Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога

Размещено на http://www.allbest.ru/

Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога

Сычев Д.А.

Герасимова К.В.

Отделенов В.А.

История клинического применения пирацетама насчитывает уже почти четыре десятилетия. Впервые он появился на рынке в 1972 году под названием «Ноотропил®», как препарат для лечения нарушений памяти и равновесия, выпущенный бельгийской компанией UCB Pharma.

В настоящее время существует более 10 «пирацетамоподобных» ЛС, включая сам пирацетам, которые применяются в различных странах мира или находятся на той или иной стадии клинических исследований. К ним относятся:

* пирацетам, леветирацетам, селетрацетам и бриварацетам (разработаны UCB Pharma, Бельгия);

* оксирацетам (разработан ISF, Италия);

* анирацетам (разработан Roche Pharmaceuticals, Швейцария);

* прамирацетам (разработан Warner-Lambert, США) [6];

* фенилпирацетам (разработан в Институте медико-биологических проблем РАМН, выпускается компанией Valenta Pharmaceuticals, Россия).

Все эти препараты имеют сходную с пирацетамом химическую структуру, основным компонентом которой является пирролидоновое кольцо, в связи с чем эта группа получила название «рацетамы» (рис. 1). Несмотря на cтруктурное сходство, клинические эффекты, наблюдаемые при использовании рацетамов достаточно многообразны и позволяют разделить их на 3 подгруппы: пирацетам фармаколог пирролидоновый

1. Препараты, преимущественно используемые для лечения когнитивных нарушений. К этой подгруппе относятся пирацетам, прамирацетам, фенилпирацетам, оксирацетам и анирацетам (последние два препарата в клинической практике более не используются). Следует отметить, что препараты этой группы также могут применяться при нарушениях равновесия, кортикальной миоклонии и дислексии.

2. Препараты для лечения эпилепсии. В эту подгруппу входят леветирацетам, бриварацетам и селетрацетам. Влияние этих препаратов на когнитивные функции не выяснено.

3. Третья подгруппа объединяет препараты, клиническая эффективность которых неизвестна. Это такие препараты, как нефирацетам (для которого не удалось доказать эффективность в улучшении когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт) и ролипрам (в настоящее время исследуется в качестве антидепрессанта). В эту подгруппу входит и ряд других препаратов, находящихся на стадии клинических исследований.

Таким образом, можно говорить, что пирацетам и пирацетамоподобные лекарственные средства (ЛС) (назовем их аналоги пирацетама) нашли свое применение при достаточно широком спектре неврологических заболеваний [1], что основано на результатах клинических исследований с различным дизайном (как открытых неконтролируемых, так и двойных слепых плацебо-контролируемых). Эти препараты активно изучались последние три десятилетия, по поводу чего вышло значительное число публикаций. Из более чем 10 новых пирацетамоподобных ЛС 8 прошли клинические испытания по различным показаниям со стороны ЦНС, которые проводились в последние годы. При поиске в Интернете с помощью базы Национальной медицинской библиотеки США PubMed [2] по ключевым словам «клиническое испытание» и «международное непатентованное название ЛС» (пирацетам или международное непатентованное название «пирацетамоподобного» ЛС), было найдено более 300 публикаций. В таблице 1 представлена динамика публикаций, посвященных клиническим испытаниям пирацетама и пирацетамоподобных ЛС за четыре временных периода: 2007-2010 гг., 2004-2006, 1999-2003 гг. и до 1999 г. Две статьи представляют собой мета-анализы: один - клинической эффективности пирацетама при когнитивных расстройствах [3], другой - мета-анализ эффективности пирацетама и пирацетамподобных ЛС при экспериментальных инсультах у животных [4]. В этом обзоре проанализированы результаты эксперментальных и клинических исследований пирацетама и пирацетамоподобных ЛС, относящихся к первой подгруппе препаратов, в которых изучалась эффективность пирацетама в лечении когнитивных нарушений.

