Капсулы и микрокапсулы в заводской технологии лекарств

Размещено на Allbest.ru

Капсулы, их характеристика, классификация, номенклатура

желатиновая капсула

Капсулы - дозированная лекарственная форма, состоящая из оболочки и лекарственного вещества, заключенного в нее. Капсулы предназначаются для приема внутрь, а также для ректального, вагинального и других способов введения.

Различают 2 типа желатиновых капсул: твердые, с крышечками (Capsulae dure operculatae) и мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molles).

Твердые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей - корпуса и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Они могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка». Твердые капсулы могут быть восьми размеров от № 5 наименьшего (0, 13-0, 14 мл), до № 000 наибольшего (1, 37 мл) и предназначены для дотирования сыпучих веществ (порошкообразных и гранулированных).

Мягкие капсулы имеют цельнолитую оболочку, жесткую или эластичную в зависимости от содержания пластификаторов. Форма мягких капсул может быть цилиндрическая, яйцевидная или сферическая с полусферическими концами и вмещать, от 0, 1 до 1, 5 г жидких или пастообразных лекарственных веществ.

Такие важные преимущества желатиновых капсул, как способность быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, возможность скрывать в капсулах неприятные - вкус, запах и цвет лекарственных веществ, обеспечивая стабилизацию ряда неустойчивых лекарственных препаратов, - завоевали капсулам признание в медицине.

История развития желатиновых капсул

Слово капсула происходит от латинского слова «Capsuila», что означает футляр, оболочка, коробочка. Заключение медикаментов в оболочку давно привлекало внимание ученых.

Первые сообщения о желатиновых капсулах относятся к 1833 г. Это был патент парижских аптекарей Мот (Mothes) и Дюблан (Dublans), применивших оригинальный способ получения мягких желатиновых капсул при погружении кожаных мешочков, наполненных ртутью (напоминающих форму капсулы), в расплав желатина.

В 1848 г. англичанин Джемс Мурдок (Jams Minrdock) описал технологию получения твердых (разъемных) капсул с крышечками.

В 1877 г. в США Хьюбел (Hubel) сконструировал автомат для получения капсул методом погружения и впервые были получены капсулы в большом количестве.

В 1933 г. были открыты первые заводы по производству капсул американской фирмой Шерера (Scherer) в Детройте.

Особый интерес к капсулам возник в 50-е годы в связи с открытием и применением в медицине антибиотиков с не приятным горьким вкусом. Промышленное производство капсул в эти годы значительно возросло, особенно в США, Англии, Японии, Германии, и развивалось ускоренными темпами..

В настоящее время мировое производство капсул достигло высокого уровня развития. Так, по данным швейцарской фирмы «Капсугел» (Capsugel), в мире ежегодно изготовляется около 60 млрд. капсул, из них свыше 20 млрд. мягких капсул. Только фирма «Лейнер» (Leiner) в Англии выпускает ежегодно 300 млн. мягких желатиновых. капсул 60 различных наименований, завод «Silough» в США - 4 млрд. твердых желатиновых капсул. В США превалируют твердые капсулы над мягкими, в Европе используются преимущественно мягкие капсулы.

В Фармакопеях США XIX изд. (1975 г.) включено 49 препаратов в капсулах, XX изд. (1980 г.) «-№ препаратов, XXI изд. (1985 г.) - 166 капсулированных форм.

Производство желатиновых капсул

Производство желатиновых капсул

Существуют 3 способа получения желатиновых капсул:

«погружения» («макания») ;

капельный;

роторно-матричный (штамповки).

Производство капсул состоит из следующих основных стадий:

Приготовление желатиновой массы.

Получение желатиновых оболочек - формирование капсул.

Наполнение капсул, закрывание.

Сушка и обработка капсул.

Бракераж.

Качество капсул определяется стабильностью желатиновой массы - капсульной основы и ее физико-химическими показателями. Поэтому в производстве желатиновых капсул большое значение придается качеству желатина и технологии приготовления желатиновой массы. Главными составными частями желатиновой массы являются: желатин, глицерин и вода. В состав желатиновой массы могут входить различные вспомогательные вещества разрешенные к применению, в том числе пластификаторы, красители, ароматизирующие вещества и консерванты. В за¬висимости от вида капсул количество желатина, глицерина и воды меняются. Для твердых капсул желатиновая масса содержит незначительное количество глицерина (до 0, 3%), для мягких капсул количество глицерина увеличивается до 20-25%.

В качестве пластификаторов могут применяться такие вещества, как сорбит, полиэтиленсорбит (3-15%) с оксиэти-леном (А-40%), гексантриол и др. В зависимости от вида капсул, свойств капсулированных препаратов и метода получения состав желатиновой массы меняется.

Желатиновая масса приготовляется в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (и = 25-30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума.

Для получения устойчивой против бактерий и плесени желатиновой массы инвентарь и производственное помещение подвергаются 2 раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 часа.

Для обеспечения микробиологической устойчивости образующихся желатиновых оболочек в состав массы вводят консерванты, такие, как:

метабисульфит калия- (K2S2Os) до 0, 2%;

бензойная кислота-i (C6H5COOH) и бензоат натрия- (CeHsCOONa) -0, 05- 0, 1%; салициловая кислота - (СбН4) ОН (СООН) до 0, 12%; нипазол (пропиловый эфир параоксибензойной кислоты) - (С<Д*) ОН (СООСНз) и нипазол (пропиловый эфир пароксибензойной кислоты) - (СбЩ) (ОН) СООСзН7) в соотношении 7: 3-0, 1-0, 5%.

