Клініко-фармацевтичний аналіз препарату "Панадол"

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

Кафедра клінічної фармакології і клінічної фармації

Спеціальності «Фармація»

Освітньо-кваліфікаційного рівня «Спеціаліст»

Дисципліна «Клінічна фармація та фармацевтична опіка»

Курсова робота

з клінічної фармації

Тема:

Клініко-фармацевтичний аналіз препарату «Панадол»

Виконала Пасинок Я.І.

Студентка 4 к. 3 групи

Керівник: доцент

Пропіснова В.В.

м. Харків - 2019 рік

Зміст

Вступ

1. Загальні відомості

2. Основні фармакологічні ефекти

3. Показання та протипоказання при призначенні препарату

4. Побічні ефекти

5. Лікарські форми, в яких випускається препарат

6. Клінічні критерії ефективності препарату

7. Клінічні критерії безпечності (переносимості) препарату

8. Можливі взаємодії препарату

9. Особливості застосування препарату

10. Особливості прийому та дозування різних ЛФ препарату

11. Інформація для лікаря

12. Інформація для пацієнта

Список використаних джерел

Вступ

Панадол містить парацетамол - одне з найпоширеніших і найпопулярніших у всьому світі ліків. Головний доказ тому - його можна купити без рецепта лікаря. Парацетамол продається вільно і без обмежень. Це, з одного боку, свідчить про те, що ці ліки ефективні, а з іншого боку - безпечне. Тисячі фармацевтичних фірм в десятках країн світу виготовляють парацетамол під сотнями різноманітних назв і в різноманітних формах. Підтвердити цей факт нескладно - короткочасна прогулянка по аптеках дозволить виявити достатню кількість цих самих форм і назв. Механізм дії і профіль безпеки парацетамола добре вивчені, його ефективність клінічно випробувана, в зв'язку з чим даний препарат входить в список найважливіших лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров'я, а також в перелік життєво необхідних і найважливіших лікарських препаратів, затверджений розпорядженням Уряду.

В 1956 році у Великобританії вперше поступив в продаж парацетамол, тоді він випускався відділенням Sterling Drug Inc. компанії Frederick Stearns & Co під назвою "Панадол". У той час "Панадол" відпускався з аптек тільки по рецепту (в цей час він є безрецептурним препаратом), але його рекламували як безпечний для слизової шлунка засіб, в той час як популярний в ті роки "Аспірин" роздратовував слизову. У наш час препарат "Панадол" в різних формах (таблетки, розчинні таблетки, суппозиторії, суспензія) випускається групою компаній GlaxoSmithKline.[12]

1. Загальні відомості

Інформація щодо походження досліджуємого лікарського препарату

Препарат: Панадол (Panadol)

Виробник: ГлаксоСмітКлайн Дангарван Лімітед, Ірландія

Міжнародна непатентована назва: Парацетамол (Paracetamolum)

Фармакологічна група: Аналгетики та антипіретики.

Категорія препарату: препарат відпускається без рецепта [15]

Торгова назва: Елган, Ефералган, Інфулган, Іфімол, Мілістан, Парален, Парамакс, Парацетамол, Парацетамол Фарко, Парон, Рапідол, Родапап, Цефекон Д.

Інформація щодо реєстрації в Україні аналогів досліджуємого лікарського препарату [2, 17]

Назва	Фірма-виробник	Реєстрація в Україні (№ реєстраційного посвідчення	Термін реєстрації
Елган	Скан Біотек Лтд, Індія	UA/14628/01/01	21.09.2020
Ефералган	Брістол-Майєрс Сквібб, Франція	UA/5237/02/01	28.04.2017
Інфулган	ТОВ «Юрія-Фарм», Україна	UA/11955/01/01	03.01.2017
Іфімол	Юнік Фармасьютикал Лабораторіз, Індія	UA/11931/01/01	03.01.2017
Мілістан	Мілі Хелскере Лімітед, Велика Британія	UA/6457/01/01	08.06.2017
Парален	ТОВ «Зентіва»	UA/10863/01/01	25.01.2017
Парамакс	ТОВ «Фармекс Груп», Україна	UA/11605/01/02	15.12.2016
Парацетамол	ТОВ ФФ «Вертекс», Україна ТОВ «Юрія-Фарм», Україна ПАТ «Монфарм», Україна ТОВ «Фармекс груп», Україна ПАТ «Луганський хіміко-фармацетичний завод», Україна ПАТ «Лубнифарм», Україна ПрАТ «ФФ Дарниця», Україна	UA11685/01/02 UA/5685/01/01 UA/5984/01/01 UA/13185/01/02 UA/5721/01/01 UA/5877/01/01 UA/4369/01/01	25.08.2016 23.02.2017 30.05.2017 15.12.2016 25.01.2017 03.08.2017 18.08.2016
Парацетамол Фарко	Фарко, Єгипет	UA/12819/01/01	08.04.2018
Парон	ТОВ «КУСУМ ФАРМ», Україна	UA/9270/02/01	20.08.2020
Рапідол	Актавіс груп АТ, Ісландія	UA/5315/01/03	26.10.2016
Родапап DC90 HSP	Новацил (Ваксі) Фармасьютикал Ко., Лтд, Китай	UA/10863/01/01	09.10.2020
Цефекон Д	ВАТ «Нижфарм», Росія	ГФ/7889/01/02	27.11.2018

2. Основні фармакологічні ефекти

Фармакодинаміка: Панадол містить парацетамол - ненаркотичний анальгетик , що є знеболюючим і жарознижуючим засобом. Препарат блокує обидві форми ферменту циклооксигенази (ЦОГ1 і ЦОГ2), тим самим пригнічуючи синтез простагландинів (Pg).

