Лекарственные препараты для глаз

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Ассортимент и структура глазных лекарственных форм

В промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы: капли, мази, пленки. Они выделяются в отдельную группу в связи с особенностями, вытекающими из строения и функций органа зрения, такими как специфические механизмы всасывания, распределение и взаимодействие лекарственных веществ с тканями и жидкостями глаза, легкая ранимость глаза и т. д. При многих заболеваниях глаз резко изменяется проницаемость мембран и часто в слезной жидкости уменьшается содержание лизоцима (фермент муромидаза), что снижает защищенность от воздействия микроорганизмов.

Растворы для глаз представлены, главным образом, промываниями, примочками, глазными каплями и препаратами для инъекций.

Глазные капли. Под термином «глазные капли» подразумевается лекарственная форма, представляющая собой водные или масляные растворы или тончайшие суспензии лекарственных веществ для вливания в конъюнктивальный мешок в незначительном количестве (ГФ X, статья 319). Для пролонгирования действия этих веществ по указанию врача в состав растворителя могут быть включены метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт.

Глазные суспензии представляют собой тончайшие взвеси порошков лекарственных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде.

Глазные мази представляют собой лекарственную форму мягкой консистенции, способную образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку

К твердым лекарственным формам для глаз относятся глазные таблетки, присыпки и карандаши.

Глазные таблетки. Это лекарственная форма, получаемая путем прессования на таблеточных машинах.

Глазные лекарственные пленки ГГЛП). изготовленные из биорастворимого и совместимого с тканями глаза полимера с включенными в его состав лекарственными веществами, предназначены для введения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирусных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз. ГЛП, представляющие собой пластинки овальной формы размером 9,0X4,5X0,35 мм и средней массой 0,015 г, были разработаны в СССР сотрудниками Всесоюзного научно-исследовательского испытательского института медицинской техники и Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца МЗ СССР (авторское свидетельство СССР № 387559, 1973 г.). Изобретение было запатентовано в Великобритании, США, Канаде, ФРГ и Франции.

ГЛП отличаются рядом существенных преимуществ перед такими традиционными глазными лекарственными формами, как мази, капли, суспензии, эмульсии, субконъюнктивальные инъекции.

2. Требования ГФ XI изд. к глазным лекарственным формам. Их обоснование и реализация

Наряду с общими требованиями для многих готовых лекарственных форм к ним предъявляются повышенные требования: стерильность, стабильность, изотоничность, отсутствие механических включений и раздражающего действия, точность дозирования. Для выполнения перечисленных требований производство глазных лекарственных форм осуществляется так же, как и лекарственных форм для инъекций. Наиболее ответственные операции -- приготовление раствора, наполнение флаконов и их укупорка проводятся в помещениях или зонах А класса чистоты в ламинарном потоке стерильного воздуха на автоматических или полуавтоматических линиях при минимальном контакте с окружающим воздухом. Особенно это относится к асептически изготовляемым препаратам, не подвергающимся термической стерилизации. Аналогичные требования предъявляются к качеству исходных лекарственных веществ и растворителей.

3. Особенности промышленного производства глазных капель

Анализ рецептуры лекарственных форм позволяет заключить, что удельный вес глазных капель составляет примерно 9--19% экстемпоральной рецептуры от всех лекарств, изготовляемых в аптеках нашей страны [Гендролис А.А., 1973]. В настоящее время накоплена дополнительная информация по этому вопросу. Так, по данным Е.И. Панченко (1975), В.Н. Вилинбакова (1982), И.Р. Ташмухамедова (1984), Р.С. Скулковой (1985), экстемпоральная рецептура глазных капель в хозрасчетных аптеках за последнее десятилетие составила 13,2--18,4%, а в больничных аптеках за этот период изготавливалось 8,2--8,9% глазных капель [Панченко Е.И., 1983; Кузнецова А.П., 1984]. Важно подчеркнуть, что в офтальмологических отделениях больниц процент изготовления глазных капель достигал 50--60 [Брылева Н.И., 1984; Кузнецова А.П., 1984].

Кроме того, установлено, что наиболее распространенными глазными каплями являются растворы сульфацил-натрия, атропина сульфата, цинка сульфата с борной кислотой, пилокарпина гидрохлорида в различных концентрациях и др. В последнее время появилось много новых прописей глазных капель с витаминами, а также с различными комбинациями витаминов и других лекарственных веществ, хотя в таких случаях приходится учитывать возможный антагонизм химических соединений и их несовместимость.

Глазные капли являются наиболее простой формой введения лекарственных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболеваний глаз. Инстилляции водных растворов глазных капель несложны и их легко осуществляют сами больные. Однако местное назначение лекарственных форм для глаз, в особенности глазных капель, требует от пациента и медицинского персонала строгого соблюдения определенных правил, а к самим растворам для глаз предъявляются особые требования.

В отечественных фармакопеях, включая Государственную фармакопею СССР IX издания, не имелось специальной общей статьи и вообще каких-либо указаний, регламентирующих качество и условия приготовления глазных капель. Этот пробел был восполнен только в X издании Государственной фармакопеи СССР.

Однако в свете современных достижений офтальмологии и фармации качество растворов для глаз, несомненно, должно отвечать еще более высоким требованиям, которые могут быть сформулированы следующим образом. Растворы для глаз должны быть: стерильными, изотоничными, стабильными при хранении, прозрачными и не иметь механических загрязнений, не должны обладать токсическим и раздражающим действием, в ряде случаев они должны оказывать пролонгированный терапевтический эффект, лекарственные вещества в растворах для глаз должны иметь точную концентрацию и проявлять максимальную биологическую активность, растворы для глаз должны отпускаться в удобной для использования упаковке.

