Размещено на http://allbest.ru

Московский государственный медико-стоматологический университет

Тверской государственный медицинский университет

ООО «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс»

Выживаемость пациентов в зависимости от значений преддиализного пульсового давления и его вариаций в ходе процедуры гемодиализа в 5-летнем когортном исследовании

г. Москва

Введение

В научной литературе артериальному давлению и его патологическим вариациям посвящено множество статей, как фактору риска, имеющего прямое влияние на выживаемость пациентов как в общей популяции, так и на программном гемодиализе. При этом полагают, что имеет значение повышение пульсового давления (ПД), как суррогатного маркера эластичных свойств сосудистой стенки, что является одной из важнейших характеристик состояния сердечно-сосудистой системы и тесно связано с выживаемостью больных.

Повышенный уровень ПД, как суррогатный маркер жесткости сосудов, является независимым предиктором смертности и сердечно-сосудистых событий [5-8].

В общей популяции у пожилых лиц с артериальной гипертензией продемонстрировано негативное влияние повышенного ПД на выживаемость, с высокой клинической значимостью данного показателя [1-3]. Значение ПД в клинической практике особенно высоко у пациентов с хронической болезнью почек 5Д (ХБП 5Д), находящихся на программном гемодиализе (ПГД). У данной категории больных наблюдается неблагоприятное сочетание как традиционных факторов риска (перегрузка давлением и объемом, дисфункции эндотелия, утолщение интимы-медии), так и специфических факторов, присущих уремии (медиакальциноз артерий при минерально-костных нарушениях, вторичном гиперпаратиреозе, нарушении синтеза окиси азота).

В результате процессы, ведущие к нарушению упругоэластических свойств сосудов, у диализных пациентов существенно ускоряются. Потеря эластичности сосудистой стенки ведет к усилению патологических колебаний АД во время диализной сессии и расширению границ АД, что наиболее выражено у пациентов с высокой скоростью ультрафильтрации (УФ), вызывая ещё большие осложнения [27]. У пациентов, находящихся на ПГД, уровень ПД повышен, в отличие от людей, с нормальной функцией почек [4].

Варианты ремоделирования сосудов у пациентов на диализе, такие как атеросклероз (нарушение проводящих свойств артерий) и артериосклероз (утолщение стенки и снижение эластичности), способствуют повышению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [10]. В структуре общей смертности кардиоваскулярные осложнения является ведущей причиной смерти больных на ПГД - не менее чем 50% всех случаев смерти, значительно опережая онкологические заболевания и гнойно-септические осложнения [9].

Атеросклероз вызывает стенотические поражения участка артерии, что ведет к обструкции просвета сосуда и ишемии органов-мишеней. Артериосклероз способствует повышению жесткости сосудов, увеличению скорости пульсовой волны (СПВ), систолического АД (САД) и ПД, что со временем приводит к гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункции, снижению коронарной перфузии и сердечной недостаточности [11].

У диализных пациентов значимую роль играет гипергидратация, которая негативно влияет на изменение пульсового давления (ДПД) во время процедуры ГД [12]. Ранее уже была выявлена связь между перегрузкой жидкостью пациента с ГЛЖ и повышением смертности диализных пациентов [13,14]. Так же было продемонстрировано, что коррекция гиперволемии и применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) снижает СПВ у пациентов, находящихся на ПГД [15].

Снижение СПВ может улучить выживаемость диализных пациентов [16]. Было доказано, что снижение ПД во время гемодиализа связано со снижением риска госпитализации или смерти [17].

В ранних исследованиях наблюдения ограничены регрессионными моделями, которые предполагают линейную зависимость между изменением ПД и смертностью, однако эта связь между изменением ПД во время гемодиализа и смертностью недостаточно изучена в больших проспективных когортных исследованиях, чему и было посвящено данное исследование.

Целью исследования явилась оценка влияния интрадиализных вариаций ПД, а также известных факторов риска на выживаемость пациентов, получающих лечение ПГД. В задачи исследования входило: оценить влияние преддиализного уровня ПД на выживаемость, оценить связь вариаций ПД с выживаемостью больных в модели Каплана-Мейра и в регрессионной модели Кокса; вариаций ПД в группах преддиализного и постдиализного САД; а также в группах, разделенных по скорости ультрафильтрации (УФ); преддиализного и постдиализного среднего артериального давления.