Діє переважно в центральній нервовій системі, впливаючи на центри болю і терморегуляції. У периферичних тканинах клітинні пероксидази нейтралізують вплив парацетамолу на ЦОГ, що пояснює практично повну відсутність протизапального ефекту. [28,33]

Відсутність блокуючого впливу на синтез простагландинів у таких тканинах обумовлює відсутність у нього негативного впливу на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту і водно-сольовий обмін (затримка іонів Na + і води). Передбачають також, що препарат селективно блокує ЦОГ-3, яка знаходиться тільки в ЦНС, а на ЦОГ-1 і ЦОГ-2, розташовані в інших тканинах, практично не впливає. Цим пояснюється виражений анальгетичний і жарознижувальний ефект і низький протизапальний.[29,33]

Фармакокінетика: Швидко і майже повністю абсорбується в шлунково-кишковому тракті та розподіляється в більшості тканин організму. Зв'язування парацетамолу з білками плазми крові є мінімальним при прийомі в терапевтичних дозах. Біодоступність при прийомі внутрішньо - 100%. Абсорбція - висока, максимальна концентрація (Cmax) 5-20 мкг / мл, час досягнення максимальної концентрації (TCmax) 0,5-2 години. [30]

Зв'язок з білками плазми - 15%. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Менше за 1% від прийнятої дози парацетамола проникає в грудне молоко. Терапевтично ефективна концентрація парацетамола в плазмі досягається при його призначенні в дозі 10-15 мг/кг. Біля 97% препарата метаболізується в печінці: 80% вступає в реакції кон'югації з глюкуроновою кислотою і сульфатами з утворенням неактивних метаболітів (глюкуроніда і сульфату парацетамола), 17% зазнає гидроксилювання з утворенням восьми активних метаболітів, які кон'югують з глутатіоном з утворенням вже неактивних метаболітів. При нестачі глутатіона ці метаболіти можуть блокувати ферментні системи гепатоцитів і викликати їх некроз. У метаболізмі препарата також бере участь изофермент CYP2E1. Період напіввиведення (T1/2) 1-4 години. Виводиться нирками у вигляді метаболітів, біля 3% - в незміненому вигляді. У немолодих хворих знижується кліренс препарата і збільшується T1/1.

Парацетамол метаболізується переважно в печінці та виділяється із сечею у вигляді продуктів перетворення. Середній період напіврозпаду парацетамолу у плазмі крові після перорального прийому складає близько 2-3 годин.[5,10]

3. Показання та противопоказання при призначенні препарату

Показання при призначенні препарату: Головній біль, включаючи мігрень та головний біль напруги, біль у спині, ревматичний біль, помірний біль при артритах, біль у м'язах, періодичні болі у жінок, невралгії, зубний біль, полегшення симптомів гарячки та болю при застуді та грипі. Лихоманка при інфекційно-запальних захворюваннях. [31]

Протипоказання при призначенні препарату:

підвищена чутливість до препарату;

ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту і 12-палої кишки

дефіцит ферментуглюкозо-6-фосфатдегідрогенази

захворювання крові

повне або неповне поєднання бронхіальної астми

рецидивиючий поліпоз носа і навколоносних пазух

непереносимості ацетилсалициловой кислоти або інших НПВП (в тому числі в анамнезі)

прогресуючі захворювання нирок

важка ниркова недостатність (клиренс креатиніна менше за 30 мл/міна.)

важка печінкова недостатність або активне захворювання печінки

стан після проведення аортокоронарного шунтування

підтверджена гіперкаліємія

вагітність (III триместр)

дітям, віком до 1 міс.

Протипоказань для прийому парацетамолу не багато і якщо його приймати тільки в екстрених випадках короткими курсами і не перевищувати рекомендовані дозування, то побічні ефекти зазвичай зводяться до мінімуму.[8,13]

З обережністю призначають препарат при таких захворюваннях:

ниркова та печінкова недостатність

доброякісні гіпербілірубінемії (в тому числі синдром Жільбера)

вірусний гепатит

алкогольне ураження печінки

алкоголізм

цукровий діабет (для сиропу)

хронічна серцева недостатність,

ішемічна хвороба серця

цереброваскулярні захворювання

дисліпідемія або гіперліпідемія

захворювання периферичних артерій

куріння

виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі

наявність інфекції Helicobacter pylori

тривале використання НПВП

важкі соматичні захворювання

одночасний прийом пероральних глюкокортикостероїдів (в тому числі преднізолона), антикоагулянтів (в тому числі варфарина), антиагрегантів (в тому числі ацетилсаліцилової кислоти, клопидогреля), селективних інгибіторів зворотнього захвату серотоніна (в тому числі циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертраліна)

вагітність (якщо передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для немовляти)

період лактації

немолодий вік

ранній грудний вік (до 3 міс.) [12, 18]

4. Побічні ефекти

Пов'язані з механізмом дії: Побічні реакції парацетамолу виникають:

з боку імунної системи: анафілаксія, реакції гіперчутливості, включаючи шкірний свербіж, висип на шкірі і слизових оболонках (зазвичай генералізований висип, еритематозний висип, кропив'янка), ангіоневротичний набряк, мультиформна ексудативна еритема (у т.ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); [25]

з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, пронос, печія, здуття живота, болі в животі. [9, 19. 25]

з боку ендокринної системи: гіпоглікемія, аж до гіпоглікемічної коми;

з боку системи крові та лімфатичної системи: токсичні метаболіти (продукти обміну) парацетамолу перешкоджають синтезу клітин крові. Особливо страждають лейкоцити -- зменшується, як їх загальна кількість, так і кількість зернистих лейкоцитів, які націлені на боротьбу з інфекцією. Іноді зернисті лейкоцити можуть зникати в крові зовсім -- такий стан носить назву агранулоцитозу, при цьому людина стає абсолютно беззахисним перед інфекцією. Зменшується також і кількість тромбоцитів у крові, що призводить до погроз кровотеч. Парацетамол може пригнічувати утворення всіх клітинних елементів крові -- такий стан називається панцитопенією. [4, 25]

з боку дихальної системи: бронхоспазм у пацієнтів, чутливих до аспірину та до інших НПЗЗ; [19, 25]

з боку гепатобіліарної системи: токсичні ураження печінки з відмиранням частини її клітин, порушення функції печінки, підвищення активності печінкових ферментів, як правило, без розвитку жовтяниці. [8, 13]

з боку нервової системи : Механізм дії препарату на психіку поки не відомий, але дослідники стверджують, що при регулярному вживанні ліків що містять парацетамол у людини знижується здатність до емпатії, тобто співпереживання. Також можливе нервозність, запаморочення. [32]

Повязані з передозуванням: Одним з важливих переваг парацетамолу є велика широта терапевтичної дози. Рекомендована доза парацетамолу для дорослих складає 4 г (або 75 мг/кг) на добу (24 години). Перевищення вказаної дози вважається передозуванням. Однак розвиток токсичності є дуже малоймовірним у разі приймання <75 мг/кг парацетамолу впродовж 24 годин. Однократне гостре передозування визначається як приймання всередину понад 4 г (більше ніж 75 мг/кг) протягом періоду, що становить менше 1 години.