1. Технология желатиновой массы с процессом набухания желатина (метод погружения для твердых и мягких капсул). Желатин в реакторе заливают водой с температурой 15-18°С для набухания в течение 1, 5-2 часов. Набухший желатин расплавляют при температуре 45-75 °С в зависимости от концентрации желатина при перемешивании мешалкой в течение 1 часа. После растворения желатина добавляют консерванты (-или пластификаторы), продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют желатиновую массу в реакторе в течение определенного времени (1, 5 часа) с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха Приготовленную желатиновую массу передают в термостат и выдерживают при температуре 45 или 50°С в зависимости от концентрации желатина для стабилизации в течение определенного времени (2, 5-3 ч).

Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости желатиновой массы в вискозиметре по скорости истечения.

Технология желатиновой массы для метода штампования имеет свои особенности, связанные с высокой концентрацией желатина (40-45°С). Чем выше концентрация желатина, тем больше требуется времени для расплавления желатина и выдерживания желатиновой массы. Процессы набухания, расплавления желатина и выдерживания желатиновой массы сочетаются с процессом вакуумирования, ускоряющим процесс созревания желатиновой массы и удаления воздуха. Температура стабилизации желатиновой массы при методе штампования 60°С.

2. Технология желатиновой массы без процесса набухания желатина (метод капельный, погружения для мягких капсул).

В воде, нагретой в реакторе до 70-75°С, растворяют последовательно консерванты и пластификаторы, после чего загружают желатин при выключенной мешалке.

Приготовленную желатиновую массу, как и в первом случае, выгружают из реактора и выдерживают -в термостате для стабилизации при температуре 45 или 50°С на 2, 5-3 часа.

Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования желатиновой массы при постоянной температуре в зависимости от метода получения капсул

Приготовление желатиновых оболочек формирование капсул методом «погружения»

Метод «погружения» применяется для получения твердых и мягких желатиновых капсул, преимущественно для твердых капсул. Сущность метода погружения заключается в том, что изготовление желатиновых оболочек производится с помощью металлических «макальных» рам со штифтами, отображающими форму капсул. Штифты погружают в расплав желатиновой массы и поднимают с вращательными движениями для равномерного распределения массы на штифтах, затем сушат твердые капсулы, подрезают у основания и снимают половинку капсулы - корпус или крышечку, которые комплектуют.

При получении мягких мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными растворами лекарственных веществ и запаивают. Имеются различной конструкции машины, работающие по принципу «погружения», для получения твердых капсул, выпускаемых фирмами Golton, Parke-Davis, El li Lilli (США), Zanazi (Италия), Hofliger und Karg (ФРГ), которые отличаются формой рам - держателей со штифтами, их количеством, механизмами устройства. Так, в машине Hofliger und Karg содержится 475 пар держателей (для корпуса и * крышечки) и в одном цикле производится 5950 комплектов пустых капсул. В нашей стране твердые капсулы получают методом погружения на полуавтомате Col-ton «а ПО Моомедпрепараты (Московский завод им. Карпова). Установка состоит из следующих основных частей:

сосуда для желатиновой массы (в термостатированном кожухе) ;

погружающего механизма с формочками-штифтами;

сушильной установки;

- автоматического узла для подрезания, снятия и комплектования

капсул.

Цилиндрические металлические формочки-штифты на раме-держателе погружаются в желатиновую массу при помощи автоматического устройства, затем поднимаются, вращаясь вокруг своей оси, и проходят несколько стадий сушки: сначала они транспортируются в выше расположенные 2 сушильные шкафа, в которые задувается теплый воздух (температура 26-27°С и относительная влажность 45-50%), затем» в 2 нижние, где температура воздуха 18°С и относительная влажность 70- 75%. После сушки желатиновые оболочки- капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где корпус и крышечки соединяются. Формочки для погружения очищаются, смазываются растительным маслом - вращением ряда войлочных гнезд и затем идут в следующий цикл для погружения, который составляет всего (включая сушку) 45 мин.

Полученные пустые капсулы с крышечками поступают в аптеки для наполнения их лекарственными веществами по мере надобности или наполняются в производственных условиях на специальных автоматах. Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих веществ (порошкообразных и гранулированных). Они могут быть восьми размеров:. от №5 наименьшего (0, 13-14 мл) до №000- наибольшего (1, 37 мл)

Имеется большое разнообразие различных типов машин для наполнения и закрывания двустворчатых желатиновых капсул с полной автоматизацией процесса, большой точностью дозировки (±3%) и высокой производительностью. В зависимости от текучести и зернистости заполняющего материала эти автоматы работают со шнековым, тарелочным дозатором или со специальным устройством для набивки лекарственного вещества в капсулу. Наиболее совершенной машиной в производственных условиях можно считать модель немецкой машины М-63, работающей непрерывно, так как в ней предусмотрена отбраковка капсул в процессе работы.

Для мягких желатиновых капсул также имеются автоматы для заполнения и запаивания капсул. Капсулы, снятые с металлических штифтов, устанавливаются обычно с помощью вакуума в гнездах на алюминиевой пластине; пластина с капсулами вращается горизонтально под инъектором, который заполняет каждую капсулу дозой жидкого лекарственного вещества, а капельная игла, обогреваемая электричеством, наносит каплю расплавленного желатина и скрепляет отверстие капсулы (точность дозировки ±5%)

Капельный способ получения капсул

Капельный способ получения бесшовных желатиновых капсул (перлы), предложенный впервые голландской фирмой «Globex», находит свое дальнейшее развитие. Принцип метода заключается в выдавливании из концентрической трубчатой форсунки одновременно расплава желатиновой массы и жидкого наполнителя - происходит непрерывное образование заполненных бесшовных капсул.