Механизмы действия пирацетама

Следует отметить, что фармакология пирацетамоподобных препаратов гораздо хуже изучена, чем их клиническое применение [5]. Эти соединения модулируют процессы возбуждения и/или торможения медиаторов, нейрогормонов и/или постсинаптических сигналов. Данные эффекты пирацетама и пирацетамоподобных препаратов могут проявляться в виде влияния на когнитивные и мнестические функции [5]. По результатам нескольких экспериментальных исследований, было высказано предположение, что пирацетам играет важную роль в энергетическом метаболизме, в том числе в увеличении оксигенации головного мозга и проницаемости клеточных и митохондриальных мембран для посредников цикла Кребса [7,8], в увеличении синтеза цитохрома b5 [9]. Сходство химической структуры пирацетама с ГАМК предполагает, что пирацетам, вероятно, обладает ГАМК-ергическим действием [10]. Другие исследователи предполагают, что пирацетам «работает», как антиоксидант/нейротоник [11,12], и увеличивает плотность рецепторов ацетилхолина [13]. Количество таких гипотез, каждая из которых достаточно убедительно описывает тот или иной аспект механизма действия пирацетама достаточно велико, там не менее для того, чтобы сформировать единую концепцию, требуется провести дополнительные исследования препарата.

Из-за различий между пирацетамом и пирацетамоподобными препаратами, маловероятно, что все эти препараты будут действовать аналогичным образом, влияя на одни и те же молекулы-мишени. Ряд гипотез сосредотачивают свое внимание на модуляции под действием пирацетама функции ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых) в нейрональных мембранах нейронов или нейро-мышечных синапсах. Так, установлено, что пирацетам, оксирацетам и анирацетам активируют АМРА-тип глутаматных рецепторов (эндогенным лигандом является амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат), но при этом не влияют на NMDA-рецепторы нейронов. Это приводит к увеличению выхода кальция из клетки [14], в результате чего снижается концентрация внутриклеточного кальция. Прамирацетам увеличивает скорость натрий-зависимого поглощения холина в гиппокампе у крыс. Его влияние на когнитивные функции может происходить через ускорение потока импульсов от холинергических нейронов в перегородке гиппокампа [15]. В эксперименте было установлено, что имеется сродство фенилпирацетама с Н-холинорецепторами, но не NMDA-типом глутаматных рецепторов. Однако инъекции этого препарата (100 мг/кг, внутрибрюшинно) увеличивают у крыс количество как Н-холинотрецепторами, так и NMDA-рецепторов, но уменьшают количество серотониновых и дофаминовых рецепторов в ткани головного мозга [16].

В отличие от других пирацетамоподобных препаратов леветирацетам обладает выраженной противосудорожной активностью, в связи с чем применяется для лечения пациентов, страдающих эпилепсией. Его механизм действия до конца не изучен, однако можно говорить о том, что препарат не оказывает непосредственного влияния на такие «классические» для противоэпилептических средств процессы/мишени, как ГАМК-ергическая передача и натриевые каналы. Наиболее вероятным местом приложения леветирацетама является белок SV2A. Предполагается, что данный белок участвует в процессах экзоцитоза и вследствие структурного сходства с мембранными переносчиками может играть роль в поддержании синаптического гомеостаза, в частности, таких компонентов, как АТФ и кальций. Влияние на кальциевый гомеостаз подтверждается данными о том, что SV2A взаимодействует с синаптотагмином, который является своеобразным кальциевым датчиком клетки, а также торможением под воздействием леветирацетама высвобождения кальция клетками PC-12, в которых содержится SV2A, и отсутствием такого эффекта в 3T3-фибробластах, где нет SV2A [52]. Существуют также данные о том, что в терапевтическом диапазоне доз леветирацетам снижает ионные потоки внутрь нейронов, индуцированные активацией АМРА-рецепторов [19]. Возможно, это обсуловлено ингибированием кальциевых каналов [17-19]. Леветирацетам и нефирацетам активируют NMDA-рецепторы. В культуре нейронов коры крыс это действие было опосредовано через активацию протеинкиназы С и фосфорилирования одной из субъединиц NMDA-рецептора. Это, в свою очередь, повышает связывание глицина с NMDA-рецептором [20].