Материалы и методы

В ретроспективный анализ включено всего 3704 больных, находящихся на ПГД в центрах диализа с 2011 по 2016 год. 52% пациентов начали получать диализ впервые, остальные ранее 2011 г. Средний возраст больных составил 54 года, средний срок пребывания на диализе 5,3 года, (мин. 0,8 макс. 32,7 года), доля женщин 45%, доля мужчин 55%. Обеспеченная доза диализа по формуле Даугирдаса составила 1,6±0,23 (spKt/V). Средняя скорость УФ составляла 7,6±2,9 мл/кг/ч. АД перед сеансом составляло 140±15,8 и 84±9,8 мм.рт.ст. Уровень гемоглобина составлял 105±12 г/л. Уровень альбумина 38,3±8,7 г/л.

Для решения поставленных задач был проведен статистический анализ связи ПД с выживаемостью больных ГД в пропорциональной регрессионной модели Кокса. В исследовании были использованы усредненные данные ПД, измеренные до и после ГД за весь период наблюдения, после чего больные были разделены на группы <35, 35-55, 55-75 и более 75 мм.рт.ст. Вариации ПД были разделены на группы <-25, ?-25 - <-15, ?-15 - <-5, ?-5 - <5, ?5 - <15, >15 мм.рт.ст. Результаты выживаемости оценивали по кривым Каплана-Мейера и в регрессионной модели Кокса. Регистрировалось преддиализное АД, измеренное перед началом подключения пациента к аппарату, далее АД измерялось регулярно в ходе сеанса диализа (у гемодинамически стабильных пациентов с АД в целевом диапазоне один раз в час, у нестабильных пациентов с АД вне целевого диапазона один раз в полчаса или чаще). В оценке выживаемости в качестве переменных использовались усредненные значения измерений за весь период наблюдений. Измерение проводилось с помощью встроенного блока автоматического измерения АД на аппарате искусственная почка Б. Браун Диалог +.

Смертность определялась по дате смерти, если она произошла в период исследования когорты (09 сентября 2001 года - 30 июня 2016 года). Если пациенты выбыли из исследования по причине трансплантации почки или перехода в другой гемодиализный центр, такие случае расценивали как цензурируемые. Статистический анализ был проведен с помощью статистической программы SPSS 22.0.

Результаты

Во время исследования было зарегистрировано 393 смертельных исхода. Результаты первичного однофакторного анализа показаны на кривых Каплана-Мейера. Как видно из представленных данных, по сравнению с остальными группами, наихудшая выживаемость была выявлена в группе больных с самым высоким преддиализным ПД (> 75 мм рт. cт., n = 207; 35 смертей) - рис. 1.

Рис. 1. Зависимость выживаемости больных от преддиализного уровня пульсового АД (анализ Каплана-Мейера).

Во всех остальных случаях (группы до 75 мм.рт.ст.) уровень смертности достоверно не различался.

Анализ влияния интрадиализных колебаний ПД показал значительное повышение смертности у тех больных, которые имели наибольшее падение интрадиализного ПД: в группе со снижением ПД более чем на 25 мм.рт.ст. (n = 35; 9 смертей) - рис. 2.

Рис. 2. Зависимость выживаемости больных от интрадиализных колебаний пульсового АД (анализ Каплана-Мейера).

При вторичном анализе в регрессионной модели Кокса была выявлена достоверная связь высокого преддиализного ПД (>75 мм.рт.ст.) с выживаемостью (HR=1,7 CI=1.3 - 2.6 p<0,001).

В группах с разделением по интенсивности колебаний интрадиализного ПД во время процедуры ГД наибольшая смертность была выявлена в группах со снижением ПД более чем на 25 и в группе со снижением ПД в пределах от 15 до 25 мм.рт.ст. (HR=6,6 CI=1.34 - 26.16 p=0,037 и HR=6,2 CI=1.2 - 23.5 p=0,028).

В группах со снижением ПД в пределах от 5 до 15 мм.рт.ст. была выявлена меньшая смертность, но она все равно оставалась высокой. (HR=5,6 CI=1.034 - 19.5 p=0,045).