Особое внимание при производстве глазных лекарственных форм должно уделяться соблюдению принципов стерильности и изотоничности, которые в первую очередь обеспечивают безопасность воздействия лечебных препаратов на орган зрения.

Принцип стерильности:

Известно, что в норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество -- лизоцим (по современной классификации ферментов -- КФ 3.2.1.17, называемый муромидазой), которое обладает способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву [Бухарин О.В., Васильев Н.В., 1974].

К действию лизоцима наиболее чувствительны грамположительные микроорганизмы, имеющие относительно простые стенки клеток толщиной 15--50 им, главной составной частью которых является крупный полимер, в свою очередь состоящий из двух ковалентно связанных компонентов. Один из них представляет собой пептидогликан (муреин или мукопептид) и образует жесткую волокнистую структуру, придающую клеткам форму и прочность, а также позволяет им переносить высокое внутреннее осмотическое давление. Другим компонентом является тейхоевая кислота-- замещенный поли-(О-риботол-5-фосфат), обеспечивающая сильную полярность клеточной поверхности .В ряде случаев под действием лизоцима наблюдается частичный или полный лизис грамотрицательных культур. Однако стенки грамотрицательных бактерий устроены значительно сложнее. Различные компоненты участков стенки образуют структуру толщиной 6--10 нм, называемую внешней мембраной, которая представляет собой двойной липидный слой с гидрофобными участками внутри него и гидрофильными -- на поверхности. Главные компоненты внешней мембраны -- липополисахарид очень сложного состава, фосфолипиды (фосфатидилэтаноламин, фосфатидил-глицерол), жирные кислоты и белки со специализированными функциями [Nikado H., Nikae Т., 1979]. При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в слезной жидкости снижается, в результате чего глаз оказывается недостаточно защищенным от воздействия микроорганизмов, поэтому применение нестерильных лекарств может повлечь за собой тяжелые последствия, приводящие иногда к потере зрения [Гендролис А., Делтувене И., 1976].

В этой связи требования, предъявляемые к лекарственным средствам для глаз, должны быть аналогичны тем, которые предусмотрены для инъекционных растворов, и мы имеем полное основание считать, что по характеру подготовительных мероприятий и условиям технологического процесса лекарственные средства для глаз и растворы для инъекций можно рассматривать как единое целое. Однако это единство не ограничивается одной только технологической стороной; как будет видно из дальнейшего материала, и фармакокинетические особенности лекарств для глаз также имеют значительное сходство с инъекционными растворами.

Решение проблем, связанных с предотвращением микробного обсеменения и порчи лекарственных средств для глаз и растворов для инъекций, приобретает особую актуальность в связи с тем, что в этих лекарствах, представляющих собой системы со значительным по сравнению с содержанием действующих веществ объемом жидкой фазы, создаются благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Эти условия обусловлены как низкими концентрациями действующих веществ в растворах, так и наличием в них в ряде случаев компонентов, являющихся питательными средами для микроорганизмов.

Степень риска обсеменения лекарств зависит от многих факторов, например от наличия патогенной микрофлоры, характера продуктов разложения препарата вследствие воздействия на него развивающихся микроорганизмов, инициирующих самые разнообразные реакции (окисление, восстановление, полимеризация и т. д.). Микробное инфицирование фармацевтических препаратов может иметь место на всех стадиях их получения, хранения, транспортировки и применения, хотя в абсолютном большинстве случаев вегетирующая микрофлора представлена сапрофитными формами. Тем не менее ее присутствие является недопустимым не только с санитарно-гигиенической точки зрения, но и с позиций сохранения химической стабильности лекарств, поскольку обсеменение микроорганизмами ускоряет разложение лечебных препаратов под действием бактериальных ферментов и приводит к их порче. Поэтому важное значение приобретают асептические условия приготовления глазных лекарственных форм, что подчеркивается многими специалистами. Однако такие условия еще не дают гарантии полного предохранения растворов (в том числе и глазных капель) от микробного загрязнения [Беседина И.В. и др., 1981], да и сам термин «стерилизация», появившийся на рубеже XIX и XX вв. и означающий «обеспложивание», также весьма относителен. Он подразумевает либо уничтожение микроорганизмов в растворе (или в веществе иного агрегатного состояния), либо удаление микроорганизмов (и других загрязнений), в частности продуктов жизнедеятельности бактерий, из объектов стерилизации [Рабиньский Б.Я., 1981]. В первом случае это достигается использованием методов тепловой, химической или радиационной обработки объекта, во втором -- центрифугированием, фильтрованием, флокуляцией, применением статического электричества и т. д.

С целью предотвращения микробной обсемененности и порчи глазных лекарственных средств в промышленности используют разнообразные приемы, позволяющие получить соответствующее лекарство в строго асептических условиях, и в дальнейшем для увеличения гарантий стерильности простерилизовать этот препарат с применением технологии, обеспечивающей сохранение стабильности. Современное производство располагает в настоящее время такими техническими возможностями, которые полностью исключают контакт изготовляемого лекарства с источниками потенциального обсеменения его микроорганизмами, например с руками человека, и позволяет осуществлять выпуск препаратов в обеспложенной воздушной среде, в безвоздушном пространстве или инертной газовой среде.

Соблюдение строгих правил асептики является одинаково обязательным условием как для работы аптечных учреждений, так и для фармацевтических предприятий, выпускающих глазные лекарственные средства, в том числе и такие, которые в дальнейшем подвергаются стерилизации, поскольку этот процесс не освобождает лекарство ни от погибших микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов, многие из которых устойчивы при высоких температурах.

Особо возрастает роль асептики при изготовлении глазных лекарственных средств, не подлежащих термической обработке,-- присыпок, содержащих термолабильные лекарственные вещества, эмульсий и суспензий, в которых при нагревании резко усиливаются процессы рекристаллизации, флокуляции и коалесценции. В этих случаях соблюдение правил асептики является единственным способом обеспечения надлежащего качества выпускаемых лекарств.