Передозування може виникнути в результаті однократного приймання значної кількості препарату всередину або ж інших препаратів, що містять парацетамол у своєму складі, чи в результаті повторюваного приймання кількості препарату, що перевищує рекомендовану дозу. [14]

Початкові прояви можуть бути відсутніми або ж у пацієнтів спостерігаються лише слабко виражені симптоми шлунково-кишкових порушень. У разі відсутності лікування, отруєння парацетамолом може спричинити ураження печінки різного ступеня важкості протягом 2-4 днів після приймання препарату всередину, включаючи можливість розвитку фульмінантної печінкової недостатності. Дуже рідко значне передозування зразу ж проявляється у вигляді коми або важкої форми метаболічного ацидозу. В разі передозування комбінацією парацетамолу та опіоїдів або ж передозування різними лікарськими засобами може виникнути кома. Гепатотоксичність зустрічається вкрай рідко у пацієнтів, яких лікували ацетилцистеїном впродовж восьми годин після гострого передозування парацетамолом. Ефективність ацетилцистеїну зменшується через перших 8 годин після гострого передозування парацетамолом з відповідним поступовим збільшенням гепатотоксичності в разі відсутності лікування від 8 до 16 годин. [9]

Постійне слабке передозування визначається як приймання всередину багатократних доз парацетамолу впродовж періоду до 1 години. Комісія з питань лікарських засобів для медичного застосування (CHM) більше не визначає постійне слабке передозування в категоріях мг/кг/день. Повторюване надмірне терапевтичне передозування визначається як більше ніж одне приймання всередину парацетамолу, що в цілому становить понад 75 мг/кг впродовж 24 годин. Національна токсикологічна інформаційна служба у Великій Британії рекомендує для обчислення потенційно токсичних доз враховувати наступне:

1. Для вагітних пацієнток токсична доза обчислюється із використанням маси тіла пацієнтки, яка була до вагітності.

2. Для пацієнтів з масою тіла понад 110 кг токсична доза обчислюється із використанням показника маси тіла не більше 110 кг, незважаючи на те, якою є істинна маса тіла пацієнта.

Підставою для визначення гепатотоксичності після передозування парацетамолом є концентрація АСТ в сироватці крові, що становить не менше 1000 МО/л. [8]

Лікування передозування: Призначення метіоніну внутрішньо або внутрішньовенне введення N-ацетил цистеїну. [26]

Пов'язані з тривалим терміном застосування: Лікарський препарат “Панадол” не має лікувального ефекту, а лише полегшує протікання тієї чи іншої хвороби. Він створений для того, щоб допомагати людині позбутися

больового синдрому. Лікарі не радять приймати його довше, ніж рекомендовано. Занадто тривалий прийом може привести до проблем з шлунково-кишковим трактом, серцево-судинною системою і внутрішніми органами.

При тривалому застосуванні препарату у великих дозах з боку органів кровотворення може розвинутись апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія. При прийомі великих доз з боку центральної нервової системи можливе запаморочення, психомоторне збудження і порушення орієнтації; з боку сечовидільної системи ? нефротоксичність (ниркова коліка, інтерстиціальний нефрит, капілярний некроз).

Так, експерти Державного підприємства “Державний експертний центр МОЗ України” у м. Києві з'ясували, що прийом парацетамолу, одного з найпопулярніших знеболювальних в світі, може підвищити ризик виникнення інсульту. Проаналізувши дослідженя, пов'язаниі з дією парацетамолу на організм експерти встановили, що великі дози і/або тривалий прийом такого, здавалося б, звичного лікарського засобу як парацетамол, можуть провокувати підвищення артеріального тиску і інсульт.

Виходячи з результатів медичних досліджень, дослідники рекомендують при довгому прийомі замінювати парацетамол альтернативним засобом схожогї дії. Якщо ж ви приймаєте ліки нечасто - приводів для занепокоєння немає.

Симптоми тривалого застосування «Панадолу» можуть бути обмежені нудотою та блюванням або можуть не відображати тяжкості передозування чи ризику ураження органів. Слід розглянути лікування активованим вугіллям, якщо надмірна доза парацетамолу була прийнята у межах 1 години. Концентрацію парацетамолу в плазмі крові слід вимірювати через 4 години або пізніше після прийому (більш ранні концентрації є недостовірними). Лікування N-ацетилцистеїном може бути застосовано протягом 24 годин після прийому парацетамолу, але максимальний захисний ефект настає при його застосуванні

протягом 8 годин після прийому. Ефективність антидоту різко знижується після цього часу. При необхідності пацієнту внутрішньовенно слід вводити N-ацетилцистеїн, згідно з чинними рекомендаціями. При відсутності блювання може бути застосований перорально метіонін як відповідна альтернатива у віддалених районах поза лікарнею. [15]

Пов'язані з лікарською формою та шляхами введеня: Прийом парацетамолу у вигляді сиропів, крапель, суспензій, солодких жувальних таблеток набув широкого застосування. У той же час, використання вищезазначених лікарських форм призводить до того, що, крім необхідного препарату, хвирий отримує цілий набір підсолоджувачів, ароматизаторів, смакових добавок.

Наслідком є алергічні реакції. При цьому алергія на так звані «інші інгредієнти» спостерігається набагато частіше, ніж непереносимість від вживання необхідної в даний момент фармакологічної речовини.

Тобто алергія або індивідуальна непереносимість парацетамолу зустрічаються виключно рідко, але сказати те ж саме про сиропи парацетамолу, незалежно від виробника і, відповідно, комерційної назви, не ризикне жоден практикуючий лікар.