Умеренное снижение ПД, а также его небольшой рост во время ГД не показали достоверной связи с выживаемостью. Постдиализное ПД также не оказывало достоверного влияния на выживаемость больных.

Анализ данных выживаемости больных при разделении в зависимости от пред- и постдиализного уровня САД без корректировки на влияние ПД продемонстрирован на рис. 3-4.

Рис. 3. Зависимость выживаемости ГД пациентов от преддиализного АД (модель Кокса).

Рис. 4. Зависимость выживаемости ГД пациентов от постдиализного АД (модель Кокса).

Наименьшая выживаемость была в группе с преддиализным САД>160 мм.рт.ст. (HR=1,6 CI=1.27 - 1,95 p<0,0001), тем не менее данные постдиализного САД в группе >160 мм.р.ст и в группе 140-159 мм.рт.ст. не показали статистической достоверности.

При исследовании преддиализного и постдиализного САД с корректировкой на вариации ПД (рис. 5-6) наихудшую выживаемость демонстрировали пациенты в группах с преддиализным и постидиализным САД> 160 мм.рт.ст. HR=1,9 CI=1.04 - 2,95 p=0,024 и HR=1,84 CI=1,21 - 2,43 p=0,026, а так же преддиализным САД< 120 мм.рт.ст. HR=1,2 CI=1.01 - 1,89 p=0,007.

Рис. 5. Зависимость выживаемости ГД пациентов от преддиализного АД с учетом влияния вариаций ПД (модель Кокса).

Рис. 6. Зависимость выживаемости ГД пациентов от постдиализного АД с учетом влияния вариаций ПД (модель Кокса).

Исследование среднего преддиализного АД с корректировкой на вариации ПД выявило наихудшую выживаемость у пациентов с преддиализной артериальной гипертензией (в группе со среднем АД, превышающим 105 мм.рт.ст.), по сравнению с группами, где отмечалось меньшее среднее АД (рис. 7) HR=1,3 CI=1.11 - 1,61 p=0,042.

Рис. 7. Зависимость выживаемости ГД пациентов от преддиализного среднего АД с учетом влияния вариаций ПД (модель Кокса).

Скорость УФ, превышающая 13 мл/кг/час показала наихудшую выживаемость (рис. 8) HR=2,4 CI=1.51 - 4,36 p=0,001.

Рис. 8. Зависимость выживаемости ГД пациентов от скорости УФ с учетом влияния вариаций ПД (модель Кокса).

Обсуждение

Связь ПД с выживаемостью гемодиализных больных остается недостаточно изученной на сегодняшний день.

В нашем исследовании мы установили связь между повышенным уровнем ПД и его вариациями на выживаемость больных, получающих ПГД, что совпадает с ранними исследованиями [26].

Нами уже было продемонстрировано влияние значительного снижения (>30 мм.рт.ст.) и повышения САД более, чем на 10 мм.рт.ст. во время гемодиализа на увеличения риска смерти [18, 19], вместе с тем, исследование влияния ПД, а также его колебаний во время процедуры ГД на выживаемость могут иметь еще большую прогностическую значимость.

В ранних исследованиях было показано, что ПД является предиктором неблагоприятных исходов, не зависящих от САД в общей популяции.

К примеру, при исследовании большой когорты лиц старше 50 лет повышенный уровень ПД был связан с увеличением сердечно-сосудистой смертности даже среди пациентов с нормальным САД [20].

Несколько других исследований также показали, что ПД является предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов на ПГД [4,11], а недавние исследования свидетельствуют о том, что ПД является лучшим предиктором смерти и сердечно-сосудистых событий, чем другие параметры АД у больных на гемодиализе [21].

Мы установили связь между снижением ПД и улучшением краткосрочного прогноза выживаемости.

В когортном исследовании с участием 438 ГД пациентов выявлено снижение смертности на 20% каждые 10 мм.рт.ст [17], что в целом согласуется с нашими результатами.

Однако, снижение ПД может быть также следствием высоких темпов УФ, и тогда приводить к ухудшению исходов.

В исследовании Boss W.J. такое снижение ПД на процедуре гемодиализа было прямо связано со скоростью УФ [22], что приводило к росту неблагоприятных исходов (сердечно-сосудистых событий), вследствие «оглушения миокарда», ухудшению перфузии миокарда, нарушению локальной сократимости миокарда и повышение смертности [23].

