Комплексная терапия ишемической болезни сердца: в фокусе антигипоксанты

Размещено на http://allbest.ru

Комплексная терапия ишемической болезни сердца: в фокусе антигипоксанты



Введение

Сердечно-сосудистые заболевания - наиболее распространенная в мире патология. Они обусловливают более 50% летальных случаев. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из основных причин смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в большинстве развитых стран мира. Особая социально-экономическая значимость ИБС выражается в ее распространенности среди пациентов старшего возраста, число которых прогрессивно увеличивается, причем почти 75% случаев смерти от ИБС приходится на лиц старше 65 лет [1]. В связи с этим ИБС стала одной из важнейших медицинских проблем XXI века.

Судьба больных ИБС, составляющих существенную часть контингента, наблюдаемого врачами, во многом зависит от правильно проводимого амбулаторного лечения. Причиной развития ИБС являются атеросклероз или спазм коронарных артерий (КА), которые, кроме пожилых людей, не минуют и лиц более молодого возраста, нередко поражая мужчин до 40 лет. По данным Н.С. Бусленко, у подавляющего большинства больных ИБС при коронарографии определяются множественные изменения КА (3-5 крупных коронарных ветвей) [2]. При этом развивается острая или хроническая коронарная болезнь сердца, вызванная уменьшением или прекращением доставки крови к миокарду.



Виды и методы лечения острых и хронических форм ИБС

Существуют следующие виды и методы лечения острых и хронических форм ИБС.

1. Общеоздоровительные мероприятия, исключающие факторы риска ИБС и причины ее обострения.

2. Консервативно-медикаментозная терапия.

3. Эндоваскулярные методы:

- чрескожная транслюминальная балонная дилатация КА и/или постановка стентов;

- внутрикоронарный и системный тромболизис.

4. Хирургическое лечение:

- аортокоронарное шунтирование;

- интеркардиальная тромбэндоартериоэктомия;

- аорто-коронарное шунтирование;

- маммарокоронарное шунтирование;

- аневризмэктомия;

- пликация аневризмы сердца.

5. Экстракорпоральные методы снижения уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов:

- гемосорбция и энтеросорбция;

- плазмаферез и иммуноэлектрофорез;

- низкоэнергетическая лазерная терапия и ультрафиолетовое облучение крови.

Терапия преследует следующие цели.

1. Купирование приступа стенокардии и достижение ремиссии в период обострения ангинозного синдрома, повышение качества жизни.

2. Улучшение реологических свойств крови, метаболизма миокарда.

3. Уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда, внезапной смерти, сердечной недостаточности.

4. Торможение прогрессирования атеросклероза КА.

5. Увеличение продолжительности жизни.

Для лечения ИБС используют:

- бета-адреноблокаторы;

- блокаторы кальциевых каналов;

- гиполипидемические препараты;

- средства, улучшающие реологические свойства крови (антиагреганты, антикоагулянты);

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;

- нитраты;

- активаторы калиевых каналов;

- вазодилататоры нитратоподобного действия;

- препараты метаболического действия.

Основной патофизиологической особенностью ИБС является остро возникшее или хроническое несоответствие между потребностями миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока обеспечить эти потребности (рис. 1). ишемический болезнь сердце терапия

Из рисунка видно, что потребность миокарда в кислороде определяется частотой сердечных сокращений (ЧСС), сократимостью сердечной мышцы; напряжением стенок левого желудочка во время систолы.

При увеличении ЧСС, напряжения стенок левого желудочка и снижении сократительной способности миокарда возрастает потребность миокарда в кислороде [3].

Снабжение миокарда кислородом зависит от способности крови транспортировать кислород и от состояния и величины коронарного кровотока. В норме существует баланс между потребностями миокарда в кислороде и снабжением им миокарда.



Физическая или эмоциональная нагрузка, приводящая к повышению ЧСС и артериального давления, вызывает увеличение потребления миокардом кислорода.