На практике это достигается тем, что термолабильные вещества, взвешенные в асептических условиях, растворяют в предварительно простерилизованном растворителе или в основе для мази в стерильной посуде, добавляя при необходимости консерванты и стабилизаторы. Эти манипуляции осуществляют в специальных стерильных цехах, блоках, боксах.

К настоящему времени проведены интенсивные исследования в области разработки вопросов, связанных со стерилизацией лекарственных препаратов для глаз. Б.В. Назаров (1972), обобщив имеющийся опыт по изготовлению глазных капель в аптечных условиях, приводит следующую классификацию лекарственных веществ, применяемых в составе глазных капель, по их устойчивости при стерилизации.

I. Лекарственные вещества, водные растворы которых выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 30 мин без добавления стабилизаторов:

Группа веществ, глазные капли из которых можно изготавливать на комбинированном растворителе (водный раствор борной кислоты 1,9% и левомицетин 0,2%). На этом растворителе (рН 5,0) можно готовить глазные капли с веществами, имеющими кислую реакцию. Он выдерживает стерилизацию при температуре 100 С в течение 30 мин. Его используют для производства следующих глазных капель (сроки хранения указаны при условии наличия герметичной упаковки.

Для изготовления стабильного раствора можно рекомендовать следующую методику, утвержденную Фармакологическим комитетом МЗ СССР. К 1 л 20--30% раствора сульфацил-натрия, приготовленного на свежеперегнанной воде, прибавляют 0,5% раствор натрия метабисульфита и 18 мл IN раствора едкого натра. Полученный раствор стерилизуют при температуре 100 °С в течение 30 мин. В герметической упаковке (пенициллиновые фдаконы) такой раствор сохраняет стабильность в течение 1 года. Добавление раствора едкого натра является необходимым для того, чтобы предотвратить при хранении выпадение кристаллического осадка, представляющего собой белый стрептоцид.

Этилморфин 1,2 и 3%

Можно изготавливать на воде для инъекций, в качестве стабилизатора добавляют 0,1% раствор натрия метабисульфита и для изотоничности -- 0,7% раствор натрия хлорида. Растворы стерилизуют, при температуре 100 °С в течение 30 мин.

Исследования по изучению возможности стерилизации глазных капель методом автоклавирования в условиях аптек провели Л. В. Полякова и соавт. (1977). Объектами исследования, служили применяемые в офтальмологической практике Белоруссии следующие растворы:

Для приготовления растворов глазных капель использовали стерильную дистиллированную воду, работу проводили в асептических условиях. В качестве веществ, обеспечивающих изотоничность, применяли натрия хлорид или борную кислоту. Раствор этилморфина гидрохлорида стабилизировали добавлением натрия метабисульфита. Приготовленные растворы расфасовывали в пенициллиновые флаконы марки НС-1, укупоривали резиновыми пробками под обкатку с использованием металлических колпачков и стерилизовали в автоклаве при температуре 119--121°С (0,1 --1,1 атм) в течение 8 мин.

Наиболее устойчивыми при стерилизации и хранении оказались растворы амидопирина, атропина сульфата, гоматропина гидробромида, эфедрина гидрохлорида, димедрола, хотя в этих препаратах после исследования их методом ускоренного старения при хранении в термостате при температуре 60 °С в течение 22 сут (соответствует 1 году хранения в обычных условиях) обнаруживали следы побочных продуктов. Наименее устойчивым оказался раствор этилморфина гидрохлорида, в котором небольшое количество продуктов разложения появлялось сразу после стерилизации, а через 5--8 сут. хранения растворы приобретали желтую окраску.

Основным способом оценки эффективности всех известных методов стерилизации до настоящего времени остается количественный метод, сущность которого заключается в определений соотношения количества жизнеспособной микрофлоры до и после стерилизации. Такая оценка явилась результатом многолетних исследований процесса стерилизации, показавших, что освобождение от микрофлоры означает не тотальное удаление или уничтожение микроорга-1низмов, а фактически лишь частичное уменьшение их содержания. При этом общепринятым обозначением стерильности объекта признается такое его состояние, при «котором в течение 14 сут (температура 37 °С) не происходит роста культур, принятых в качестве биотестов стерилизации» [Parkins J., 1973].

Таким образом, понятие «стерильность» является весьма относительным и показывает лишь снижение числа микроорганизмов ниже определенного уровня. С повышением Эффективности методов стерилизации происходит постепенное снижение уровня бактериальной обсемененности до значений, регламентируемых международными спецификациями.

За рубежом значения предельно допустимых величин контаминантности определяют исходя из резистентности тех или иных микроорганизмов к воздействию стерилизующих агентов. Так, в ФРГ и ряде других стран принята классификация микроорганизмов по их резистентности к воздействию пара, позволяющая установить нижние границы микробных загрязнений . Как показали эксперименты, большинство глазных капель были нестерильными, значительной разницы в количестве микроорганизмов, обнаруженных в растворах, приготовленных в первый и второй дни, не было отмечено. Автор также указывает, что некоторые глазные капли, такие как 0,005% раствор армина и раствор фосфакола 1 : 7500, приготовленные на отечественных заводах, через 1--2 мес. после их изготовления содержали микроорганизмы в количествах, значительно превышающих предельно допустимые нормы. В этой связи рекомендуется в технические условия изготовления глазных капель на заводах обязательно ввести требование проверки их на микробиологическую чистоту с указанием предельно допустимого содержания бактерий. Стерильность глазных капель в значительной мере зависит и от аккуратности пациентов, особенно в тех случаях, когда используются склянки с завинчивающимися пипетками [Poppel P., 1970]. Об этом сообщает также P.Ellis (1981), указывающий, что стерильность глазных капель, обеспечивающаяся термической обработкой, сохраняется только до момента их употребления больным. В связи с этим проблема подбора и введения в глазные капли таких веществ, которые обладали бы обеззараживающим действием на протяжении всего срока их употребления без нарушения принципа физиологической толерантности, остается по-прежнему актуальной.