Вопреки данным Boss. W.J. мы не выявили наличие связи между темпами УФ и снижением ПД на диализе.

Это можно объяснить различным составом пациентов, в частности возрастных различий, большей доли больных сахарным диабетом в цитируемой работе.

Удаление жидкости во время процедуры ГД сильнее влияет на САД, чем на ДАД, что приводит к снижению ПД [24,25].

В наше исследование были включены все больные, как новые, так и ранее получавшие диализ, а его основные результаты в целом совпадают с ранее опубликованными литературными данными.

Данное исследование проведено в большой когорте пациентов без предварительного отбора, с длительным периодом наблюдения, что приближает его результаты к реальной клинической практике.

гемодиализ артериальный выживаемость

Заключение

Достоверное влияние на выживаемость пациентов с ХБП 5Д имеют высокое преддиализное значение ПД, и его интрадиализное снижение более, чем на 25 мм.рт.ст., а также высокое как пред-, так и постдиализное САД, и низкое преддиализное САД (< 120 мм.рт.ст.)

Установлено влияние среднего АД: высокое преддиализное среднее АД статистически значимо ухудшает прогноз пациентов на программном ГД.

Продемонстрирована зависимость между высокими темпами ультрафильтрации и выживаемостью: выживаемость достоверно снижалась при темпах ультрафильтрации более чем 13 мл/кг/час.

Список использованных источников

1. Domanski M., Norman J., Wolz M., Mitchell G., Pfeffer M. Cardiovascular risk assessment using pulse pressure in the first national health and nutrition examination survey (NHANES I)// Hypertension 38: 793-797, 2001

2. Millar J.A., Lever A.F., Burke. V. Pulse pressure as a risk factor for cardiovascular events in the MRC Mild Hypertension Trial// J Hypertens 17: 1065-1072, 1999

3. Weiss A., Boaz M., Beloosesky Y., Kornowski R., Grossman E. Pulse pressure predicts mortality in elderly patients// J Gen Intern Med 24: 893-896, 2009

4. Tozawa M., Iseki K., Iseki C., Oshiro S, Yamazato M., Higashiuesato Y., Tomiyama N., Tana T., Ikemiya Y., Takisa S: Evidence for elevated pulse pressure in patients on chronic hemodialysis: A case-control study// Kidney Int 62: 2195-2201, 2002.

5. Amar J., Vernier I., Rossignol E., Bongard V., Arnaud C., Conte J.J., Salvador M., Chamontin B. Nocturnal blood pressure and 24-hour pulse pressure are potent indicators of mortality in hemodialysis patients// Kidney Int 57:2485-2491, 2000

6. Foucan L., Deloumeaux J., Hue K., Foucan T., Blanchet-Deverly A., Merault H., Gabriel J.M., Hiesse C. High pulse pressure associated with cardiovascular events in patients with type 2 diabetes undergoing hemodialysis// Am J Hypertens 18: 1457-1462, 2005.

7. Klassen P.S., Lowrie E.G., Reddan D.N., DeLong E.R., Coladonato J.A., Szczech L.A., Lazarus J.M., Owen W.F. Jr.: Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis// JAMA 287: 1548-1555, 2002.

8. Tozawa M., Iseki K., Iseki C., Takishita S. Pulse pressure and risk of total mortality and cardiovascular events in patients on chronic hemodialysis// Kidney Int 61: 717-726, 2002.

9. Collins A.J., Foley R.N., Herzog C., Chavers B.M., Gilbertson D., Ishani A., Kasiske B.L., Liu J., Mau L.W., McBean M., Murray A., St Peter W., Guo H., Li Q., Li S. et. Al. Excerpts from the US Renal Data System 2009 Annual Data Report// Am J Kidney Dis 55 [Suppl 1]: S1-S420, A6-A7, 2010.

10. London G.M., Marchais S.J., Guerin A.P. Arterial stiffness and function in end-stage renal disease// Adv Chronic Kidney Dis 11: 202-209, 2004.

11. Amann K. Media calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease// Clin J Am Soc Nephrol 3: 1599-1605, 2008 .