Автомат «Globex» для получения капсул состоит из следующих основных частей:

резервуара с расплавленной желатиновой массой;

сосуда для наполнителя- лекарственного вещества;

системы насосов;

холодильных установок;

приемной камеры

Расплавленная желатиновая масса поступает по трубопроводу в концентрическую трубчатую форсунку и выталкивается одновременно с наполнителем, заполняющим капсулу в результате двуфазного концентрического потока; запечатывание капсул происходит за счет естественного поверхностного натяжения желатина.

Капсулы попадают затем в охлажденное парафиновое масло (+ 4°С), претерпевая круговую пульсацию, приобретают строго шарообразную форму и поступают в приемник, постепенно застывая.

Капсулы отделяются от массы на сите, промывают три-хлорэтиленом. Обезжиренные капсулы сушат в специальной камере (скорость воздушного потока 3 м/с), что позволяет быстро удалять влагу из оболочки капсулы для достижения требуемой твердости.

Производительность автомата зависит от размера капсул (28-аОО тыс. капсул в час). Нужный размер капсул получают путем синхронизации скорости потока наполнителя с числом колебаний пульсатора.

Несмотря на многие преимущества (установка малогабаритна, не требует кондиционера, гигиеничность производства, высокая точность дозировки лекарственного вещества ±3%), капельный метод не может быть универсальным, ограничиваясь как размерами капсул - от 300 мг до микрокапсул порядка от 1/2 мг до 37 мг, так и содержимым (плотность и вязкость капсулируемого вещества должны быть близкими к маслу: =0, 90; вязкость 50 сантипуаз).

Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витамины А, Д, Е, К, раствор нитроглицерина, жирные масла. Получение калсул капельным методом производится на Ленинградском ПХФО «Октябрь».

Метод прессования (штампования)

Принцип метода заключается в получении первоначально желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют (склеивают) под прессом капсулы. Полученные таким способам капсулы имеют горизонтальный шов. Применяется лдля получения мягких желатиновых капсул.

Существуют несколько типов машин, производящих мягкие капсулы методом прессования: «KS4» (ФРГ), вакуумная машина «Colton» (США), «Scherer» (США), Accogel Lederle (Англия).

Пресс первоначальной конструкции состоял из 2-х матриц с круглыми или элипсовидными полостями, соответствующими половине капсулы. Внутрь матрицы для их обогрева пропускали нагретую воду (температура 45-55°С). Желатиновую ленту помещали на нижнюю нагретую матрицу. Лента слегка тюдплавлялась и выступала из гнезда матрицы. Затем доза лекарственного вещества поступала в полости матрицы; сверху помещалась вторая желатиновая лента и накрывалась верхней матрицей. Скомплектованные матрицы медленным давлением прессовали на гидравлическом прессе. Пресс имеет малую производительность.

Более совершенной машиной такого типа является машина К4 (ФРГ) с производительностью 30-40 капсул в час.

Второй тип машины - вакуумная машина Колтона. Она состоит из агрегата для приготовления желатиновой ленты и капсулыюго пресса. Расплавленная желатиновая масса подается через специальную воронку на охлаждаемый барабан. Образовавшаяся желатиновая лента отделяется от барабана катком и разрезается на листы, полосы, готовые для использования (такой тип машины применяется в ПНР). Капсульный пресс состоит из ряда плоских форм, в которые при помощи вакуума втягивается желатиновая лента. В образовавшиеся углубления жидкий препарат вводится серией насосов, после чего накладывается вторая лента; обе ленты спрессовываются и готовые капсулы выталкиваются на желоб для промывания и сушки. Точность дозирования лекарственного вещества ±2%.

Существенное усовершенствование пресса было разработано в 30-е годы американским инженером Шерером Р. И. Горизонтальный капсульный пресс был заменен двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными рядами винторезных матриц, вырезающих капсулу после ее заполнения через клинообразное устройство, смонтированное между матрицами. Две непрерывные желатиновые ленты накладываются на вращающиеся барабаны с противоположных концов: по мере того, как противолежащие винторезные формы совмещаются, производится точная инъекция жидкого наполнителя - содержимого капсул - через отверстие в клиновидном устройстве. Машины такого типа отличаются высокой точностью дозировки (± 1%) и большой производительностью - 20 тыс. капсул в час.

По такому же типу в 1948 г. в США сконструирована капсульная машина, названная «Аккогель-Ледерле», для производства мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразным и веществами. Как и в машине Шерера, первоначально образуются две желатиновые ленты, нижняя лента пропускается под полостями матричного барабана, втягивается в эти полости при помощи вакуума и сразу же пропускается под дозирующий ролик для заполнения полости матрицы дозой лекарственного вещества (порошка). Вторая желатиновая лента тем временем проходит над серией роликов и затем накладывается на нижнюю ленту, потом обе ленты пропускаются через запечатывающий механизм (спрессовываются). При заполнении капсул жидкостью дозирующие ролики заменяются серией канюль, которые вливают заданное количество жидкости в полость каждой капсулы. Произ¬водительность такой машины 20-25 тыс. капсул в час.

Фирмой «Лейнер» (Англия) сконструирована и усовершенствована капсульная машина «SSC-1» для получения мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными веществами различных размеров и форм. Машина выполняет все операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул с большой производительностью (несколько миллионов капсул в неделю) и высокой точностью дозировки (±4%).