Принцип изотоничности.

Изотоничность является совершенно необходимым условием приготовления таких лекарственных форм, как глазные капли, поскольку капли, выписываемые врачом-офтальмологом, как правило, не идентичны слезной жидкости по составу, величине рН и другим свойствам. В то же время известно, что как гипертонические, так и гипотонические растворы плохо переносятся больными. Это объясняется тем, что при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм) в результате разности осмотических давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв клеточной оболочки В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому задачей фармацевта является приготовление таких капель, осмотическое давление которых соответствовало бы осмотическому давлению слезной жидкости. Одним из способов расчета изотонической концентрации основан на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно определить изотоническую концентрацию раствора разбавленного неэлектролита. Зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой в этом случае может быть выражена уравнением Клапейрона, из которого следует, что для приготовления изотонического раствора любого неэлектролита, необходимо взять р,29 г/мол этого вещества на 1 л раствора. При расчете изотонической концентрации электролитов в уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель, называемый изотоническим коэффициентом. Для растворов полностью диссоциирующих электролитов он равен приблизительно 0,143, для растворов слабодиссоциирующих электролитов -- 0,2. Более универсальным и точным методом расчета изотонических концентраций растворов является метод, описанный в ГФ X (с. 997), основанный на использовании так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по хлориду натрия. Изотонические концентрации могут быть определены также и другими методами, например криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствующих лекарственных веществ [АжгихинИ. С, 1975]. Можно перечислить следующие наиболее распространенные глазные капли, которые необходимо доводить до изотонической концентрации при условии приготовления их только на воде для инъекций.

В настоящее время в фармацевтическую практику все шире внедряются методы приготовления глазных капель на буферных растворителях. Применение буферных растворителей наряду с увеличением химической стабильности в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока.

В качестве растворителей для лекарственных веществ в глазных каплях используют главным образом боратный (1,9% раствор борной кислоты и 2,68% раствор натрия тетрабората), боратно-ацетатный (1,9% раствор борной кислоты и 1,5% раствор натрия ацетата), боратно-пропио-натный (1,9% раствор борной кислоты и 2% раствор натрия пропионата) и фосфатный (2,55% раствор натрия фосфата однозамещенного и 1,85% раствор натрия фосфата двузамещенного) буферные растворы.

Изготовление глазных капель на буферных растворителях осуществляется путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность лекарственного вещества в лекарственной форме.

За рубежом предложены и другие прописи растворителей для глазных капель, которые обладают буферной емкостью для поддержания определенного значения рН и изотоничны слезной жидкости. Правильно подобранные растворители позволяют регулировать концентрацию водо-.родных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величины рН, при которой лекарственные вещества проявляют максимальный терапевтический эффект. В качестве примера можно указать на изотонический раствор борной кислоты 1,9% с рН около 5,0, который рекомендуется для приготовления глазных лекарственных форм с солями цинка, кокаином, новокаином и др.

Для стабилизации растворов для глаз, в том числе глазных капель, наряду с буферными растворами применяются отдельные реактивы. В последние годы с требованием изотоничности и стабильности для глазных капель считаются абсолютное большинство исследователей. Вопросы, связанные с изготовлением стабильных растворов глазных капель в полимерной упаковке, привлекают пристальное внимание исследователей [Гендролис А.А., 1969, 1971, 1973, 1974, 1977; Артемьев А.М., Кузьмина Л.И., 1977, и др.]. Согласно экспериментальным данным, полученным Ю.И., Зеликсоном (1969), глазные капли 1% раствора пилокарпина гидрохлорида и 1 % раствора атропина сульфата, приготовленные на 1,9% растворе борной кислоты, содержащем 0,2% левомицетина, были устойчивы при стерилизации и хранении. В этих растворах, по сравнению с растворами, приготовленными на дистиллированной воде, отмечался меньший сдвиг величины рН. Учитывая стабилизирующие, консервирующие и изотонирующие свойства такого раствора, автор рекомендовал применять эту комбинацию в качестве растворителя для глазных капель, содержащих соли алкалоидов, синтетические азотистые основания и другие лекарственные вещества, устойчивые в кислой среде. Вместе с тем Ю.И. Зеликсоном было установлено, что растворы пилокарпина гидрохлорида и атропина сульфата, приготовленные на боратном и фосфатном буферных растворителях (рН 6,6--7,1), оказываются нестабильными после стерилизации текучим паром при 100°С в течение 30 мин: уже через месяц происходит разложение препаратов, приводящее к сохранению лишь 5--31% исходной активности. Поэтому изготовлять глазные капли на буферных растворителях, имеющих рН 6,6--7,1, следует только с учетом физико-химических свойств вводимых в них ингредиентов, и этот растворитель может быть в основном пригоден только в экстемпоральной практике аптек. Несмотря на то что в ряде случаев буферные растворы играют положительную роль в приготовлении глазных лекарственных средств, потребность в использовании их с этой целью уже давно ставится под сомнение многими исследователями. Так, еще в 1961 г. К. Munzel писал, что в растворы глазных капель надо вводить буферные вещества только тогда, когда значение рН следует поддерживать в пределах 6,0--8,0. Если же величина рН глазных капель не выходит за рамки этого диапазона, то, по мнению автора, использование буферного раствора в составе этих лекарственных форм является нецелесообразным, поскольку сама слезная жидкость в данном случае играет роль естественного буфера. К такому же выводу приходит A. Poffs (1965), высказавший мысль, что буферные растворы следует вводить только в такие лекарственные формы, в которых величина рН существенно отклоняется от физиологически допустимых норм. Актуальность обсуждения этих вопросов связана с недостаточной изученностью зависимости терапевтической активности растворов для глаз от концентрации водородных ионов. Рядом исследователей [Munzel К., 1961; A. Papovici et al., 1973, и др.] было показано, что физиологическая активность некоторых растворов увеличивается при рН, близких к 7,0- и более. Исходя из этого, предлагалось готовить глазные капли на растворителях, позволяющих повышать величину рН,. более 7,0. Однако R. Dynakovski и R. Figwiski (1972) подвергли сомнению преимущество таких растворов по сравнению с более кислыми. До настоящего времени однозначного ответа на поставленные вопросы не получено и потому совершенствование технологии изготовления глазных капель и качества этой лекарственной формы требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.