12. Yazici H., Oflaz H., Pusuroglu H., Tepe S., Dogan C., Basci A., Akkaya V., Yildiz A. Hypervolemia rather than arterial calcification and extracoronary atherosclerosis is the main determinant of pulse pressure in hemodialysis patients// Int Urol Nephrol 44: 1203-1210, 2012.

13. Ozkahya M., Ok E., Cirit M., Aydin S., Akзiзek F., Baєзi A., Dorhout Mees E.J. Regression of left ventricular hypertrophy in haemodialysis patients by ultrafiltration and reduced salt intake without antihypertensive drugs// Nephrol Dial Transplant 13: 1489-1493, 1998 .

14. Ozkahya M., Ok E., Toz H., Asci G., Duman S., Basci A., Kose T., Dorhout Mees E.J. Long-term survival rates in haemodialysis patients treated with strict volume control// Nephrol Dial Transplant 21: 3506-3513, 2006.

15. Tycho Vuurmans J.L., Boer W.H., Bos W.J., Blankestijn P.J., Koomans H.A. Contribution of volume overload and angiotensin II to the increased pulse wave velocity of hemodialysis patients// J Am Soc Nephrol 13: 177-183, 2002.

16. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B., Marchais S.J., Safar M.E., London G.M. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure// Circulation 103: 987-992, 2001.

17. Inrig J.K., Patel U.D., Toto R.D., Reddan D.N., Himmelfarb J., Lindsay R.M., Stivelman J., Winchester J.F., Szczech L.A. Decreased pulse pressure during hemodialysis is associated with improved 6-month outcomes// Kidney Int 76:1098-1107, 2009

18. Шило В.Ю., Драчев И.Ю. Влияние показателей пред- и постдиализного артериального давления и его вариаций в ходе процедуры гемодиализа на выживаемость пациентов в 5-летнем когортном исследовании в условиях реальной клинической практики// Клиническая нефрология, 2017/№3.

19. Shilo V., Drachev I. Аssociation of predialysis and intradialytic blood pressure changes with 5-year survival rates in multicenter prospective cohort study of ESRD patients on maintenance hemodialysis (HD)// ISN 2017.

20. Thomas F., Blacher J., Benetos A., Safar M.E., Pannier B. Cardiovascular risk as defined in the 2003 European blood pressure classification: The assessment of an additional predictive value of pulse pressure on mortality// J Hypertens 26: 1072-1077, 2008.

21. Ishimitsu T., Nakano N., Sudo Y., Akashiba A., Takahashi T., Ohta S., Minami J., Matsuoka H. Predictive significance of blood pressure values for the incidence of cardiovascular events in chronic hemodialysis patients// Hypertens Res 31:1703-1709, 2008.

22. Bos W.J., Bruin S., Olden R.W., Keur I., Wesseling K.H., Westerhof N., KredietR.T., Arisz L.A. Cardiac and hemodynamic effects of hemodialysis and ultrafiltration// Am J Kidney Dis 35: 819-826, 2000.

23. Burton J.O., Jefferies H.J., Selby N.M., McIntyre C.W. Hemodialysis-induced cardiac injury: Determinants and associated outcomes// Clin J Am Soc Nephrol4: 914-920, 2009.

24. Agarwal R: Volume-associated ambulatory blood pressure patterns in hemodialysis patients// Hypertension 54: 241-247, 2009.

25. Kovacic V., Roguljic L., Kovacic V., Bacic B., Bosnjak T. Ultrafiltration volume is associated with changes in blood pressure in chronically hemodialyzed patients// Ren Fail 25: 945-951, 2003.

26. Гендлин Г.Е., Тронина O.A., Сторожаков Г.И., Зайвая М.В., Этгингер O.A., Шило В.Ю., Перекокин Ю.Н. Сравнение показателей гемодинамики и эластических свойств сосудов у пациентов на программном гемодиализе (ПГД) и после аллотрансплантации почки (АТП)// Нефрология и диализ. Т.7, №3,2005, С.343-344.

27. Flythe J.E., Inrig J.K., Shafi T. et al. Association of intradialytic blood pressure variability with increased all-cause and cardiovascular mortality in patients treated with long-term hemodialysis// Am J Kidney Dis 2013; 61: 966-974.

Размещено на Allbest.ru