,4%), от 50 до 100 см³ - у 4 (19%), свыше 100 см³ - у 6 (28,6%).

Смещение срединных структур по данным КТ головного мозга составило от 0 до 19 мм (в среднем 7,4 мм). У 7 больных из 21 (33,3%) не было латеральной дислокации или отмечалось незначительное поперечное смещение (до 2 мм включительно). Умеренная латеральная дислокация (от 3 до 6 мм) выявлена у 3 пациентов (14,3%), грубая (7 мм и более) - у 11 (52,4%).

Компрессия базальных цистерн выявлены у 13 пострадавших из 21 (61,9%).

Хирургическое лечение проводили тем пациентам с тяжелой ЧМТ, у которых были выявлены клинические и КТ признаки внутричерепных травматических очагов, вызывающих дислокационный синдром. Оперативное лечение было проведено 15 пострадавшим из 21 (71,4%), консервативное - 6 (28,6%).

Определение концентрации протеина S-100в в сыворотке крови.

Концентрацию протеина S-100в в сыворотке крови определяли у всех больных при поступлении в стационар, затем повторно - через 24 и 48 часов методом электрохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе «Elecsys 1010», Germany. Всего проанализировано 120 проб сыворотки крови.

Статистическая обработка материала.

Статистический анализ и обработку материала производили на персональном компьютере в среде «Windows» с помощью пакета прикладных программ STATISTICA (version 7.0) фирмы StatSoft@ Inc., USA. Применяли одно- и двухмерные непараметрические методы статистического анализа. Данные представляли в виде медианы (Ме) с верхним и нижним квартилями (Q₁ и Q₂) в формате Ме[LQ ; UQ].

Основные результаты исследования.

1. Ретроспективное исследование, посвященное факторам риска и причинам ухудшения состояния у больных с исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени

Проведен сравнительный анализ течения и исходов лечения травмы головного мозга у 22 пациентов с исходной клинической картиной легкой ЧМТ и развитием более тяжелых повреждений мозга и у 1072 пациентов с ЧМТ легкой степени, проходивших стационарное лечении в НИИ СП в 2010-2011 гг. В ходе сравнительного анализа установлено (р<0,05), что факторами риска развития более тяжелой ЧМТ являются: принадлежность к мужскому полу, алкогольное опьянение на момент поступления в стационар, наличие переломов костей черепа, а также такие механизмы получения травмы, как падение с большой высоты и ранение черепа и головного мозга из нелетального травматического оружия. Наиболее частыми причинами ухудшения состояния пациентов являются (р<0,05): эволюция очагов ушиба головного мозга (27,2%), наличие множественных повреждений мозга (особенно сочетание очага ушиба объемом более 7,1 см³ и острой субдуральной гематомы объемом более 15,4 см³) (27,3%), развитие острого дислокационного синдрома и быстрой клинической декомпенсации, вследствие объемного воздействия острых оболочечных гематом (объемом 134,2 см³ и более) (36,4%), наличие подострых субдуральных гематом большого объема (185 см³ и более) - в 9,1% наблюдений. Предикторами возможного ухудшения состояния также могут быть величина латеральной дислокации более 10 мм и наличие признаков компрессии базальных цистерн по данным КТ.

Результаты сравнительного анализа представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Факторы риска развития ухудшения состояния у пациентов с исходной клинической картиной ЧМТ легкой степени (n=1094).