4. Технология изготовления тюбик-капельницы

За 15 лет работы Каунасского завода эндокринных препаратов в области производства глазных капель в полимерной упаковке накоплен значительный опыт крупносерийного выпуска этих офтальмологических препаратов. Однако, несмотря на постоянное совершенствование методов их производства, возникают все новые вопросы, требующие экстренного решения.

Основной проблемой остается изучение возможности продления сроков годности препаратов, поскольку решение ее имеет не только экономическое значение, но и в значительной степени отражает состояние качества препаратов данной группы [Тенцова А.И. и др., 1978; Бабаян З.А. и др., 1984].

В настоящее время срок хранения глазных капель, выпускаемых в тюбик-капельницах с толщиной стенок корпуса 0,5±0,1 мм, не превышает 2 лет вследствие испарения воды из растворов. В нашем распоряжении имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности продления срока годности глазных капель при условии, упаковки их в тюбик-капельницы с толщиной стенок корпуса 0,6--0,75 мм и расширения существующего допуска диапазона концентраций активных ингредиентов в этих лекарственных формах.

Рис. 1

Также проведены исследования по хранению тюбик-капельниц с различными препаратами в контурной упаковке типа «Сервак» из поливинилхлоридной пленки (толщина 0,4 мм) и- лакированной алюминиевой фольги (толщина 0,05 мм) вместо микропачек из картона [Гендролис А.А., Зубкайте Г.П., 1977]. Полученные данные подтвердили возможность продления срока годности глазных капель.

Другим направлением дальнейшего "совершенствования производства глазных лекарственных средств в полимерной упаковке является, предложенный нами способ получения условно стерильных корпусов тюбик-капельниц.

При производстве корпусов тюбик-капельниц по действующей технологии поверхность тюбиков загрязнялась, что вызывало необходимость их мойки и стерилизации. Для устранения этого недостатка было предложено устройство, принцип работы которого заключается в следующем (см. рис. 1):

в конце транспортной ленты и, несущей блоки с тюбиками из выдувной машины 1, устанавливают транспортер, который несет блоки на вырубной штамп 8;

в конце транспортера устанавливают специальный приемник для накопления блоков 7;

под вырубным штампом 8 устанавливают на станине стерильный бикс с крышкой для вырубленных тюбик-капельниц 9;

поверхность лент транспортеров покрывают легко снимающейся пленкой, а над самой транспортной лентой устанавливают колпак для устранения контакта с окружающей средой;

для стерилизации транспортных лент устанавливают ролики 3, 4, 5, которые периодически увлажняют дезраствором;

блок с тюбиками из приемника 7 берут за концы литника (без прикосновения к тюбикам) и закладывают в вырубной штамп 8 для высекания тюбиков.

Таким способом получают условно стерильные корпуса тюбик-капельниц без поверхностного загрязнения. В результате описанного технологического процесса создаются условия, позволяющие отказаться от последующей мойки тюбиков и повышающие культуру производства.

При обрезке полусферы корпусов тюбик-капельниц открывающаяся стерильная емкость тюбика загрязняется, вследствие чего обрезанные tKopnyca также необходимо подвергать мойке, сушке, газовой стерилизации.

Разработан способ получения стерильных обрезанных корпусов тюбик-капельниц, который реализуется следующим образом:

приспособление для обрезки полусфер помещают в автоматической сборочной установке для наполнения и запайки тюбик-капельниц на транспортере сборки между зонами подачи тюбиков и завинчивания канюль;

увеличивают высоту отпорок поворотной звездочки для получения возможности передачи целых тюбиков;

приспособление для обрезки полусфер тюбиков изготавливают из станины, направляющих, верхнего и нижнего ножей. Нижний нож крепят к стояку, а верхний -- к направляющим. К верхнему ножу прикрепляют регулирующее устройство для соединения ножей. Движение направляющих обеспечивается трансмиссией центрального вала автоматической установки, к которому прикрепляет диск с фигурной вырезкой;

срезанные полусферы корпусов тюбик-капельниц выдавливают из машины через воронку в специальный ящик, предварительно подключив всю систему к вентиляции.

На предлагаемом приспособлении можно производить обрезку сразу четырех корпусов тюбик-капельниц, которые транспортными ячейками затем переводятся в зону завинчивания канюль и наполнения.

Разработанный нами способ позволяет отказаться от процессов мойки, газовой стерилизации корпусов тюбик-капельниц, что значительно сокращает время технологического цикла, высвобождает несколько человек, приводит к экономии материалов (окись этилена, углекислый газ, дистиллированная вода), электроэнергии, а также исключает необходимость установки сложных приборов для определения остатков окиси этилена в таре и готовой продукции.

5. Технологический процесс и схема производства растворов для глаз в тюбик-капельницах и флаконах

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях В класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3--5 % раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч. Растворение проводят в реакторах с мешалками, анализируют, раствор освобождают от механических включений, подвергают стерильному фильтрованию и собирают в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц.