Капсульная машина-автомат фирмы «Лейнер» состоит из следующих узлов:

- агрегата для отливки желатиновой ленты в виде двух, барабанов

желатинирования;

ротационного штампующего узла в виде двух штамповочных валиков

с матрицами;

узла дозирования (дозирующих насосов) и бункера с лекарственным

веществом;

емкостей-питателей для промежуточной передачи желатиновой массы;

нагревательного сегмента.

Желатиновая масса из термостата с температурой 60°С подается по обогреваемым шлангам в ванны-питатели и через щели, регулируемые заслонкой, на вращающиеся из нержавеющей стали барабаны. Барабаны охлаждаются кондиционированным воздухом с температурой 11-Т5°С. Толщина желатиновой ленты (1 мм) регулируется заслонкой. Желатиновые ленты от барабана через наполняющие ролики и ролики для двухсторонней смазки вазелиновым маслом поступают к штампующим валикам - прессформам. На каждой из прессформ расположено множество выточенных гнезд, по форме соответствующих половинке капсулы. В мо¬мент соприкосновения точных валов - прессформ желатиновые ленты вдавливаются в гнезда под давлением наполнителя- лекарственного вещества, подаваемого насосами-дозаторами через распределительный сегмент - вспрыскивающую головку; сегмент соединен трубками с десятью плунжерами насоса. Сегмент подогревается патронным электро¬нагревателем, повышая температуру ленты до 50°С, что необходимо для запечатывания капсул. В помещении для изготовления капсул с кондиционером должна быть температура 23-25°С, относительная влажность воздуха 35-40%.

Готовые капсулы для удаления вазелинового масла с поверхности промываются в моечном устройстве изопропиловым спиртом. Промытые капсулы автоматически передаются в барабанную сушилку, в которую подают кондиционированный воздух с температурой 24°С и относительной влажностью 20-35%. Цикл сушки длится 4-5 час, при этом удаляется приблизительно 50% общего количества влаги, содержащейся в капсулах. Окончательная сушка капсул происходит в туннельной сушилке в течение 12-18 час до содержания влаги не более 10%.

Автоматическая линия «Лейнер» внедрена на Горьковском ХФЗ

Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул на фармацевтических предприятиях используют машины raG-2 (Италия) трех моделей, отличающихся производительностью (36, 60 и 100 тыс. капсул в час).

Закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого автоматически поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) непрерывно передаются в блок наполнителя, где они припомощи вакуума открываются (закрытые капсулы отбрасываются, контроль фотоэлементом).

Капсулы наполняются дозированным количеством лекарственного вещества (порошком, гранулятом, микрогранулами, микрокапсулами, микротаблетками, пастой, вязкими суспензиями и др.), закрываются и выдаются из машины в приемник. Затем наполненные капсулы передаются в другую машину для очистки поверхности капсул от остатков лекарственного вещества и полировки.

В связи с расширением ассортимента лекарственных веществ, выпускаемых в капсулах, нередко встает вопрос о покрытии их специальными оболочками с целью локализации действия в кишечнике, защиты от кислой среды желудочного сока, а также предохранения слизистой желудка от раздражения. Имеется несколько способов получения капсул, растворимых в кишечнике: химическая модификация желатина для изготовления капсул (например, обработка формфльдегидом) ; покрытие готовой желатиновой оболочки дополнительной с заданными свойствами (ацетилфталилцеллюлозой) ; введение в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку (5-10%)

Контроль качества капсул по ГФ XI изд. Оценка качества капсул

При оценке качества капсул согласно проекта Фармакопейной статьи ГФ XI проводятся аналогии общей статьи «Таблетки».

Определение средней массы. Взвешивают вместе 20 невскрытых капсул и определяют среднюю массу капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу отдельно и сравнивают со средней массой капсулы. Отклонение массы каждой капсулы не должно превышать ± 10% от средней массы. Затем осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют как можно полнее содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким и пастообразным содержимым оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим удалением растворителя на воздухе. Вычисляют среднюю массу содержимого капсул. Если нет других указаний в частных статьях, отклонение массы содержимого каждой капсулы от средней массы не должно превышать ±10%, за исключением двух капсул, в которых допускается отклонение до ±25%.

Если более двух капсул, но не более шести, имеют отклонения от средней массы в пределах от 10 до 25%, определяют содержимое каждой капсулы и среднюю массу содержимого 60 капсул, взяв 40 капсул дополнительно. Не более шести капсул из 60 могут иметь отклонения от средней массы более ±10% и не должно быть ни одной капсулы, имеющей отклонение в массе содержимого более ±25%.

Смесь содержимого из 20 или 60 капсул используют для количественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.

Допускается использовать для анализа менее 20 капсул, что должно быть указано в соответствующей частной статье.

Определение однородности дозирования. Для капсул, содержащих 0, 005 г и менее лекарственного вещества, проводят испытания однородности дозирования. Для проведения анализа отбирают 30 капсул.

В каждой из 10 капсул определяют содержание лекарственного вещества, как указано в частной статье. Содержание лекарственного вещества в каждой капсуле может отклоняться не более чем на ±15% от среднего содержания, за исключением одной капсулы, в которой допускается отклонение до ±25%.

Если из 10 в 2 капсулах содержание лекарственного вещества отклоняется более чем на ±15%, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 капсул.

Не более 3 капсул из 30 могут иметь отклонения от среднего содержания лекарственного вещества более ±15%, но не более ±25%.

Распадаемоеть. Капсулы, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться в желудочно-кишечном тракте.