Пов'язані з індивідуальними особливостями пацієнта: Ця проблема існує для всіх лікарських засобів і обумовлена унікальністю імунного статусу окремої людини і його здатністю реагувати у формі алергічних реакцій з будь-якою чужорідною речовиною, введеною в організм. Індивідуальна чутливість до лікарського препарату визначається віком і статтю пацієнта, масою його тіла, швидкістю мтаболізму, станом кровообігу, особливостями та фазовим розвитком патологічного процесу, його ускладненням; травного тракту, печінки,нирок; лікарською формою, складом і шляхом введення лікарського препарату; іншими лікарськими препаратами, які він використовує і їх взаємодією. Однак первинна непереносимість парацетамолу зустрічається надзвичайно рідко, в основному у вигляді шкірних алергічних реакцій і, рідше, шлунково-кишкових розладів, швидко проходять після відміни препарату. [3]

5. Лікарські форми, в яких випускається препарат [22]

№ РП	Термін дії з/по	Назва/лікарська форма	Склад діючих речовин
UA/2562/01/01	06.11.201406.11.2019	ПАНАДОЛ®таблетки, вкриті оболонкою, по 500 мг по 12 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці; по 8 таблеток у блістері; по 8 або 12 блістерів у картонній коробці	1 таблетка містить 500 мг парацетамолу
UA/2562/02/01	06.11.201406.11.2019	ПАНАДОЛ® БЕБІсуспензія оральна, 120 мг/5 мл по 100 мл у флаконах № 1	5 мл суспензії містять 120 мг парацетамолу
UA/12531/01/01	необмежений з 29.11.2017	ПАНАДОЛ® ЕДВАНСтаблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг, по 12 таблеток у блістері, по 1 блістеру в коробці	1 таблетка містить 500 мг парацетамолу
UA/2691/01/01	20.11.201420.11.2019	ПАНАДОЛ® ЕКСТРАтаблетки, вкриті оболонкою, по 12 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці	1 таблетка містить 500 мг парацетамолу та 65 мг кофеїну
UA/2691/02/01	15.08.201615.08.2021	ПАНАДОЛ® ЕКСТРАтаблетки шипучі, по 2 таблетки у багатошаровому стрипі; по 6 стрипів у картонній коробці	1 таблетка містить 500 мг парацетамолу, 65 мг кофеїну
UA/13747/01/01	21.07.201421.07.2019	ПАНАДОЛ® ЕКСТРА ЕДВАНСтаблетки, вкриті плівковою оболонкою по 12 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці	1 таблетка містить 500 мг парацетамолу та 65 мг кофеїну
UA/2562/03/01	09.10.201509.10.2020	ПАНАДОЛ® СОЛЮБЛтаблетки шипучі по 500 мг по 2 таблетки у багатошаровому стрипі; по 6 стрипів у картонній коробці	1 таблетка містить 500 мг парацетамолу

6. Клінічні критерії ефективності препарату

Не залишає жодного сумніву той факт, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) протягом другої половини ХХ ст. і дотепер є однією з основних фармакологічних груп лікарських засобів(ЛЗ), що активно застосовуються в різних галузях клінічної медицини. Це пов'язано перш за все з наявністю у них таких фармакологічних властивостей, як протизапальна, анальгезивна, антипіретична й антитромботична дія, що суттєво розширило діапазон їх показань і призначень. З іншого боку, це спричинило виникнення достатньо гострих дискусій щодо проблем, пов'язаних із раціональним застосуванням цих ЛЗ. Предметом полеміки останніх років стали ЛЗ, які широко застосовуються як анальгетики-антипіретики: ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, метамізол натрій, ібупрофен. [1]

Наприкінці 80-х років ХХ ст. стало зрозумілим, що при порівнянні головних фармакологічних властивостей ацетилсаліцилова кислота, метамізол натрій, парацетамол та ібупрофен за протизапальною, анальгезивною та антипіретичною активністю суттєво різняться між собою. Вищезазначене і стало визначальним у подальших дискусіях щодо місця наведених ЛЗ у фармакотерапії при гарячковому та больовому синдромах, пов'язаних із запаленням. Встановлено, що протизапальна активність препаратів ацетилсаліцилової кислоти та метамізолу натрію порівняно з парацетамолом та ібупрофеном незначна, що ж стосується анальгезивних властивостей, то метамізол натрій та ібупрофен перевершують решту препаратів. Водночас антипіретичний ефект загалом, у рамках терапевтичної широти усіх зазначених ЛЗ, приблизно однаковий. Період від кінця 1980-х років по сьогодні став добою доказів як переваг, так і недоліків зазначених ЛЗ. [6]

За даними Міжнародного центру моніторингу побічних реакцій (ПР) при застосуванні ЛЗ Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) (м. Упсала, Швеція) за станом на 1 січня 2006 р. у світі було зареєстровано 16 211 випадків ПР при застосуванні різних препаратів парацетамолу, які проявили себе 37 053 синдромами та симптомами, переважно у вигляді шкірних висипів -- понад 6 тис., диспептичних явищ -- понад 5 тис., різних порушень функції печінки -- понад 4 тис., кардіоваскулярних ускладнень -- понад 2 тис., порушень кровотворення -- близько 1 тис. випадків. [34]

За тими ж даними ВООЗ лише у 2005 р. у світі зареєстровано 2714 випадків серйозних передбачених ПР, що проявили себе 7948 різними симптомами та синдромами при застосуванні препаратів ацетилсаліцилової кислоти, серед яких домінували гастроінтестинальні -- 972 (10,9%), алергічні ускладнення -- 217 (2,4%), анемія -- 315 (3,9%); 2627 випадків серйозних передбачених ПР, які проявилися 6548 синдромами та симптомами при застосуванні ібупрофену, де переважали алергічні -- 432 (16,4%), гастроінтестинальні ускладнення -- 617 (9,5%), ураження шкіри та її придатків -- 670 (10,2%). [36]

Незважаючи на загалом негативне ставлення в багатьох країнах до застосування монопрепаратів метамізолу натрію, його комбіновані лікарські форми досить активно використовують, особливо при самолікуванні. За даними ВООЗ станом на 2006 р. кількість серйозних очікуваних ПР при застосуванні препаратів метамізолу натрію сягнула близько 7 тисяч.