При возрастании потребности миокарда в кислороде у здоровых лиц КА расширяются, их сопротивление снижается, коронарный кровоток значительно увеличивается (возрастает коронарный резерв), миокард получает необходимое количество крови и кислорода. При атеросклеротическом поражении КА возможность увеличения коронарного кровотока в зависимости от потребности миокарда ограничена. Возникает несоответствие количества поступающего кислорода и энергетических запросов сердечной мышцы.

При невозможности адекватного увеличения кровотока в условиях повышенной потребности миокарда в кислороде развивается ишемия миокарда, что в большинстве случаев обусловливает клинические проявления в виде ангинозных болей.

Существуют компенсаторные механизмы, способные временно обеспечить потребность сердца в кислороде:

- открытие артериовенозных шунтов;

- развитие коллатералей;

- повышение способности миокарда экстрагировать кислород.

Однако потребление кислорода в связи с возбуждением симпатоадреналовой системы и усиленным выделением катехоламинов, вызванными физическим и эмоциональным напряжением, превышает компенсаторные возможности.

При нормальном коронарном кровоснабжении лишь очень большие дозы катехоламинов могут повреждать миокард. При сужении КА даже физиологическое повышение уровня катехоламинов может оказать повреждающее действие.

Склонность КА к спазмам наблюдается только в раннем, функциональном периоде атеросклероза.

Выраженность коронарной недостаточности усугубляется недостаточностью коллатералей, сжимающим эффектом миокарда относительно мелких КА в систолу и повышением внутримиокардиального давления.

Неспособность КА к полноценному расширению лежит в основе «стенокардии напряжения». Когда атеросклеротические бляшки резко суживают просвет КА, кровоснабжение становится недостаточным и вне нагрузки, проявляясь «стенокардией покоя».

Повторяющиеся эпизоды коронарной недостаточности нарушают микроциркуляцию в миокарде, активируют симпатоадреналовую и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), продукты которых влияют на метаболизм миокарда и приводят к дистрофическим и некротическим процессам. Кроме того, в результате нарушается электрофизиологическая стабильность миокарда, проявляющаяся различного рода аритмиями.

В процессе повреждения миокарда катехоламинами и продуктами РААС происходит развитие апоптоза кардиомиоцитов с развитием ремоделирования миокарда - замещения мышечных волокон соединительной тканью, что приводит к кардиосклерозу и сердечной недостаточности.

При коронарной недостаточности на почве атеросклероза наблюдается увеличение внутрисосудистого диссеминированного свертывания крови, нарушающего микроциркуляцию и усугубляющего ишемию миокарда.

Морфологическим субстратом стенокардии практически всегда являются атеросклеротические сужения КА.

В редких случаях она может развиваться при отсутствии видимого стеноза, но в таких случаях имеют место ангиоспазм или нарушения функции эндотелия КА.

Стенокардия развивается во время физических нагрузок (ФН) или стрессовых ситуаций, при сужении просвета КА не менее чем на 50-70%. Тяжесть ее зависит от степени стеноза, его локализации и протяженности, количества пораженных КА.

Степень стеноза, в свою очередь, зависит от тонуса гладких мышц в области атеросклеротической бляшки, активности воспаления в атеросклеротических бляшках и уровня эндотелий-зависимых вазодилатирующих факторов, что проявляется в изменениях переносимости ФН.

Важно отметить, что все лекарственные средства, увеличивающие коронарный кровоток и снижающие потребность миокарда в кислороде, не вмешиваются в метаболизм ишемизированного миокарда.

Кроме того, в реальной клинической практике примерно у 30% больных, которые направляются для выполнения коронарографии в связи с клиническими проявлениями ИБС, по тем или иным причинам (включая и технические) невозможно выполнение полной реваскуляризации миокарда [4]. Но даже после успешной реваскуляризации у некоторых пациентов сохраняется ишемия миокарда и обусловленные ею приступы стенокардии, что может увеличивать смертность и частоту развития осложнений у таких больных.

В связи с этим продолжается поиск способов повышения эффективности лечения ИБС, в частности способа регулировать метаболические процессы в миокарде [5-8].