Рис. 2

Параллельно с этим изготавливают корпусы и колпачки тюбик-капельниц. корпус вместимостью 1,5± ±0,15 мл и толщиной стенок 0,5±0,1 мм формируют на автомате в несколько стадий выдуванием и штамповкой из гранул полиэтилена высокого давления марки 15803-020 или 16803-070. Колпачки со штырем для прокалывания выливаются под давлением из расплавленных гранул полиэтилена низкого давления марки 20906-040 или 20506-007. После изготовления их промывают водой дистиллированной, сушат и подвергают газовой стерилизации при 40--50 смесью этиленоксида и 10 % углерода диоксида в течение 2 ч. Этиленоксид удаляют из изделий выдерживанием их в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептических условиях в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества с помощью дозирующих насосов и запайка термосвариванием. На печатной машине на корпус с двух сторон наносят надпись с названием лекарственного препарата, с указанием его концентрации и объема. Наполненные тюбик-капельницы контролируют визуально на отсутствие механических включений на черном и белом фоне при освещении электролампой в 60 Вт, 5 % от каждой партии подвергают полному анализу. Упаковывают тюбик-капельницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в полихлорвиниловую пленку.

Кроме этой упаковки, по ГОСТ 17768--80 для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного полиэтилена низкой плотности. Перед наполнением раствор стерилизуют фильтрованием, а пробирки-пипетки газовой стерилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида.

6. Контроль офтальмологических растворов на механические включения

Глазные капли должны быть совершенно прозрачными и не содержащими никаких взвешенных частиц, способных вызвать механическое травмирование оболочек глаза. Глазные капли должны фильтроваться через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой комочек длинноволокнистой ваты. При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его общая масса не уменьшились больше, чем это допускается установленными нормами. Все сказанное о фильтровании малых количеств растворов (см. с. 396) в полной мере и, прежде всего, относится к глазным каплям. По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к помощи внутриаптечных заготовок--концентратов, приготовляемых на установленные сроки, что освобождает от фильтрования малых количеств жидкостей.

7. Номенклатура глазных капель, выпускаемых в тюбик-капельницах и флаконах

Ассортимент лекарственных форм для глаз, выпускаемых в настоящее время в заводских условиях в тюбик-капельницах, пока невелик и безусловно нуждается в дальнейшем расширении. Однако эта проблема не является простой и легко разрешимой, поскольку разработка технических нормативов на каждое новое наименование лекарственного вещества сопряжена с решением целого ряда к вопросов. Прежде всего, из огромного числа прописей глазных лекарств следует отобрать и проанализировать такие, которые постоянно встречаются в глазной практике всей страны или, по крайней мере, в крупных населенных пунктах. Далее необходимо определить наиболее часто используемые концентрации лекарственного вещества, причем эти величины должны быть достаточно стабильными или поддерживаться на постоянном уровне добавлением стабилизаторов. Наконец, должны иметься или быть разработаны соответствующие методики анализа как самого лекарственного вещества, так и других компонентов лекарства. Лишь после этого можно приступить к изучению взаимодействия полимерных материалов упаковки с раствором лекарственного вещества в процессе производства, условий стерилизации и хранения. Следует учитывать и то, что на заключительной стадии этих исследований, которые иногда продолжаются длительное время, могут быть получены отрицательные результаты. В таком случае приходится начинать все сначала и продолжать поиск других оптимальных вариантов.

Методы очистки растворов лекарственных веществ наряду с обеспечением стерильности не менее важной проблемой при промышленном производстве глазных лекарственных средств в новых формах упаковки является отсутствие в растворах механических включений. Для решения ее предусматривается проведение соответствующих мероприятий в двух направлениях: очистка растворов лекарственных веществ и соблюдение промышленной чистота в производственных помещениях.

На основании результатов проведенных работ по изучению влияния процесса замораживания растворов глазных капель на их физико-химические свойства были, внесены примечания в раздел «Хранение» в соответствующиефармакопейные статьи: «Замораживание при транспортировке и хранении не является противопоказанием к его применению».

Вместе с тем были поставлены дополнительные эксперименты по хранению глазных капель в полимерной упаковке в замороженном состоянии с целью изучения возможности продления их срока годности. Для опытов были выбраны выпускаемые промышленностью в широких [промышленных масштабах препараты сульфацил-натрия (20%) и цинка сульфата (0,25%) с борной кислотой (2%). Глазные капли хранили при температуре -- 10±2°С, проверяя через определенные промежутки времени их качественные и количественные показатели на соответствие требованиям фармакопейных статей.

В настоящее время работы в этом направлении продолжаются. Увеличение сроков хранения глазных капель и совершенствование технологии производства контейнеров из пластмасс.

За 15 лет работы Каунасского завода эндокринных препаратов в области производства глазных капель в полимерной упаковке накоплен значительный опыт крупносерийного выпуска этих офтальмологических препаратов. Однако, несмотря на постоянное совершенствование методов v их производства, возникают все новые вопросы, требующие экстренного решения. Основной проблемой остается изучение возможности продления сроков годности препаратов, поскольку решение ее имеет не только экономическое значение, но и в значительной степени отражает состояние качества препаратов данной группы [Тенцова А.И. и др., 1978; Бабаян Э.А. и др., 1984].

8. Глазные мази, реализация требований ГФ СССР XI издания, номенклатура

Глазные мази представляют собой лекарственную форму мягкой консистенции, способную образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку. Являясь древней лекарственной формой, глазные мази претерпели за последнее время ряд изменений, касающихся как технологии их приготовления, так и главным образом состава их основ и форм упаковки. Помимо общих требований в отношении распределения лекарственных веществ в основе в максимальной степени равномерно с целью обеспечения точности дозирования действующего компонента при приеме, стабильности и индифферентности основы, глазные мази должны также отвечать следующим условиям: 1) лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности, обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и отсутствие ощущения дискомфорта при внесении мази; 2) мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей, необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной, легко и равномерно распределялась по слизистой оболочке конъюнктивы и глаза; 3) глазные мази должны быть приготовлены при строжайшем соблюдении правил асептики; 4) рН мази должен соответствовать таковому слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и связанное с ним быстрое вымывание лекарства.