Результати аналізу відомих системних проявів ПР при медичному застосуванні зазначених анальгетиків-антипіретиків свідчать про те, що вони мають ряд загальних негативних властивостей, проте ступінь проявів та небезпеки за їх наслідками неоднаковий (табл. 1). [36]

Таблиця 1

Порівняльна характеристика основних системних проявів ПР при медичному застосуванні ібупрофену, ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу [36]

Порушення з боку органів та систем	Особливості проявів побічних реакцій
	Ібупрофен	Ацетилсаліцилова кислота	Парацетамол
ШКТ	Нудота, блювання, абдомінальний біль, печія, анорексія, діарея, метеоризм, НПЗП-гастропатія	Нудота, анорексія, гастралгія, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, печінкова недостатність, синдром Рея (енцефалопатія та гостра жирова дистрофія печінки зі швидким розвитком печінкової недостатності)	Нудота, гепатотоксична дія з розвитком печінкової недостатності (особливо у дитячому віці)
Центральна нервова система	Головний біль, запаморочення, погіршення слуху, шум у вухах, безсоння, збудження, сонливість, депресія	-	-
Алергічні реакції	Шкірний висип, свербіж, кропив'янка, набряк Квінке (рідко), асептичний менінгіт (частіше у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями), бронхоспазм	Шкірний висип, набряк Квінке, формування на основі гаптенового механізму «аспіринової» бронхіальної астми та «аспіринової» тріади (поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та навколоносових пазух, несприйняття ацетилсаліцилової кислоти та похідних пірозолону), анафілаксія	Шкірний висип, кропив'янка, набряк Квінке, анафілаксія
Серцево-судинна система	Серцева недостатність, тахікардія, підвищення артеріального тиску	-	Порушення серцевих функцій, при високих дозах та передозуванні може викликати колапс
Сечовидільна система	Набряковий синдром, порушення ниркових функцій	Ниркова недостатність	Порушення ниркових функцій
Система кровотворення	Анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія	Анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія	Анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія
Інші побічні реакції	Підвищене потовиділення	-	Порушення дихальної функції крові -- метгемоглобінемія
При тривалому застосуванні	Виразковість слизової оболонки ШКТ, кровотеча (шлунково-кишкова, яснева, маткова, гемороїдальна) порушення кольорового зору, амбліопія	Запаморочення, головний біль, порушення зору, шум у вухах, блювання, гіпокоагуляція, кровотеча, зниження гостроти слуху, бронхоспазм, інтерстиційний нефрит, преренальна азотемія з підвищенням креатиніну в крові та гіперкальціємією, папілярний некроз, гостра ниркова недостатність, нефротичний синдром, асептичний менінгіт, посилення симптомів хронічної серцевої недостатності	Розвиток хронічної ниркової недостатності, гемолітична, апластична анемія, панцитопенія

За впливом на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) найбільш безпечним є ібупрофен, а щодо функції нирок, системи кровотворення, частоти і тяжкості алергічних реакцій усі три наведені (див. табл. 1) ЛЗ практично однакові. [1]

7. Клінічні критерії безпечності (переносимості) препарату

фармакологічний клінічний лікарський панадол

Серед пацієнтів, які взяли хоча б одну дозу тестованого препарату, виражені побічні ефекти розвинулися у 14,5% в групі парацетамолу. Одностороння 96,5% довірча межа для відмінностей між групами парацетамолу та ібупрофену була нижче 2,7, що відповідає вимогам еквівалентності. У достовірно меншої кількості пацієнтів з груп застосування ібупрофену і парацетамолу розвивалися виражені побічні ефекти у порівнянні з групою, яка приймала ацетилсаліцилову кислоту. Серед пацієнтів, чітко дотримувалися протоколу досліджень, виражені побічні ефекти 13,8% в групі парацетамолу.

Якщо враховувати побічні ефекти легкого ступеня тяжкості, то в групі застосування ацетилсаліцилової кислоти побічні ефекти спостерігалися у 748 хворих (25,9%), в групі парацетамолу - у 615 хворих (21,4%), в групі ібупрофену - у 560 хворих (19, 5%). [9, 23]

Відмінності між ацетилсаліциловою кислотою та ібупрофеном були значущими. Ібупрофен і парацетамол були еквівалентні один одному (96,5% довірча межа відмінностей 0,04). [23]

Абдомінальний біль (у групі ацетилсаліцилової кислоти - 11,3%, ібупрофену - 6,1%, парацетамолу - 7,0%) і диспепсія (в групі ацетилсаліцилової кислоти - 6,3%, ібупрофену - 2,9%, парацетамолу - 4, 1%) достовірно частіше зустрічалися в групі ацетилсаліцилової кислоти в порівнянні з групою, яка приймала ібупрофен. [23]

Диспепсія більш часто спостерігалася в групі парацетамолу в порівнянні з групою пацієнтів, що приймали ібупрофен, і загальна кількість пацієнтів з ускладненнями з боку травної системи також було великим.

Врахування можливих ризиків як з боку організму пацієнта при виборі будь-якого ЛЗ, так і пов'язаних з особливостями клініко-фармакологічної характеристики препарату вибору, відіграє важливу роль у вирішенні фармакотерапевтичних завдань. Для наведених анальгетиків-антипіретиків ці завдання є значною мірою визначеними (табл. 2).