Определение распадаемости капсул проводят согласно приложению 3 к статье «Таблетки». Если в частных статьях нет других указаний, желатино¬вые капсулы должны распадаться и высвобождать лекарственные вещества в течение не более 20 мин. Для твердых капсул рекомендуется проводить определение распадаемости в приборе «качающаяся корзинка» без дисков.

Растворение. Если указано в частной статье, растворение определяют согласно приложению 4 к статье «Таблетки».

Упаковка. Капсулы должны выпускаться в плотно закрытой упаковке, предохраняющей от воздействия влаги.

Хранение. Капсулы следует хранить в сухом, прохладном месте, в

соответствии с указанием частных статей

Биофармацевтические исследования капсул

Биофармацевтические аспекты желатиновых капсул

В последние годы в медицинской практике приобретает все большее значение капсулирование лекарственных средств. Особое место занимают желатиновые капсулы, отличающиеся высокой биодоступностью.

Признание капсулированной лекарственной формы и все более усиливающийся интерес к капсулам объясняется тем, что число факторов, влияющих на процесс растворения и всасывания лекарственных веществ из капсул, значительно меньше, чем, например, у таблеток.

Высокая биодоступность желатиновых капсул обусловлена прежде всего желатиновой оболочкой. Желатин как основное сырье для капсул является натуральным белком, содержит большинство незаменимых для организма аминокислот, легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта. Желатиновая оболочка может быть прозрачной, окрашенной и светонепроницаемой, защищая действующее вещество от воздействия внешних факторов. Желатиновая оболочка непроницаема для летучих жидкостей, газов, в частности для кислорода, что важно для стабилизации препаратов, чувствительных к окислению (витамины, различные масла и др.). В желатиновую оболочку можно включать различные вспомогательные вещества, в том числе, красители, определяющие качество и эстетический внешний вид капсул. Желатиновые капсулы, позволяющие маскировать неприятный вкус, запах и цвет лекарств, оказались незаменимой лекарственной формой для антибиотиков с горьким вкусом в детской практике. Мягкая капсула с удлиненной шейкой - тубатина, предназначена специально для грудных детей, не умеющих проглатывать капсулы и высасывающих только содержимое.

В связи с развитием капсулированных лекарственных форм большое внимание уделяется изучению их биодоступности. Важнейшими специфическими методами оценки капсулированных форм являются определение их распадаемости и растворимости.

На основании исследовательских работ, проведенных по изучению биодоступности капсулированных лекарственных форм, Всемирная Организация здравоохранения рекомендует проводить оценку биодоступности капсул по скорости растворения in vitro при условии корреляции с результатами всасывания.

В мягких и твердых желатиновых капсулах можно капсулировать препараты в неизменном виде, не подвергая их влажной грануляции, тепловому воздействию, давлению, как, это имеет место в производстве таблеток. На скорость растворения лекарственных препаратов в твердых капсулах обычно влияет только лекарственное вещество (содержимое капсул) и технологические способы его обработки в зависимости от состава и технологии его приготовления. Особое влияние па кинетику высвобождения лекарств из твердых капсул оказывают вспомогательные вещества (разбавители, разрыхлители, скользящие, ПАВ и др.), их природа, количество, соотношение в составе содержимого. На высвобождение лекарственных веществ из твердых капсул влияют размер их частиц и плотность набивки капсул. Таким образом, выбор размера капсул и величина уплотнения масс (плотность набивки капсул), с учетом природы и величины частиц основного и вспомогательных веществ, существенно влияют на биодоступность капсулированных препаратов в твердых капсулах.

Для мягких капсул, в отличие от твердых, кинетика растворения связана с началом высвобождения содержимого. По мере растворения оболочки происходит постепенное выделение жидкого содержимого капсул. Тогда как для. твердых капсул после быстрого растворения оболочки начинается, как правило, замедленный распад содержимого в зависимости от его структуры и составных частей. В отличие от твердых капсул время высвобождения содержимого из мягких капсул зависит в большей степени от состава желатиновой оболочки, а также от метода получения капсул. Быстрее всего наблюдается высвобождение лекарственных веществ из капсул, полученных капельным методом. Капсулы, полученные методом штампования, а также методом погружения, имеют более толстую и равномерную толщину стенки капсулы, вследствие чего высвобождение лекарственного вещества наступает позже. Поскольку содержимое мягких капсул в большинстве случаев находится в жидком состоянии, распределение активного ингредиента, растворенного или диспергированного в жидкой среде, более однородно и быстрее всасывается, что особенно важно для малых дозировок очень активных действующих веществ, таких, как сердечные гликозиды, гормоны, стероиды, простагландины, снотворные препараты. Быстрое всасывание лекарственных веществ из мягких капсул позволяет применять их в меньших дозировках (теофиллин, тазепам и др.).

Желатиновая оболочка имеет температуру плавления, близкую к температуре организма, так что капсулы быстро плавятся и легче высвобождают содержимое по сравнению с твердыми лекарственными формами (таблетки).

Капсулирование облегчает введение лекарственных препаратов в организм человека и способствует их длительной сохранности. За рубежом предпочитают испытание новых препаратов проводить в капсулах.

Ректальные желатиновые капсулы в отличие от жировых суппозиториев устойчивы в условиях повышенных температур (45-50°С), значительно быстрее высвобождают лекарственные вещества, не оказывают раздражающего действия на слизистую.