Фазорацетам модулирует глутаматные рецепторы, что ведет к активации аденилатциклазы и повышению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который вовлечен в различные «сигнальные» процессы, в т.ч. такие, как обучение и память. Механизм действия колуроцетама описывается по-разному. Большинство авторов указывают на то, что колуроцетам влияет на транспорт холина [21], что ведет к повышению поглощения холина в синаптосомах гиппокампа [22]. Следует отметить, что взаимосвязи между этими разнообразными сложными процессами очень трудно поддаются анализу.

Применение пирацетама в клинике

Пирацетам был впервые зарегистрирован в Европе в начале 1970-х. Он не относится к сильнодействующим лекарственным препаратам и средствам с узким терапевтическим индексом, поэтому в эксперименте он характеризуется низкой токсичностью, а в клинических условиях - низкой частотой и слабой выраженностью неблагоприятных побочных реакций, таких как беспокойство, бессонница или сонливость и ажитация [3,5,23].

Лечение когнитивных нарушений

Несмотря на то, что первым описанным эффектом пирацетама в отношении ЦНС было подавление нистагма у кролика, дальнейшие находки, сделанные на протяжении последних 25 лет, показали, что основной эффект пирацетама состоит в улучшении когнитивных функций. Самые ранние исследования фокусировались на фармакологическом модулировании амнезии, вызванной церебральным электрошоком. Giurgea и Mouravieff Lesuisse продемонстрировали, что пирацетам уменьшал влияние электрошока на нарушение ориентации крыс в водном лабиринте. Подобные эффекты пирацетама и препаратов, сходных с ним по химической структуре, были описаны и многими другими авторами. Исследования пирацетама и анирацетама, проведенные Cumin с соавт., исследования пирацетама и оксирацетама, проведенные Mondadori с соавт., исследование этирацетама, проведенное Sara с соавт., показали выраженное защитное действие в отношении электрошока. Buler с соавт. также описали антиамнестические эффекты целой серии аналогов пирацетама, включая прамирацетам. Неоднократно описано и прямое положительное влияние ноотропов на обучение и память [29].

За последние 10 лет было опубликовано более 20 обзорных статей с результатами клинических исследований пирацетама, подтверждающими его клиническую эффективность (табл. 2).

В исследовании с участием 162 пациентов, у которых были выявлены возрастные нарушения памяти, были сформированы три группы пациентов. Пациенты первой группы получали пирацетам в дозе 2,4 г/сут, второй - 4,8 г/сут, пациенты третьей группы получали плацебо. Продолжительность исследования составила три месяца. Все пациенты, включенные в исследование, участвовали в программе тренировки памяти. Наилучшие результаты в ходе тестов на немедленное (p<0,0004), общее (p<0,002) и отставленное (p<0,04) вспоминание были достигнуты в группе пациентов, которые принимали пирацетам в дозе 4,8 г/сут. В группе пациентов, принимавших пирацетам в дозе 2,4 мг/сут, значительное улучшение по сравнению с плацебо наблюдалось в тестах на немедленное вспоминание (p<0,03) [30].

Терапевтическое действие пирацетама при деменции ограничено патологией, лежащей в основе заболевания. Тем не менее в ряде исследований было показано, что пирацетам способен несколько улучшить когнитивный статус таких пациентов [32]. В исследовании на 130 пациентах с диагнозом деменции (от легкой до умеренной) сравнивался эффект пирацетама в дозе 4,8 г/сут и плацебо. В конце периода лечения, продолжавшегося 12 недель, в группе пациентов, принимавших пирацетам, отмечалось выраженное улучшение в сравнении с группой плацебо (p<0,001).

Длительное лечение пирацетамом также может замедлить развитие когнитивных нарушений. Так, по результатам длившегося один год двойного слепого исследования на пациентах с диагнозом вероятной болезни Альцгеймера, в группе пациентов, принимавших пирацетам, ухудшение когнитивных функций наблюдалось лишь по одной из 14 используемых шкал. В то же время в группе пациентов, принимавших плацебо, ухудшение когнитивных функций наблюдалось по 9 шкалам [33].