Таблиця 2

Ситуації абсолютного ризику при застосуванні парацетамолу, ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу [10, 36]

Парацетамол	Ацетилсаліцилова кислота	Ібупрофен
Застосування спричиняє ризик у новонароджених протягом перших декількох тижнів життя, коли ще не сформувався біологічний алгоритм перетворення препарату -- його біотрансформація шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Можуть загострюватися захворювання, не рекомендується застосовувати у осіб із тяжкими захворюваннями серця, нирок, легень. Парацетамол може пригнічувати активність генетичного варіанта ферменту глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази	Спадкова несприйнятливість до ацетилсаліцилової кислоти у поєднанні з поліпом носа, атрофічним ринітом, бронхіальною астмою. Найчастіше виявляють у жінок середнього віку, але відомі випадки ураження дітей. Дуже часто супроводжується кропив'янкою, ангіоневротичним набряком та еозинофілією. Іноді відзначають бронхоспазм, стійкий до будь-якої терапії. У хворих із неприйняттям ацетилсаліцилової кислоти можливе збільшення тривалості кровотечі навіть при застосуванні препарату в низьких дозах. Ацетилсаліцилова кислота підсилює гемоліз у хворих із варіантним дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази. Відзначають розвиток геморагій у жінок, які приймають ацетилсаліцилову кислоту до пологів та у народжених ними немовлят. Оскільки препарат екскретується з материнським молоком, то у дітей грудного та раннього віку також можливі прояви геморагій. Особливо чутливими є діти віком до 2 років. У них навіть на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти у терапевтичних дозах можуть виникати пірексія, гіпервентиляція, мозкові симптоми внаслідок розвитку метаболічного ацидозу; можливі гіпоглікемія, судоми, а також гіперглікемія. До серйозних ускладнень у дітей ранніх вікових груп відносять дегідратацію, гіперпірексію, гіпернатріємію у зв'язку з токсичним впливом надлишкової концентрації ацетилсаліцилової кислоти на нирки при тривалому застосуванні	У хворих із пептичними виразками латентного перебігу призначення препарату потребує суворої оцінки співвідношення користь/ризик. Ризик виникнення тяжких реакцій гіперчутливості у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Препарат рекомендується призначати у період вагітності лише в тих ситуаціях, коли користь перевищує ризик

8. Можливі взаємодії препарату

З їжею: Склад їжі впливає на процеси всмоктування і метаболізм лікарських речовин, що проявляється в зміні їх властивостей, динаміки зв'язування з білками крові, розподілу і виведення з організму. Кожен із зазначених етапів важливий, так як впливає на величину і тривалість терапевтичної ефективності ліків.

Під час прийому більшості ліків лікарі рекомендують виключити з раціону грейпфрут і грейпфрутовий сік. Вся справа в тому, що біоактивні речовини цього екзотичного плоду блокують дію ферменту, який відповідає за засвоєння і виведення багатьох синтетичних складових сучасних ліків. В результаті концентрація препаратів в крові може стати неприпустимо високою, особливо при тривалому прийомі. Звідси токсичні, алергічні реакції, порушення серцевого ритму і інші серйозні ускладнення.

Аскорбінова кислота подовжує дію парацетамолу, сповільнюючи його введення. Тому не рекомендує приймати парацетамол з продуктами, що містять аскорбіну кислоту

З алкоголем: Пара-ацетамінофенол розщеплюється печінкою і нирками. У алкоголіків печінку неминуче приходить в ослаблений стан зі зниженими можливостями вироблення різних ферментів.

Нирки вимушені регулярно виводити алкогольні токсини, тому страждають не менше. Якщо парацетамол вживати з алкоголем (а таке поєднання майже неминуче у алкозалежних людей), то навантаження на системи травлення і виведення різко і значно зростає. Щоб не наражати організм на небезпеку необхідно:

приймати парацетамол після алкоголю не раніше ніж через 36 годин;

пити спиртне після курсу лікування парацетамолом хоча б через добу після прийому останньої таблетки.

З нікотином: Куріння впливає на ефективність і безпеку лікарських засобів. І це вже не припущення, а доведений науковий факт. Тютюновий дим здатний змінювати метаболізм ряду лікарських препаратів за рахунок активізує впливу на печінкові ферменти системи цитохрому, зменшувати абсорбцію.

Відомо, що нікотин, один з основних компонентів тютюнового диму, порушує абсорбцію препаратів і впливає на зв'язок лікарських засобів з білками крові.

Для досягнення знеболюючого ефекту курцям потрібні і великі дози парацетамолу. Крім того, в організмі курця з парацетамолу утворюються дуже токсичні продукти, здатні заподіяти чимало шкоди печінці.

З іншими лікарськими препаратами:

Швидкість всмоктування парацетамолу може збільшуватися при застосу-ванні метоклопраміду та домперидону і зменшуватися при застосуванні холестираміну. Холестирамін зменшує абсорбцію парацетамолу. Тому не рекомендується приймати холестирамін протягом 1 год до прийому парацетамолу. Антикоагулянтний ефект варфарину та інших кумаринів із підвищенням ризику кровотечі може бути посилений при одночасному довготривалому застосуванні парацетамолу. Періодичний прийом не має значного ефекту. Барбітурати зменшують жарознижувальний ефект парацетамолу. [10, 24]

Антисудомні препарати (включаючи фенітоїн, барбітурати, карбамазепін), які стимулюють активність мікросомальних ферментів печінки, можуть посилювати токсичний вплив парацетамолу на печінку внаслідок підвищення ступеня перетворення препарату на гепатотоксичні метаболіти. При одночасному застосуванні парацетамолу з гепатотоксичними засобами збільшується токсичний вплив препаратів на печінку. Одночасне застосування високих доз парацетамолу з ізоніазидом підвищує ризик розвитку гепатотоксичного синдрому. Парацетамол знижує ефективність діуретиків.