В связи с расширением ассортимента препаратов, нуждающихся в защитной кишечно-растворимой оболочке, продолжаются исследования по определению наиболее совершенных ее составов. Имеются несколько способов получения кишечно-растворимых капсул, используя следующие приемы:

- химическую модификацию желатина (например, обработка

формальдегидом) ;

- покрытие (обволакивание) желатиновой оболочки в дополнительную оболочку с заданными свойствами (например, ацетилфталилцеллюлоза и др);

- введение в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку, применение пленкообразующих полимеров с указанными свойствами.

Для получения кишечно-растворимых капсул используются простые и смешанные эфиры целлюлозы, имеющие свободные карбоксильные группы. Например, добавка 5-10% натриевой соли АФЦ в состав желатиновой массы позволяет получать кишечно-растворимые капсулы.

Все это. показывает, что желатиновые капсулы, благодаря ценным, еще не полностью изученным свойствам желатина, являются незаменимой лекарственной формой для многих препаратов и, несмотря на открытие новых пленкообразующих полимеров, находят свое дальнейшее развитие.

Номенклатура лекарственных средств, выпускаемых в твердых и мягких капсулах

Кроме капсулированных антибиотиков (ампициллин, окси-тетрациклин, фузидат натрия, хлорамфеникол, гризеофульвин, канамицин, линкомицин и др.), витаминных препаратов (жир печени палтуса, витамин А, Д и др.) выпускают противосудорожные средства в капсулах (параметадион, триметадион, этоксуксимид, дифенилгидантоин и др.), антиаритмические средства (хинидин сульфат, прокаинамид гидрохлорид и др.), снотворные и седативные средства (барбамил, хлоралгидрат, люминал, этаминал-натрий и др.), транквилизаторы (хлордиазепоксид, элениум и др.), сосудосуживающие (эфедрин и др.), антигельммнтные (тетрахлорэтилен), слабительные (диоктилсульфонксинат натрия), диуретики (триамтерен), обезболивающие (декстропропоксифен), гипохолестеринемические (хлофибрейт) и другие лекарственные средства. Особенно разнообразны комбинации аск с различными веществами, в том числе с аскорбиновой кислотой, атропином, барбитуратами, камфорой, порошком Довера, сульфа¬том натрия, фенацетином, эфедрином и др. Так, Јнапример, препарат «Alcaps» состоит из аспирина, фенобарбитала, аскорбиновой кислоты, эфедрина хлористоводородного (фирма Arlington) ; препарат «Paadon» содержит аск, фенобарбитал, алкалоиды белладонны, ацетофенетидин (фирма «Rorer») ; препарат «Bellaturic» состоит из атропина сернокислого, барбитала, гиосциамина сернокислого, гиосцина бромистоводородного (фирма Entlcail) ; препарат «Semhyten» содержит рутин, аскорбиновую кислоту, маннитол, гексанит-рат, фенобарбитал, теофиллин (фирма Massengil.)

Микрокапсулы

Одной из актуальных задач фармацевтической науки являются разработка рациональных терапевтических лекарственных форм и научное обоснование адекватных путей введения лекарственных веществ в организм. В связи с этим исследователи стали проявлять большой интерес к технологическому процессу заключения отдельных мельчайших доз лекарственных веществ в тонкую оболочку пленкообразующе материала-микрокапсулированию.

Перевод лекарственных веществ из жидкого состояния в сыпучие твердые микрокапсулы создает определенное удобство их применения, дозировки, фасовки, переработки в готовые лекарственные формы (таблетки, капсулы, суспензии, мази и др.)

Исследования в области микрокапсулирования начали проводиться более 20 лет назад, и в настоящее время микрокапсулирование широко используется в фотопроизводстве, технологии ароматических веществ, красителей, в бумажной промы ленности, сельском хозяйстве, медицине.

Микрокапсулы - это мельчайшие частицы твердого или жидкого вещества покрытые оболочкой из полимерного или другого материала.

Размер заключенных микрокапсул может колебаться от 1 до 5000 мкм при толщине оболочки от ОД до 200 мкм. Масса оболочки 1-80%. Наиболее широкое применение в медицине находят микрокапсулы размером 100-500 мкм. Содержание действующих веществ обычно составляет 15-99% их массы (в среднем 50-55%).

Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения микрокапсул: жидкие вещества приобретают шарообразную форму, твердые - овальную или геометрически неправильную.

Толщина и механическая прочность оболочек; их проницаемость для лекарственного вещества и биологических жидкостей и другие свойства зависят от качества материала оболочки, цели использования капсулируемого вещества, а также от технического процессаполучения микрокапсул.

Образование микрокапсул является сложным физико-химическим процессом, который включает, как правило, три стадии (рис. 1) :

получение трехфазной системы, состоящей из жидкой среды, капсулируемого вещества И полимерного материала для покрытия оболочкой;

абсорбция полимерного материала на частицах капсулируемого вещества в результате уменьшения свободной межповерхностной энергии системы за счет уменьшения площади поверхности полимерного покрытия при коавалесценции жидких капель полимерной фазы.

Решающим условием для получения эффективной оболочки является абсорбция полимерного покрытия на поверхности капсулируемого вещества;

застывание и отвердение оболочки путем тепловой обработки, поперечным сшиванием или методом десольватации.

Водонерастворимые твердые и жирорастворимые вещества, а также органические растворители капсулируют методом выделения новой фазы в водной среде (простая или комплексная коацервация). В качестве материала оболочки в этом случае применяют желатин, его комплексы с гуммиарабиком, карбоксилметил-неллюлозой, полиакриловой кислотой.