Безусловно, число пациентов, участвовавших в вышеописанных исследованиях, слишком мало для того, чтобы сделать обоснованные выводы об эффективности пирацетама, поэтому было проведено два мета-анализа, в которых исследовалась эффективность пирацетама у пожилых пациентов с возрастными нарушениями когнитивных функций. В обоих мета-анализах использовались результаты оценки пациентов по шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), полученные в различных исследованиях. ШОКВ является важным измерительным инструментом, который помогает определить клиническую значимость любого описываемого улучшения. Кроме того, эта шкала рекомендована для применения, как часть любого клинического исследования на пациентах с болезнью Альцгеймера. Данная шкала нечувствительна к небольшим изменениям в состоянии пациента, которые могут быть клинически незначимыми. Любое изменение, зарегистрированное при помощи этой шкалы, по определению, является клинически значимым [32].

В меньшем мета-анализе рассматривались данные 6 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований при участии 477 пациентов с сосудистой деменцией, неклассифицируемой деменцией, болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями, не соответствующими критериям деменции. Соотношение пациентов, у которых наблюдалось улучшение, к пациентам, у которых не выявлено изменений, составило 3,47 (доверительный интервал 95%) или 3,55 в зависимости от того, использовалась ли модель с фиксированными или случайными эффектами [34].

Во втором мета-анализе исследовалась эффективность пирацетама по ШОКВ в большем количестве исследований и на большем количестве пациентов. В него вошли как опубликованные, так и неопубликованные исследования пирацетама. Количество исследований составило 19, количество включенных пациентов - 1500. Все исследования были двойными слепыми, в параллельных группах, плацебо-контролируемые. Они проводились с 1972 по 1993 год. В исследованиях участвовали пациенты 50 лет и старше с диагнозами: возрастные когнитивные нарушения и дегенеративная деменция. Продолжительность исследований составляла от 6 до 52 недель, пирацетам назначался в дозах от 2,4 до 8 г/сут.

Данный мета-анализ показал, что улучшение по ШОКВ отмечалось более чем у 60% пациентов, принимавших пирацетам, и лишь у 30% принимавших плацебо. Следствием этого является благоприятное для пирацетама соотношение пациентов, у которых наблюдалось улучшение, и пациентов, у которых не выявлено изменений, которое составившее 2,45 (доверительный интервал 95%) или 3,35 (доверительный интервал 95%) в зависимости от используемого статистического метода [3]. Данные мета-анализа соответствуют данным, полученным Flicker и Grimley Evans, однако являются более точными, поскольку использованы меньшие доверительные интервалы).

Применение пирацетамоподобных препаратов в клинике

Оксирацетам. Благодаря гидроксильным группам в оксипирролидоновом ядре оксирацетам имеет благоприятный фармакокинетические профиль - высокую биодоступность при приеме внутрь [37]. В проспективном двойном слепом исследовании на 12 здоровых добровольцах оксипирацетам смягчал ухудшения нейропсихической деятельности (например, семантическая память, чтение), индуцированные скополамином [38]. Есть данные, что использование оксирацетама в течение 2-6 месяцев у людей в возрасте старше 65 лет улучшает некоторые когнитивные нарушения неспецифической этиологии [39]. Однако оксирацетам не смог принести пользу пациентам с болезнью Альцгеймера (правда, продолжительность лечения составила всего лишь 1 месяц) [40]. В рекомендациях International Anti-Aging Systems (Великобритания) указывается, что оксирацетам может применяться при «нарушениях памяти, вызванных недостаточностью мозгового кровообращения, нарушениях умственной деятельности в пожилом возрасте», однако подобной информации от производителя пока нет [5].

Прамирацетам. Замена амидной группы в структуре пирацетама на дипропан-2-уламиноэтил также позволяет прамирацетаму иметь высокую биодоступность [41,42]. Однако по активности он превышает пирацетам и поэтому используется в меньших дозах по сравнению с пирацетамом [43]. Итальянские исследователи продемонстрировали снижение скополамин-индуцированного амнестического эффекта у здоровых добровольцев при применении прамирацетама, то есть два из пяти когнитивных параметров (в том числе немедленных и отсроченных словесных тестов) были примерно на 50% лучше, чем у тех, кто получал плацебо [44]. Два небольших исследования были проведены в Украине: одно у пациентов с цереброваскулярной болезнью [45], а другое у больных с сотрясением мозга [46]. Первое исследование показало, что визуальная и вербальная память умеренно улучшилась при применении прамирацетама у более молодых пациентов с хроническими цереброваскулярными и постинсультными когнитивными симптомами и в меньшей степени - у пожилых пациентов.