Таблиця 3

Порівняльна характеристика наслідків взаємодій деяких ЛЗ і харчових продуктів з ібупрофеном, ацетилсаліциловою кислотою та парацетамолом [10, 36]

ЛЗ та харчові продукти	Ібупрофен	Ацетилсаліцилова кислота	Парацетамол
Алкалоїди раувольфії	-	Зниження дії ацетилсаліцилової кислоти	-
Алкоголь та продукти, що його містять	Ризик розвитку геморагічних ускладнень	Посилення ульцерогенної дії ацетилсаліцилової кислоти	Посилення токсичної дії парацетамолу
Алопуринол	-	Зниження дії алопуринолу	Зниження дії алопуринолу
Наркотичні анальгетики	Посилення дії наркотичних анальгетиків	Посилення дії наркотичних анальгетиків	Посилення дії наркотичних анальгетиків
Антацидні засоби	Зменшення всмоктування ібупрофену	Зниження всмоктування ацетилсаліцилової кислоти	Зниження всмоктування парацетамолу
Антигіпертензивні ЛЗ	-	Зниження антигіпертензивної дії	-
Антибіотики групи аміноглікозидів	Ризик розвитку нефротоксичності	Ризик розвитку нефротоксичності	Ризик розвитку нефротоксичності
Антибіотики цефалоспоринового ряду	Ризик розвитку нефротоксичності	Ризик розвитку нефротоксичності	Ризик розвитку нефротоксичності
Антигістамінні ЛЗ	-	Підвищення ризику ПР, спричинених ацетилсаліциловою кислотою	-
Антидепресанти	-	Зниження антидепресивної дії	-
Антикоагулянти (прямі та непрямі)	Ризик розвитку шлункової кровотечі	Ризик розвитку шлункової кровотечі	Підвищення дії антикоагулянтів
Фібринолітики	Посилення дії фібринолітиків	Посилення дії фібринолітиків	Посилення дії фібринолітиків
Барбітурати	Зниження антипіретичної дії	Зниження антипіретичної дії	Зниження антипіретичної дії
Глюкокортикостероїди	Ризик розвитку шлункової кровотечі	Ризик розвитку шлункової кровотечі	-
Дигоксин	-	Зниження дії дигоксину	-
Дигітоксин	-	Зниження дії дигітоксину	-
Гідрохлоротіазид	Зниження діуретичної дії	Посилення діуретичної дії	-
Доксициклін	-	Зниження дії доксицикліну	-
Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)	Зниження дії АПФ	-	-
Індапамід	-	Посилення дії індапаміду	-
Левамізол	-	Ризик розвитку шлункової кровотечі	-
Кофеїн і танін	-	Посилення ульцерогенної дії ацетилсаліцилової кислоти	Зменшення швидкості та ступеня всмоктування парацетамолу
Метоклопрамід	-	-	Підвищення всмоктування парацетамолу
Метотрексат	Посилення ПР, спричинених ібупрофеном	Посилення токсичної дії метотрексату і ПР, спричинені ацетилсаліциловою кислотою	Посилення ПР, спричинених парацетамолом
Натрію гідрокарбонат	Посилення ренального кліренсу ібупрофену	Посилення ренального кліренсу ацетилсаліцилової кислоти	Посилення ренального кліренсу парацетамолу
НПЗП	Посилення ПР, спричинених НПЗП	Посилення ПР, спричинених НПЗП	Посилення ПР, спричинених НПЗП
Пероральні контрацептиви	Зниження контрацептивної дії	Зниження контрацептивної дії	Зниження контрацептивної дії
Пеніциліни	-	Взаємне посилення обох ЛЗ	-
Пероральні гіпоглікемічні засоби	Посилення гіпоглікемічної дії	Посилення гіпоглікемічної дії	Посилення гіпоглікемічної дії
Препарати золота	Ризик розвитку нефротоксичності	Ризик розвитку нефротоксичності	Ризик розвитку нефротоксичності
Пробенецид	-	Посилення урикозуричної дії	-
Пропранолол	-	Зниження дії ацетилсаліцилової кислоти	-
Психотропні засоби	-	Розвиток виражених проявів загальмованості при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах	-
Снодійні та седативні ЛЗ	-	Розвиток загальмованості	-
Фуросемід	Зниженя діуретичного ефекту фуросеміду	Посилення діуретичного ефекту фуросеміду	-
Колестирамін	Зниження всмоктування ібупрофену	Зниження всмоктування ацетилсаліцилової кислоти	Зниження всмоктування парацетамолу
Вишневий та смородиновий сік	Сповільнення всмоктування ібупрофену	-	-
Кислі фруктові та овочеві соки	-	Посилення фармакологічного ефекту ацетилсаліцилової кислоти аж до інтоксикації	-
Цукровий сироп	Сповільнення всмоктування ібупрофену	-	-

Разом з тим при виборі антипіретиків слід враховувати ряд загальних положень, виходячи з клініко-фармакологічних параметрів того чи іншого ЛЗ. Антипіретики не рекомендовано призначати для регулярного курсового прийому декілька разів на день незалежно від рівня температури тіла. Саме при такій тактиці відбувається викривлення справжніх температурних показників, що ускладнює діагностику пневмонії чи іншої бактеріальної інфекції. Антипіретики не слід призначати дітям, які отримують антибактеріальні ЛЗ, оскільки при цьому ускладнюється оцінка ефективності останніх (зниження температури тіла частіше за все є єдиною ознакою ефективності антибактеріальної терапії). Вибір антипіретика для використання у дитячому віці слід перш за все робити з позицій його безпеки, а не силою терапевтичного ефекту. Крім того, поряд з безпекою необхідно враховувати зручність застосування, а саме наявність дитячих лікарських форм та дробових дозувань для різних вікових груп.

Таким чином, при виборі анальгетиків-антипіретиків слід дотримуватися основних вимог ВООЗ стосовно будь-якого сучасного ЛЗ: ефективність, безпека, доступність та прийнятність для пацієнта. У контролі безпеки мають брати участь, крім усієї вертикалі охорони здоров'я, клінічні фармацевти, а при масовому медичному застосуванні -- ще й виробники ЛЗ. Широке та активне співробітництво усіх зацікавлених сторін раціональної фармакотерапії дасть змогу бути послідовними в реалізації вимог критерію користь/ризик і сприяти її оптимальній реалізації, забезпечуючи якість життя пацієнтів у будь-якому віковому періоді. [36]

9. Особливості застусування препарату

Препарат містить парацетамол, тому не слід застосовувати його разом з іншими препаратами, що містять парацетамол та застосовуються, наприклад, для зниження температури, лікування болю, симптомів грипу та застуди або безсоння. Одночасне застосування разом з іншими препаратами, що містять парацетамол, може призвести до передозування. Передозування парацетамолу може спричинити печінкову недостатність, що може призвести до пересадки печінки або до летального кінця.