Глазные мази применяют для смазывания кожи и краев век или для закладывания в конъюнктивальный мешок.

Смазывание проводят при помощи стеклянной или пластмассовой палочки, а закладывание в конъюнктивальный мешок -- с помощью лопаточки, предварительно оттянув нижнее веко. Недопустимо применять мази с помощью пальцев, даже вымытых, так как это может явиться причиной занесения в глаз инфекции. После закладывания мази следует слегка помассировать веки в закрытом состоянии для достижения лучшего распределения лекарства. Ассортимент мазевых основ, применяемых для изготовления глазных мазей, к сожалению, невелик и расширяется медленно. В качестве основы ГФ X рекомендует смесь вазелина сорта «для глазных мазей» (90 частей) и безродного ланолина (10 частей). Преимущество этой смеси перед чистым вазелином заключается в том, что последний плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие итого неравномерно распределяется по конъюнктиве.

В последние годы предложены более эффективные композиции. Так, для мазей с сульфацилом натрия рекомендуется смесь вазелина, воды, жидкого парафина и безводного ланолина (7:5:3:6). Все шире применяются в глазных мазевых основах спирты шерстяного воска (Фармакопея ГДР VII).

В 1968 г. в ХНИХФИ была разработана основа, содержащая спирты шерстяного воска, церезин, вазелиновое масло и вазелин в соотношении 4 : 24 : 60 : 10. За рубежом подобного типа основы известны под названием «эуцерин». В нашей стране они были исследованы как возможные носители антибиотиков и в результате проведенных работ были получены положительные результаты, позволившие осуществить выпуск дибиомициновой и дитетрациклиновой глазных мазей.

Некоторые авторы предлагают применять в глазных мазях гидролингидрогенизированный ланолин, отличающийся низким кислотным числом, отсутствием раздражающего, сенсибилизирующего и аллергического действий [Барура Г.С. и др., 1968; Алюшин М.Т., Ли В.Н., 1971]. |В качестве другого компонента основы с гидролином рекомендуется вазелин (обычно 1 часть вазелина на 9 частей гидролина). Мази на такой основе характеризуются высокой стабильностью, что явилось причиной применения этой основы в качестве носителя антибиотиков. И.С. Ажгихихин В.Г. Гандель (1972), В.М. Грецкий (1975) подчеркивают, что ни в одной другой лекарственной форме роль основы в терапии не является столь определяющей, как в мазях. Авторы указывают, что мазевая с основа оказывает, существенное влияние на состояние, свойство, ответную реакцию в течение патологического процесса того участка кожи или слизистой оболочки, на которую она была нанесена. В то же время основа вступает в сложное взаимодействие с введенным в нее лекарственным веществом, улучшая или ухудшая его стабильность, способствуя или препятствуя его отдаче и всасыванию, усиливая или ослабляя его фармакологическое и терапевтическое действие, а также в значительной, степени влияя на проявление разнообразных побочных эффектов лекарственного вещества.

Если основа специально не указана, то при изготовлении глазных мазей, согласно статье 709 ГФ X, в которой изложены общие требования к глазным мазям, применяют уже упомянутый состав из 10 частей безводного ланолина и 90 частей вазелина. Все водорастворимые лекарственные вещества (соли алкалоидов, новокаин, препараты серебра и др.) растворяют в минимальном количестве воды для инъекций и лишь после этого вводят в состав основ. Нерастворимые или труднорастворимые вещества -- желтую окись ртути, основной нитрат висмута, амидохлорид и монохлорид ртути, ксероформ, окись цинка, цитрат меди вводят в основу в виде тончайших порошков после дополнительного тщательного растирания с небольшим количеством жидкого парафина, глицерина или воды в зависимости от того, какого состава основа будет применена для изготовления мази.

Проверку однородности распределения нерастворимых лекарств в основах проводят по, ГФ X визуально, с использованием предметных стекол. Однако более совершенным является применение с этой целью специальных сканирующих микроскопов с экраном, хорошо зарекомендовавших себя в промышленном производстве мазей.

Для упаковки глазных мазей применяют в основном металлические тубы с лакированной внутренней поверхностью с целью предотвращения контакта металла с лекарственным веществом. И все же металлические тубы не следует использовать при упаковке мазей, содержащих ингредиенты, способные вступать во взаимодействие с металлами. Все большее распространение получают полимерные материалы для одноразовой упаковки мазей.

9. Твёрдые лекарственные формы для глаз. Их характеристика и номенклатура

К твердым лекарственным формам для глаз относятся глазные таблетки, присыпки и карандаши.

Глазные таблетки. Это лекарственная форма, получаемая путем прессования на таблеточных машинах. Глазные таблетки имеют двоякое.

назначение: они могут применяться как непосредственно путем закладывания за нижнее веко, так и использоваться для предварительного их растворения с целью получения глазных капель или реже глазных примочек. В обоих случаях таблетки должны легко, без остатка растворяться в соответствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов.