Анирацетам. Благодаря изменению производной N-боковой цепи, анирацетам имеет низкую биодоступность и быстро выводится [47]. В другом небольшом исследовании с участием пациентов пожилого возраста с цереброваскулярной болезнью, анирацетам был эффективен [48]. Однако анирацетам не эффективен у пациентов с нарушением памяти, когнитивных функций, связанных с хроническим токсическим воздействием органических растворителей [49].

Фенилпирацетам. Как и пирацетам, этот препарат имеет высокую биодоступность, однако данные по фармакокинетике получены на лабораторных животных [50,51], фармакокинетические параметры у человека не опубликованы. Фенилпирацетам уменьшает выраженность головной боли и общей усталости после 14 дней терапии у пациентов с когнитивными нарушениями и/или депрессией после ЧМТ, при энцефалопатиях различной этиологии [53, 54]. Он оказывает благоприятный эффект у пациентов с ЦВБ [55], снижает проявления астении и депрессии у больных с РС [56], синдромом хронической усталости [57], у подростоков с астеническим синдромом [58]. Добавление к антиконвульсантам уменьшает количество и частоту припадков, незначительно улучшает когнитивные функции [59, 60]. Возможно, препарат снижает титр антител к миелину при церебральном инсульте [61], однако это подтверждается не во всех исследованиях [62]. У 80% пациентов с открытоугольной формой глаукомы после нормализации глазного давления препарат способствовал стабилизации заболевания [63]. Также он рекомендован космонавтам для повышения физической и умственной работоспособности, стимуляции когнитивных функций [6]. Тем не менее делать выводы об эффективности фенилпирацетама преждевременно, так как отсутствуют крупные проспективные плацебо-контролируемые исследования.

Заключение

Накопившиеся к настоящему времени результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют говорить о том, что необходимо более глубоко изучать эффективность и безопасность пирацетама и пирацетамоподобных препаратов. Создается впечатление, что эффективность этих препаратов по большинству показаний кажется многообещающей. Поэтому имеется необходимость в более качественных, больших контролируемых клинических исследованиях. Следует также отметить, что нейропротекторные эффекты пирацетама и пирацетамоподобных препаратов практически не изучены. В отличие от большинства ГАМК-ергических препаратов (например, барбитуратов, карбамазепина), которые могут вызвать выраженные НПР, включая, амнезию, пирацетам и пирацетамоподобные препараты являются относительно безопасными. Однако можно говорить о том, что отсроченные эффекты данных препаратов и потенциальные риски, связанные с их применением, пока не идентифицированы. Механизмы действия пирацетама и пирацетамоподобных препаратов также изучены недостаточно и требуют дальнейших уточнений. Но перспективность применения пирацетама в клинической практике не вызывает сомнений.

Литература

1. Piracetam [online]. Available from URL: http://www.piracetam.com

2. US National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov [online]. Available from URL: http://www.clinicaltrials.gov

3. Waegemans T, Wilsher CR, Danniau A, et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a metaanalysis.Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 13 (4): 217-24

4. Wheble PC, Sena ES, Macleod MR. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of piracetam and piracetam-like compounds in experimental stroke. Cerebrovasc Dis 2008; 25 (1-2): 5-11.

5. Malykh AG, Sadaie MR. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. Drugs. 2010 Feb 12;70(3):287-312.

6. Информационное письмо Института медикобиологических проблем РАМН.URL: http://www.phenotropil.ru/img/articles/popup_01264.html

7. Nickolson VJ, Wolthuis OL. Effect of the acquisitionenhancing drug piracetam on rat cerebral energy metabolism: comparison with naftidrofuryl and methamphetamine. Biochem Pharmacol 1976 Oct 15; 25 (20): 2241-4.

8. Grau M, Montero JL, Balasch J. Effect of Piracetam on electrocorticogram and local cerebral glucose utilization in the rat. Gen Pharmacol 1987; 18 (2): 205-11.

9. Tacconi MT, Wurtman RJ. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action. Adv Neurol 1986; 43: 675-85.

10. Wischer S, Paulus W, Sommer M, et al. Piracetam affects facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex. Clin Neurophysiol 2001 Feb; 112 (2): 275-9.