При захворюваннях печінки або нирок: Слід враховувати, що в пацієнтів з захворюваннями печінки збільшується ризик гепатотоксичної дії парацетамолу; препарат може впливати на результати лабораторних досліджень щодо вмісту в крові глюкози та сечової кислоти. Пацієнтам, які приймають аналгетики кожен день при артритах легкої форми, перед застосуванням парацетамолу необхідно проконсультуватися з лікарем. Зафіксовано випадки порушення функції печінки/печінкової недостатності у пацієнтів, що мали знижений рівень глутатіону, наприклад, при серйозному виснаженні організму, анорексії, низькому індексі маси тіла або хронічному алкоголізмі.

Вагітність: Призначення препарату у ці періоди можливе лише у випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини.

Період годування груддю: Парацетамол потрапляє у грудне молоко, але у клінічно незначних кількостях. Доступні опубліковані дані не містять протипоказань щодо годування груддю.

Діти: “Панадол” не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років. Для дітей віком до 6 років рекомендовано “Панадол Бебі”.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами: не впливає[16,19]

10. Особливості прийому та дозування різних ЛФ препарату

«Панадол» (таблетки) Препарат призначений для перорального прийому. Таблеткі призначають внутрішньо з великою кількістю рідини, через 1-2 год після їжі (прийом відразу після їжі призводить до затримки розвитку дії).

Не перевищувати рекомендовану дозу. Слід застосовувати найнижчу дозу препарату, необхідну для отримання лікувального ефекту.

Дорослим та дітям віком від 12 років: по 1-2 таблетки до 4 разів на добу (через 4-6 годин) у разі необхідності.

Інтервал між прийомами становить не менше 4 годин.

Не слід приймати більше 8 таблеток (4000 мг) протягом 24 годин.

Дітям (6-11років): по Ѕ-1 таблетки до 4 разів на добу (через 4-6 годин) у разі необхідності.

Разова доза парацетамолу становить 10-15 мг/кг маси тіла, максимальна добова доза - 60 мг/кг маси тіла.

Максимальний термін застосування для дітей без консультації лікаря - 3 дні.

Не слід приймати більше 4 доз протягом 24 годин.

Інтервал між прийомами становить не менше 4 годин. [7,17]

«Панадол бебі» (суспензії) призначений для лікування дітей віком від 2 місяців до 12 років.

Препарат призначений тільки для перорального прийому. Препарат рекомендований для застосування у педіатрії. Доза парацетамолу для всіх дітей розраховується залежно від віку та маси тіла.

Разова доза парацетамолу становить 10-15 мг/кг маси тіла, максимальна добова - 60 мг/кг маси тіла. Прийом препарату можна повторювати кожні 4-6 годин при необхідності. Не приймати більше 4 доз на добу. Не приймати частіше ніж через 4 години.

Максимальний термін застосування препарату без рекомендації лікаря 3 дні.

Дітям віком 2-3 місяці, які народилися недоношеними: препарат можна застосовувати тільки згідно з рекомендаціями лікаря.

Для дітей віком 2-3 місяців: для симптоматичного лікування реакцій на вакцинацію застосовується разова доза 2,5 мл суспензії. При необхідності дозу можна повторити, але не раніше, ніж через 4 години. Якщо температура тіла дитини не зменшується після повторної дози, слід звернутися до лікаря. Подальше застосування препарату дітям вказаного віку можливе лише під наглядом лікаря.

Дітям віком від 3 місяців до 12 років. У таблиці знайдіть дозу, що відповідає вазі дитини. Якщо вага дитини невідома, знайдіть у таблиці дозу, що відповідає віку дитини. Дозування суспензії парацетамолу 120 мг/5 мл дітям:

Типова вага дитини	Вік дитини	Доза (мл суспензії)
6-8 кг 8-10 кг 10-13 кг 13-15 кг 15-21 кг 21-29 кг 29-42 кг	3-6 місяців 6-12 місяців 1-2 роки 2-3 роки 3-6 років 6-9 років 9-12 років	4 мл 5 мл 7 мл 9 мл 10 мл 14 мл 20 мл

Для зручного дозування суспензії мірний пристрій має позначки від 0,5 до 8 мл. Якщо необхідно відміряти дозу, яка становить більше 8 мл, відміряйте спочатку перші 8 мл суспензії, а потім решту дози.[7,17,21]

11. Інформація для лікаря

Перед прийомом повністю р-нити табл. (разова доза може коливатися від Ѕ до 2 табл) у склянці води (150-200 мл). [20]

Розпоряженням Державної службу України з лікарських засобів від 02.09.2013 р. №19024-1.3/2.0/17-13 на підставі надходження інформації про невідтворюваність методики за показниками «4 -- аминофенол -- ВЕРХ», «Кількісне визначення -- ВЕРХ -- Парацетамол та Ніпасепт» до реєстраційного посвідчення препарату №UA/2562/02/01, тимчасово заборонено реалізацію та застосування лікарського засобу Панадол^® бебі, суспензія для перорального застосування, 120 мг/5 мл по 100 мл у флаконах №1 з мірним пристроєм у вигляді шприца, серії К203, виробництва Фармаклер, Францiя, до окремого рішення Державної служби України з лікарських засобів. [11, 27]

12. Інформація для пацієнта

При дотриманні безсольової дієти мати на увазі, що кожна таблетка містить 412,4 мг натрію. Особам, що зловживають алкоголем, перед прийомом порадитися з лікарем, резистентність печінки до парацетамолу у них знижена.[20]

Список використаних джерел

1. Вікторов О.П., Деяк С.І., Базика О.Є. та ін. (2011) Ефективне та безпечне медичне застосування анальгетиків-антипіретиків (погляд на проблему). Укр. мед. часопис, 6(86): 90-93

2. Державний Фармакологічний Центр МОЗ України - Довідник лікарських засобів України 2009.

3. Клінічна фармакологія: Підручник для студентів ілікарів / [АбдуєваФ.М., Бичкова О.Ю., Бондаренко І.О. та ін.];за загальною редакцією М.І. Яблучанського та В.М. Савченка.-Х.: ХНУ імені В.Н. Каразіна, 2011. -405 с.

4. МОЗ України (2006) Наказ МОЗ України від 27.12.2006 р. №898 «Про затвердження порядку здійснення нагляду за побічними ре...