Для симптоматического лечения ИБС традиционно используют антиангинальные средства. К ним относятся бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты, которые уменьшают пред- и постнагрузку сердца, улучшают коронарный кровоток, снижают ЧСС, повышая тем самым толерантность к ФН.

Целью назначения антиангинальных препаратов является достижение соответствия между потребностью сокращающегося миокарда в кислороде и его доставкой.

Для осуществления этой цели имеются два пути - увеличение кровотока в миокарде либо уменьшение работы сердца.

Рассмотрим основные классы препаратов, используемые в терапии больных ИБС, с позиции их механизма действия.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы обладают отрицательным батмо-, дромо- и хронотропным эффектами (снижают ЧСС, автоматизм и проводимость), что приводит к уменьшению адренергического влияния катехоламинов на миокард.

Бета-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний рекомендуется применять для лечения всех больных ИБС.

Используют, как правило, кардиоселективные (атенолол, метопролол, бисопролол, карведилол и др.) и неселективные (например, пропранолол) бета-адреноблокаторы. Следует помнить, что при увеличении дозировок кардиоселективные препараты теряют свою селективность.

Препараты этой группы эффективны в большинстве случаев при стенокардии, обусловленной фиксированной коронарной обструкцией. Благоприятное влияние бета-адреноблокаторов на прогноз наиболее сильно выражено у больных, перенесших инфаркт миокарда и процедуру механической реваскуляризации сердечной мышцы.

При стабильной стенокардии бета-адреноблокаторы - препараты выбора, и лишь при их неэффективности или плохой переносимости необходимо подключение других антиангинальных средств.

Лечение обычно начинают с комбинации бета-адреноблокаторов и нитратов. Бета-адреноблокаторы, по данным 65 зарубежных рандомизированных исследований, вызывают снижение частоты повторных инфарктов миокарда на 28% и внезапной смерти (по аритмогенному механизму в виде развития фибрилляции желудочков) на 25% в течение года после перенесенного острого инфаркта миокарда.

Нитраты

Эффективность нитратов обусловлена в основном образованием оксида азота - эндотелий-зависимого фактора релаксации сосудов, уменьшающего преднагрузку сердца и расширяющего крупные (эпикардиальные) КА. Нитраты - это основное средство для купирования приступов стенокардии и их предупреждения.

Главным механизмом действия препаратов этой группы является уменьшение работы сердца за счет периферической вазодилатации, депонирования крови на периферии и снижения венозного возврата, т. е. уменьшения объемной нагрузки (преднагрузки).

Одновременно снижается сопротивление систолическому выбросу крови в аорту (постнагрузка). Все вышеперечисленные факторы приводят к уменьшению напряжения миокарда и его потребности в кислороде.

Следует помнить, что прием нитратов может вызывать такие побочные эффекты, как головная боль, резкое падение артериального давления, обморочное состояние и даже коллапс.

Кроме того, в многочисленных исследованиях доказано развитие толерантности к действию нитратов (привыкание, ускользание антиангинального эффекта).

Это связано с истощением запасов сульфгидрильных (SH) групп, играющих роль нитратных рецепторов, при отсутствии которых нитраты не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие.

В связи с этим требуются перерывы в лечении нитратами, необходимые для восполнения запасов SH-групп.

При плохой переносимости нитратов приступ стенокардии также можно купировать приемом нитратоподобного препарата - молсидомина или активатора калиевых каналов - никорандила.

Молсидомин уменьшает потребность миокарда в кислороде в связи со снижением пред- и постнагрузки, улучшает коллатеральное кровообращение, тормозит агрегацию тромбоцитов, оказывает обезболивающее действие и повышает толерантность к ФН.

Никорандил используют как для профилактики приступов стенокардии, так и для их купирования. Никорандил - антиангинальный препарат, улучшающий прогноз у больных ИБС со стабильной стенокардией [9, 10].