Таблетки подобного типа появились еще в конце позапрошлого века, когда американские фирмы «Бурроу Уэлкам» и «Парк-Дэвис» приступили к выпуску глазных таблеток на основе молочного сахара и растворимого крахмала. В России первые глазные таблетки были изготовлены в 1898 г. и содержали, смесь кокаина с атропином. Они легко растворялись в воде и при закладывании в нижний конъюнктивальный мешок вызывали слабое, быстро проходящее раздражение в глазу. Позднее в России стали применяться главным образом таблетки, поступавшие из-за границы. Так, в 1912 г. А.С. Чемолосов испытал действие глазных таблеток иностранного производства, изготовленных на основе молочного сахара. Готовили таблетки в стерильных условиях, они содержали широко применявшиеся в те годы в офтальмологической практике лекарственные вещества -- кокаин, атропин, пилокарпин, дионин, сульфат цинка и др. Время их растворения в глазу составляло всего несколько секунд.

М.М. Будзько (1910), исследовавший глазные таблетки 45 наименований, пришел к заключению, что действие лекарственных веществ при закладывании таблетки в конъюнктивальный мешок проявляется в более выраженной степени и в течение более длительного времени по сравнению с применением тех же веществ в форме глазных капель. Отрицательным моментом является лишь наличие в таблетках вспомогательных веществ, раздражающих конъюнктиву.

Со временем глазные таблетки постепенно вышли из употребления и к ним вернулись лишь в годы второй мировой войны, причем вместо прессованных таблеток стали готовить таблетки тритурационные, т. е. получаемые внесением увлажненной таблеточной массы в небольшие формы с последующей сушкой. Такие таблетки являются менее прочными и более пористыми, чем прессованные, и вследствие этого легче и быстрее растворяются в слезной жидкости. В 1944 г. Н.Н. Соломник предложил методику приготовления глазных тритурационных таблеток массой 0,003 г, диаметром 3 мм и высотой 0,37 мм, содержащих пилокарпин в количестве 0,00015 г. В качестве наполнителя была применена лактоза. Упакованные в стеклянные трубочки таблетки стерилизовались при температуре 115°С в течение 30 мин; при введении в конъюнктивальный мешок они очень быстро растворялись.

Присыпки. Стерильные присыпки для припудривания глаз готовят в асептических условиях из медикаментов тончайшей степени дисперсности, причем нетермолабильные вещества подвергают дополнительной тепловой стерилизации (например, многие сульфаниламидные препараты стерилизуют сухим жаром при 150°С в течение 15--30 мин).

Карандаши. Карандаши, применяемые в офтальмологической практике для прижигания слизистых оболочек (содержащие нитрат серебра, квасцы, сульфат меди и др.), получают либо плавлением соли с последующим выливанием в специальные формы, где они застывают, либо выкатыванием. В последнем случае лекарственные вещества смешивают с тестообразной основой. После выкатывания палочки в процессе высушивания теряют влагу и затвердевают.

Перечисленными лекарственными формами не ограничиваются возможности применения лекарственных веществ в офтальмологии. К числу перспективных в этом отношении следует отнести фармацевтические аэрозоли -- сравнительно новую лекарственную форму, созданную на основе последних достижений науки и применения биофармацевтических принципов. Аэрозольные частицы хорошо адсорбируются на слизистой оболочке, что обеспечивает быстрое всасывание лекарственного вещества. Применение аэрозолей безболезненно, использование их позволяет значительно повысить терапевтическую эффективность лекарств благодаря высокой дисперсности частиц.

10. Ассортимент и характеристика плёнкообразователей

Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae). Представляют собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями, размером 9,0--6,0 мм в длину, 3,0--4,5 мм в ширину, толщиной 0,35 мм и средней массой 0,015 г. Их изготавливают из биорастворимого и совместимого с тканями и жидкостью глаза полимера. В состав пленок вводят лекарственные вещества.

Глазные лекарственные пленки (ГЛП) имеют ряд преимуществ перед глазными мазями, эмульсиями и т. д. С их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию лекарственных веществ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5--8 до 1--2 раз в сутки, ГЛП закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10--15 с они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20-- 30 мин пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через 75--90 мин полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку.

В качестве пленкообразователя используют полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, NaKMU,,. ВНИИ медицинской техники предложена основа для ГЛП (ВФС-42-439--75), состоящая из 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора -- полиэтиленгликольсукцината.

11. Производство глазных плёнок

Получение ГЛП осуществляется следующим образом. В реакторе получают 16--18 % раствор полимера. Компоненты смешивают с 96 % этанолом для их разрыхления, затем добавляют воду, смесь нагревают до 50 °С и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30 °С и фильтруют через слой бязи. Отдельно готовят раствор лекарственного вещества и вводят в раствор полимера.

Полученный состав гомогенизируют перемешиванием в течение 1 ч и центрифугируют 2 ч для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор с помощью специальной установки наносят в два слоя (через щель) на поверхность металлической ленты, обработанной этанолом и движущейся со скоростью 0,13--0,14 м/мин, сушат в камере с пятью зонами сушки от 40 до 48 °С, охлаждают до 38 °С и снимают пленку с металлической ленты в виде рулона диаметром 30 мм. Ее оставляют на 6--8 ч для удаления деформационных напряжений, разрезают на полоски и с помощью штампа получают ГЛП требуемых размеров. Упаковывают ГЛП по 30 штук в специальные пеналы-дозаторы, обеспечивающие герметичность и условия асептики при хранении и использовании. Применяют также контурно-ячейковую упаковку в алюминиевую фольгу и полихлорвиниловую пленку по 10 ГЛП, которые укладывают в картонные коробки по 20--100 штук. Стерилизацию осуществляют у-облучением при дозе 20 кГр или обработкой смесью этиленоксида с углеродом диоксидом. Стерильность сохраняется в течение года. Оценка качества ГЛП проводится по физико-химическим свойствам: шероховатость поверхности, наличие трещин, разрывов, эластичность, прочность, блеск. Медицинская промышленность выпускает глазные пленки с пилокарпина гидрохлоридом, неомицином, дикаином, натрия пиридазином и флореналем.