На рис. 2 и 3 показаны микрокапсулы масляных растворов жирорастворимых витаминов на стадиях отложения желатиновых оболочек и микрокапсулы с отвердевшими оболочками, представляющие собой свободно текущий порошок Микроскопическая картина процесса при микрокапсулировании твердого вещества является сходной с процессом микрокапсулирования жидких веществ (рис. 4)

Для водорастворимых лекарственных веществ используют метод выделения новой фазы в среде органических растворителей, а в качестве материала оболочки - эфиры целлюлозы, силоксановые полимеры и др. Внешний вид микрокапсул твердого водорастворимого вещества представлен на рис. 5 Неправильной формы кристаллы аскорбиновой кислоты, покрытые полимерной Оболочкой, представляют собой частицы овальной формы размером 400-800 мкм.

Микрокапсулирование воды и водных растворов проводят методом межфаз¬ной поликонденсации на границе раздела фаз. Этот способ нашел наибольшее применение для микрокапсулирования водных растворов ферментов. В настоящее время за рубежом проводятся работы по микрокапсулированию уреазы, каталазы, аспарагиназы, Р-галактозидазы и других ферментов, а также по изучению свойств микрокапсул и их испытанию in vitro и in vivo. Микрокапсулы, полученные по методу Чанта, представляют собой раствор фермента, окруженный сферической ультратонкой оболочкой. Материал оболочки - полиамиды, полиуретаны, полиэфиры и др. Заключенный в микрокапсулу фермент не вступает в прямой контакт с внешней средой, но воздействует на вещества, проникающие внутрь микрокапсулы, способствуя удалению, нежелательных метаболитов из организма Внешний вид микрокапсул с найлоновой оболочкой представлен на рис. б

Для микрокапсулирования воды и водных растворов предложен также метод двойного эмульгирования. В этом случае водный раствор или воду эмульгируют в| растворе пленкообразующего полимера в легкокипящем липофильном растворителе и полученную эмульсию снова эмульгируют в большом избытке воды. Раствор полимера образует жидкую оболочку вокруг

первоначально сформированных капель капсулируемого вещества, которая затвердевает при испарении растворителя. Этот метод широко используется для микрокапсулирования антибиотиков и ферментов.

Герметичность оболочки и способ декапсулирования закапсулированного вещества в значительной степени зависит от свойств материала оболочки и ее толщины. В основном используются три варианта оболочек

- капсульная оболочка, непроницаемая для ядра и дли окружающей среды.

Высвобождение закапсулированного вещества происходит в результате механического разрушения оболочки извне (разрезание, раздавливание) или изнутри (нагревание до температуры, превышающей температуру кипения материала ядра), а также путем ее растворения, плавления или сжигания; благодаря диффундированию низкомолекулярной жидкости внутрь микрокапсулы создается осмотическое давление, (способное разорвать капсулу изнутри. Микрокапсулы лопаются, и ядро высвобождается. Микрокапсулы, выдерживающие осмотическое давление, можно использовать в процессах обмена методом диффузии;

- капсульная оболочка, проницаемая для ядра. Скорость высвобождения материала ядра из капсулы зависит от толщины оболочки. Закапсулированное вещество выделяется не сразу, как при разрушении оболочки, а постепенно (пролонгированное действие), т. е. в окружающей среде, можно в течение длительного времени поддерживать определенную концентрацию закапсулированного вещества

- капсульная оболочка, полупроницаемая. Например, оболочка непроницаема для материала ядра, но проницаема для низкомолекулярного вещества, содержащегося в жидкой окружающей среде. Это имеет большое значение в лекарственной терапии. Наиболее употребительны желатин, гуммиарабик, эфиры целлюлозы (этил, метил, ацетофталат), поливиниловый спирт, сополимер стирола и малеиновой кислоты, поливинилхлорид, эпоксидные смолы, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, полибутадиен и др.

Как правило, выбор пленкообразующего материала зависит от физико-хими¬ческих свойств капсулируемого вещества.

Пленкообразующий материал должен давать оболочку, имеющую адгезию к капсулируемому веществу, и обладать такими свойствами, как эластичность, прочность и стабильность оболочки при хранении.

Требования к проницаемости оболочки определяются назначением микрокапсул. Для защиты лекарственного вещества от воздействия окружающей среды оболочка микрокапсул должна обладать низкой проницаемостью. Проницаемость оболочки можно регулировать как в процессе микрокапсулирования, так и после его завершения. Один из способов уменьшения проницаемости оболочки - получение многослойных покрытий и дополнительная их обработка. Материал оболочки так же влияет на ее проницаемость, как и диаметр микрокапсулы.

Полимерная мембрана, окружающая капсулируемое вещество, является барьером к переносу массы и определяет состояние микрокапсул при хранении и использовании.

По закону диффузии Фика количество вещества, диффундирующего через оболочку микрокапсулы dm/dt, пропорционально поверхности А оболочки капсулы,

степени концентрации dcldw (где dc - разница в концентрации между внутренней и внешней фазовой границей оболочки, aw - толщина обо¬лочки) и коэффициенту диффузии D: диффузии учитывает

Для обычного варианта, когда соотношение wk/ (ww+wjk) находится в пределах 0, 50-% 95, толщину оболочки можно рассчитать по графику (рис. 8) в зависимости от диаметра капсулы.