Антагонисты кальция

Основным показанием к применению антагонистов кальция является динамическая обструкция. О динамическом коронарном стенозе с большой уверенностью можно говорить при сочетании стенокардии напряжения с ангинозными приступами в покое.

Антагонисты кальция снижают периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление и обладают отрицательным инотропным действием, уменьшая потребность миокарда в кислороде.

Снижение периферического сопротивления сосудов приводит к вазодилатации КА.

Антиангинальное действие антагонистов кальция у больных ИБС обусловлено дилатацией как крупных, так и мелких венечных артерий (в т. ч. коллатералей), предотвращением или устранением их спазма, увеличением кровотока в зоне ишемии, снижением постнагрузки левого желудочка и, как следствие, потребления кислорода миокардом.

Антагонисты кальция считаются препаратами выбора при вазоспастической стенокардии у больных с малоизмененными КА, а также у пациентов с бронхиальной астмой, у которых применение бета-адреноблокаторов остается абсолютным противопоказанием.

Дополнительными показаниями к применению антагонистов кальция являются наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, синдром Рейно и гипертрофическая кардиомиопатия (верапамил и дилтиазем улучшают диастолическую функцию миокарда).

Ингибиторы синусового узла

Первый представитель этого класса, ивабрадин, обладает выраженной селективной способностью к блокаде f-каналов синусового узла и снижению ЧСС. Препарат уменьшает частоту генерации импульсов синусового узла, не влияя на продолжительность потенциала действия.

Рекомендуемые дозы ивабрадина ингибируют работу синусового узла и практически не оказывают воздействия на другие ионные токи.

Снижение ЧСС непосредственно предотвращает развитие ишемии у больных ИБС, уменьшая потребность миокарда в кислороде и увеличивая его доставку вследствие относительного удлинения диастолы.

Ивабрадин может служить альтернативой бета-адреноблокаторам в случае развития резко выраженных побочных эффектов последних (слабость, усталость, депрессия, эректильная дисфункция), он также поможет заменить бета-адреноблокаторы у больных с абсолютными противопоказаниями к данной группе лекарственных средств (бронхиальная астма, обструктивный бронхит, облитерирующий эндоартериит и облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей).

Следует отметить, что ивабрадин неэффективен у больных ИБС с мерцательной аритмией, т. к. блокирует исключительно f-каналы синусового узла, которые при мерцательной аритмии не работают.

Антиагреганты и антикоагулянты

Ацетилсалициловая кислота (АСК) успешно используется в медицинской практике более 100 лет. В 1953 г. появились первые сообщения о применении АСК для профилактики и лечения ИБС. АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелиальных клеток, подавляя образование тромбоксана А2, а в случае применения больших доз - простациклина.

Терапия АСК, начатая сразу же после появления подозрения на наличие у больного инфаркта миокарда, на 23% уменьшает показатели смертности, при этом риск развития геморрагических инсультов не увеличивается, а ишемических инсультов - снижается.

Альтернативой АСК при ее непереносимости или наличии заболеваний ЖКТ либо аллергии является клопидогрел, который тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, потенцированную аденозиндифосфатом, тромбином, арахидоновой кислотой и пр.

Его механизм действия близок к тиклопидину, но эффективнее и безопаснее последнего. В настоящее время используют антитромбоцитарные препараты III поколения - ингибиторы IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов у больных ИБС (абсиксимаб). Широко используется новый антиагрегант тикагрелор.

На сегодняшний день в России доступны 3 новых антикоагулянта (НОАК), эффективность которых в профилактике тромбоэмболических осложнений доказана в клинических исследованиях III фазы: ингибитор активированного фактора свертывания крови II (тромбина) дабигатрана этаксилат и ингибиторы Xа-фактора - ривароксабан и апиксабан.

Препараты служат альтернативой варфарину, не требуют регулярного контроля международного нормализованного отношения.

При этом каждый представитель НОАК имеет свои особенности, которые позволяют ему занять определенную терапевтическую нишу и применяться в конкретных клинических ситуациях в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в организме человека участвует в двух каскадах реакций:

1-й каскад: ренин > ангиотензиноген > ангиотензин-I > ангиотензин-II;

2-й каскад: калликреин > кининогены > брадикинин > неактивные пептиды.

Ингибиторы АПФ в 1-й каскадной реакции блокируют переход ангиотензина-I в ангиотензин-II, обеспечивая расширение сосудов, нормализуя диурез, предотвращая развитие ремоделирования миокарда.

Во 2-й каскадной реакции ингибиторы АПФ блокируют переход брадикинина в неактивные пептиды и стимулируют выработку оксида азота и простациклина, обеспечивая антикоагулянтный эффект, улучшая функцию эндотелия за счет релаксации стенки сосуда и улучшения пролиферации сосудистой стенки, оказывая антисклеротический эффект (замедляет процессы атеросклероза, нефроангиосклероза) и осуществляя защиту органов-мишеней.

Важно помнить, что накопление брадикинина является причиной появления сухого кашля у многих пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Роль ингибиторов АПФ при лечении больных ИБС была изучена во многих многоцентровых рандомизированных исследованиях. Обобщенный анализ результатов клинических наблюдений выявил возможность снизить смертность среди больных ИБС при назначении ингибиторов АПФ за счет улучшения систолической функции левого желудочка, торможения его ремоделирования, препятствуя тем самым прогрессированию сердечной недостаточности.

Назначение ингибиторов АПФ с первых часов инфаркта миокарда сопровождается снижением летальности на 6,5% по сравнению с больными, не получавшими ингибиторы АПФ.

Гиполипидемические средства

Анализируя факторы риска, способствующие разрыву атеросклеротической бляшки, установили, что основное место среди них занимают окисленные ЛПНП.

Именно они вызывают повреждение поверхностного слоя бляшки, продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию моноцитов. Медиаторы воспаления и металлопротеиназы снижают прочность поверхностного слоя бляшки и повышают вероятность разрыва.

Снижение уровня ЛПНП приводит к ослаблению воспалительного ответа, т. е. подавлению синтеза медиаторов воспаления, что в конечном итоге стабилизирует бляшку и препятствует локальному тромбозу. Наиболее эффективно уровень ЛПНП снижают статины.

Присоединение к традиционным препаратам статинов доказательно повышает эффект лечения.

Это объясняется тем, что статины улучшают функцию эндотелия, оказывают противовоспалительное действие и способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки (плейотропный эффект).

Антигипоксанты

При ИБС в миокарде происходят однотипные метаболические нарушения. Ишемия миокарда характеризуется энергетическим дефицитом, уменьшением содержания креатинфосфата и аденозинтрифосфата (АТФ) (при развитии гипоксии уже через 1 мин содержание в миокарде креатинфосфата уменьшается на 90%, АТФ - на 30%). В лечении ИБС патогенетически обосновано использование антигипоксантов, защищающих миокард от ишемии непосредственно на уровне кардиомиоцитов. Антигипоксанты восстанавливают энергетику клеток, обеспечивая их выживание в условиях сохраняющейся гипоксии [11-14].

В клетке существует 2 основных источника энергии: глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК).

Глюкоза - самый быстрый источник энергии, причем наиболее эффективным путем ее утилизации является аэробный гликолиз в цикле Кребса с образованием из 1 молекулы глюкозы 36 молекул АТФ. В условиях недостатка кислорода происходит только первая часть гликолиза - анаэробный гликолиз, с образованием лишь 2-х молекул АТФ и накоплением молочной кислоты.

Для работы цикла Кребса помимо наличия кислорода необходимо, чтобы в клетке поддерживался баланс между молочной кислотой (лактатом) и пировиноградной кислотой (пируватом). Избыток лактата тормозит цикл Кребса и вызывает внутриклеточный ацидоз, который неблагоприятно влияет на все метаболические процессы в клетке.