При небольшом диаметре микрокапсул и вследствие этого слишком тонкой их оболочке невозможно достичь полной герметизации микрокапсул от проникновения газов или жидкости, особенно растворителей. Оптимальный вариант по герметичности зависит от правильного подбора размера микрокапсул и материала оболочки Толщина стенок микрокапсул уменьшается с увеличением количества закапсулированного вещества или с уменьшением размера микрокапсул. При размере микрокапсул 10 мкм толщина их оболочки может составлять 1 мкм. Микрокапсулы размером 100-ЗОО мкм, как правило, имеют толщину стенок 2-10 мкм. Таким образом, при использовании микрокапсул имеет место перенос массы капсулируемого вещества через очень тонкую мембрану (оболочку). В табл. 2 приведены сроки хранения микрокапсул с желатиновой оболочкой с различными летучими жидкостями и потери капсулируемого вещества в зависимости от диаметра микрокапсул.

В ряде обзоров отмечаются трудности, с которыми приходится сталкиваться при микрокапсулировании, в частности лекарственных препаратов: не сплошное покрытие капсулируемого вещества из-за слабой когезии, недостаточная равномерность толщины покрытия, слишком низкая или слишком высокая пористость покрытия низкая стабильность закапсулированного препарата, неудовлетворительная воспроизводимость процесса и как следствие этого неравномерное высвобождение активного вещества из микрокапсул, высокая стоимость микрокапсулированных препаратов.

В настоящее время ученые фармацевтической промышленности работают над пролонгированием действия лекарств за счет их медленного выделения из микрокапсул, что позволит избежать высокой концентрации вещества в начальный момент. Решаются вопросы маскировки запаха и вкуса лекарств, защиты препаратов от окисления.

Описаны таблетки, содержащие микрокапсулы с регулируемым выделением активного вещества, и способ изготовления таких таблеток: лекарственный препарат пролонгированного действия представляет собой прессованную многослойную таблетку, средний слой которой состоит из микрокапсул, содержащих непосредственно лекарственный препарат, внешний слои из вещества, предохраняющего микрокапсулы о^разрушения при ударе или сжатии (например, из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, альгината). Их применяют в виде гранул такого же размера, как и микрокапсулы.

Большое число работ посвящено скорости высвобождения лекарств из микрокапсул.

Жидкие кристаллы типа холестериновых эфиров заключают в микрокапсулы диаметром 10-30 мкм, защищая их таким образом от действия УФ-лучей, влаги, загрязнения. В таком виде их используют в медицине для снятия температурной характеристики кожи тела, так как цвет жидких кристаллов меняется в зависимости от температуры. Микрокапсулы с полупроницаемыми оболочками находят применение в создании искусственных органов. Микрокапсулирование активированного угля и уреазы позволило создать опытные образцы аппарата типа «искусственная почка» с большой рабочей поверхностью и малым объемом, заполняемым кровью.

Ассортимент лекарственных веществ в микрокапсулах

Из капсулируемых фармацевтических препаратов можно перечислить следующие: аспирин, эуфиллин, ампициллин, левомицетин, фурадонин, окситетрациклина дигидрат, тетрациклин, кодеинафосфат, клофибрат, железа закисного сульфат, лития карбонат, метионин, масло вазелиновое, фенацетин, натрия гидрокарбонат, витамины (Bi, Ве, Вз, В1а, С, РР), хлорфенирамин, малеат, рыбий жир. дисульфирам.

Очевидно, что микрокапсулирование является для медицины одним из перспективных методов создания новых лекарственных форм, хотя и связано с выполнением ряда серьезных требований к свойствам микрокапсулированного препарата. Разработанные методы используют для микрокапсулирования самыр разнообразных веществ фармацевтических препаратов, ядохимикатов, удобрений, пищевых масел и жиров, ароматных веществ для дезодорантов и различных косметических композиций, лейкокрасителей для получения безуглеродистой котировальной бумаги н фотобумаги, адгезивов, катализаторов, растворителей, пластификаторов жидких кристаллов, составов для рассеяния облаков.

Список литературы

1. Учебно-методическая разработка «Капсулы» Москва 1989г

2. Гаммель И. В., Тенцова А. И.. Исследование физико-химических свойств и специфической активности осетрового жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах // Фармация. -1997. -М6. -С. 15-19.

Государственная фармакопея СССР. - 10-еизд-М., 1968. -1080 с.

Государственная фармакопея СССР- 11-е юд. -М, 1987. Вьш. 1-336 с, М., 199О. -Вып. 2-397с.

Глинов В. А. Микрокапсулирование и микрогранулирование. -М., 1979. -160 с.

Лебеденко В. Я., Грядунова В. П, Донцова В. И. Микрокапсулы - новая лекарственная форма: (обзор) //Фармация. -1979. -Ж-С. 68-74.

Лебеденко В. Я., Танкович Н. И. Математическая модель технологического процесса микрокапсулирования// Фармация. -1983. -№. -С. 17-19.

Лившиц В. Ц., Зайков Г. Е. Лекарственные формы на основе биост-руктурирующихся полимеров: (обзор) //Хим. - фарм. журн. -1991. -М1. -С. 15-25. 9. Машковский МД. Лекарственные средства. В 2-х томах. Харьков: Торсинг, 1998, -т. 1. -560с., т. 2. -592с. 10. П. Грядунова и др. // Фармация. -1983. М4. -С. 24-29.

Муравьев И. А., Андреева И. Н. Влияние микрокапсулирования на скорость высвобождения эуфиллина из таблеток//Фармация, -! 987. -N2. -C. 19-21.

Муравьев И. А. Технология лекарств: Учебник в 2 томах. - М., 1980. -том 1-390 с, том 2-704с.

Регистр лекарственных средств России. - М, 2ОО2. -1375с.

Солодовник В. Д. Микрокапсулирование. - М., 1980. -120 с.

Справочник фармацевта/Под ред. А. И. Тенцовой. -М, 1981. -383с.

Размещено на Allbest.ru

...