Тиотриазолин (морфолиний-метил-триазолин-тиоацетат) - единственный антигипоксант, который стимулирует лактатдегидрогеназу в направлении образования пирувата из лактата, что, во-первых, устраняет лактатацидоз и нормализует внутриклеточный рН, во-вторых, стимулирует работу цикла Кребса за счет увеличения количества пирувата. Кроме того, тиотриазолин стимулирует глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу и ряд других ключевых ферментов гликолиза, что позволяет называть его прямым активатором гликолиза.

Таким образом, препарат влияет на энергетические процессы в миокарде, поддерживая его метаболизм в условиях гипоксии. Тиотриазолин уменьшает чувствительность миокарда к катехоламинам, предупреждает прогрессивное подавление сократительной функции сердца, уменьшает зону ишемии и стабилизирует зону некроза миокарда, а также способствует улучшению реологических свойств крови и активирует фибринолитическую систему [15-18].

Триметазидин улучшает метаболический статус ишемизированного миокарда за счет частичного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы (данный фермент необходим для окисления жирных кислот), что приводит к переключению клеток миокарда на окисление глюкозы, тем самым облегчает обеспечение энергией кардиомиоцитов при дефиците кислорода [19, 20].

Ранолазин (дериват пиперазина) - ингибитор поздних натриевых каналов. Приводит к снижению концентрации внутриклеточного натрия, предупреждая механическую дисфункцию миокарда. Является парциальным ингибитором окисления СЖК. Оказывает метаболическое влияние на миокард через стимулирование окисления глюкозы и частичное ингибирование окисления СЖК [21, 22].

Мельдоний препятствует накоплению в клетке недоокисленных жирных кислот и тем самым влияет на транспорт СЖК внутрь клетки, улучшая в ней метаболические процессы. В отличие от триметазидина, мельдоний не подавляет ферменты, участвующие в окислении жирных кислот, а ограничивает их транспорт в митохондрии. В условиях ишемии мельдоний восстанавливает равновесие между процессами доставки кислорода и его потребления в клетках [23-25].

Этилметилгидроксипиридина сукцинат - синтетический антигипоксант из группы 3-оксипиридинов, активирует сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы. Препарат рекомендуется для комплексной терапии ИБС (как острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда, так и хронической ИБС, сердечной недостаточности, нарушений ритма) [26-28].

Согласно современной точке зрения, лечение ИБС преследует две основные цели.

Во-первых, это предотвращение кардиоваскулярных катастроф и, как следствие, позитивное влияние на прогноз жизни, а во-вторых, устранение эпизодов ишемии миокарда с улучшением качества жизни. Эта точка зрения в очередной раз подтверждена последними рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) [29]. Хотя нет данных, что терапия антигипоксантами увеличивает продолжительность жизни, но она достоверно повышает ее качество. К тому же этот вид терапии всегда очень положительно оценивается самими больными.



Литература

1. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. Демографические аспекты старения населения Москвы, России и стран СНГ: пленарный доклад // Клин. геронтология. 2008. Т. 14. № 12. С. 3-6 [Lazebnic L.B., Konev Y.V. Demograficheskie aspecti stareniy naseleniy Moscvi // Klin. gerontologiy. 2008. T. 14. № 12. S. 3-6 (in Russian)].

2. Бусленко Н.С. и др. Сердечно-сосудистые заболевания // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2012. Т. 13. № 4. С. 70-76 [Buslenco N.S. i dr. Serdechno-sosudistie zabolevaniy // Bulleten NCSSH im. A.N. Baculeva RAMN. 2012. T. 13. № 4. S. 70-76 (in Russian)].

3. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: практ. руководство: в 3 т. Т. 3. Кн. 1. Мн.: Выш. шк., Витебск: Белмедкнига, 2003. 464 с. [Ocorocov A.N. Lechenie boleznei vnutrennich organov: рract. rucovodstvo: v 3 t. T. 3. Kn. 1. Mn.: Vich. сhk., Vitebsc: Belmedcniga. 2003. 464 s. (in Belarussia)].

4. Serruys P.W., Morice M.C., Kappetein A.P. et al. Percutaneus Coronary Intervention versus Coronary - Artery Bypass Grafting for Severe Coronary Artery Disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. Р. 961-972.

5. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных стабильной стенокардией // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 5. С. 368-375 [Aronov D.M., Lupanov B.P. Lechenie bolnih stabilnoi stenocardiei // Consilium medicum. 2005. T. 7. № 5. S. 368-375 (in Russian)].

6. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. К.: Наукова думка. 2008. 514 с. [Moibenko A.A., Dosenco B.E., Parchomenco A.N. Эndogennie mechanizmi kardioprotectii kak osnova patogenitichescoi terapii zabolevanii serdca. К.: Naucova dumca. 2008. 514 s. (in Ukraina)].

7. Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот // Рациональная фармакотерапия. 2008. № 1. С. 26-29 [Sercova V.C. Metabolichescay cardioprotectiy v terapii bolnih ichemichescoi boleznu serdca: rol parcialnih ingibitorov okisleniy girnih kislot // Racionalnay farmacoterapiy. 2008. № 1. S. 26-29 (in Russian)].

8. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third join task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice / G. De Backer, E. Ambrosioni, K. Borch-Johnsen et al. // Europ. Heart J. 2003. Vol. 24. Р. 1601-1610.

9. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial // Lancet. 2002 Apr 13. Vol. 359 (9314). Р. 1269-1275.

10. ВНОК. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и втoричной профилактике ССЗ. Российские рекомендации // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7. № 5. Прил. 5. С. 26 [VNOK. Эffectivnost i bezopasnost lecarstvennoi terapii pri pervichnoi I vtorichnoi profilactike SSZ. Rossiyskie recomendacii // Racionalnay farmacoterapiy v kardiologii. 2011. T. 7. № 5. Pril. 5. S. 26 (in Russian)].

11. Сыркин А.Л., Долецкий А.К. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца // Клиническая фармакология и терапия. 2001. № 10(1). С. 1-4 [Sirkin A.L., Doleckiy A.K. Trimetazidin v lechenii ichemicheskoy bolezni serdca // Klinichescay farmacologiy i terapiy. 2001. № 10(1). S. 1-4 (in Russian)].

12. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Украинский кардиологический журнал. 2000. № 4. С. 86-92 [Amosova E.N. Metabolicheskay terapiy povregdenii miocarda, obuslovlennogo ichemiey: noviy podhod k lecheniu ichemicheskoy bolezni serdca I serdechnoy nedostatochnosti // Ukrainsciy kardiologicheskiy jurnal. 2000. № 4. S. 86-92 (in Ukraina)].

13. Топорков А.С., Топчий Н.В. Возможности применения Тиотриазолина в качестве средства метаболической терапии // РМЖ. 2015. № 15. С. 890-910 [Toporkov A.S., Topchiy N.V. Vozmozhnosti primeneniya Tiotriazolina v kachestve sredstva metabolicheskoy terapii // RMZH. 2015. № 15. S. 890-91 (in Russian)].

14. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошина Н.А. и др. Метаболические кардиопртекторы: фармакологические свойства и применение в кардиологической практике: метод. рекомендации. ЗГМУ/ 2006. 35 с. [Vizir V. A., Voloshina I. N., Voloshina N. A. i dr. Metabolicheskiye kardioprtektory: farmakologicheskiye svoystva i primeneniye v kardiologicheskoy praktike : metod. rekomendatsii. ZGMU, 2006. 35 s. (in Russian)].

15. Альмухамбетова Р.К., Даулетбакова М.И., Жангелова Ш.Б. Эффективность цитопротективной терапии при ишемической болезни сердца // Запорожский медицинский журнал. 2010. № 5. С. 10-11 [Al'mukhambetova R.K., Dauletbakova M.I., Zhangelova Sh. B. Effektivnost' tsitoprotektivnoy terapii pri ishemicheskoy bolezni serdtsa // Zaporozhskiy

Размещено на Allbest.ru

...