11. Horvath B, Marton Z, Halmosi R, et al. In vitro antioxidant properties of pentoxifylline, piracetam, and vinpocetine.Clin Neuropharmacol 2002 Jan-Feb; 25 (1): 37-42.

12. Pepeu G, Spignoli G. Nootropic drugs and brain cholinergic mechanisms. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1989; 13 Suppl.: S77-8.

13. Pilch H, MuЁ ller WE. Piracetam elevates muscarinic cholinergic receptor density in the frontal cortex of aged but not of young mice. Psychopharmacology (Berl) 1988; 94 (1): 74-8.

14. Copani A, Genazzani AA, Aleppo G, et al. Nootropic drugs positively modulate alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-sensitive glutamate receptors in neuronal cultures. J Neurochem 1992 Apr; 58 (4): 1199-204.

15. Pugsley TA, Shih Y-H, Coughenour L, et al. Some neurochemical properties of pramiracetam (CI-879), a new cognition-enhancing agent. Drug Dev Res 1983; 3: 407-20.

16. Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А. и др. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи. Нервные болезни. 2007; 4: 22-6.

17. Carunchio I, Pieri M, Ciotti MT, et al. Modulation of AMPA receptors in cultured cortical neurons induced by the antiepileptic drug levetiracetam. Epilepsia 2007 Apr; 48 (4): 654-62.

18. Lukyanetz EA, Shkryl VM, Kostyuk PG. Selective blockade of N-type calcium channels by levetiracetam. Epilepsia 2002 Jan; 43 (1): 9-18.

19. Pisani A, Bonsi P, Martella G, et al. Intracellular calcium increase in epileptiform activity: modulation by levetiracetam and lamotrigine. Epilepsia 2004 Jul; 45 (7): 719-28.

20. Moriguchi S, Shioda N, Maejima H, et al. Nefiracetam potentiates N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function via protein kinase C activation and reduces magnesium block of NMDA receptor. Mol Pharmacol 2007 Feb; 71 (2): 580-7.

21. Takashina K, Bessho T, Mori R, et al. MKC-231, a choline uptake enhancer: (3) mode of action of MKC-231 in the enhancement of high-affinity choline uptake. J Neural Transm 2008 Jul; 115 (7): 1037-46.

22. Takashina K, Bessho T, Mori R, et al. MKC-231, a choline uptake enhancer: (2) effect on synthesis and release of acetylcholine in AF64A-treated rats. J Neural Transm 2008 Jul; 115 (7): 1027-35.

23. Fedi M, Reutens D, Dubeau F, et al. Long-term efficacy and safety of piracetam in the treatment of progressive myoclonus epilepsy. Arch Neurol 2001 May; 58 (5): 781-6.

24. Uebelhack R, Vohs K, Zytowski M, et al. Effect of piracetam on cognitive performance in patients undergoing bypass surgery. Pharmacopsychiatry 2003 May; 36 (3): 89-93.

25. Holinski S, Claus B, Alaaraj N, et al. Cerebroprotective effect of piracetam in patients undergoing coronary bypass burgery. Med Sci Monit 2008 Nov; 14 (11): PI53-7.

26. Szalma I, Kiss A, Kardos L, et al. Piracetam prevents cognitive decline in coronary artery bypass: a randomized trial versus placebo. Ann Thorac Surg 2006 Oct; 82 (4): 1430-5.

27. Batysheva TT, Bagir LV, Kostenko EV, et al. Experience of the out-patient use of memotropil in the treatment of cognitive disorders in patients with chronic progressive cerebrovascular disorders. Neurosci Behav Physiol 2009 Feb; 39 (2): 193-7.

28. Zavadenko NN, Guzilova LS. Sequelae of closed craniocerebral trauma and the efficacy of piracetam in its treatment in adolescents. Neurosci Behav Physiol 2009 May; 39 (4): 323-8.

29. C.Mondadore “The pharmacology of the nootropics; new insights and new questions” Behavioral Brain Research, 59 (1993) 1-9.

30. Israel L., Melac M., Milinkevich D., Dubos G. “Drug therapy and memory training programs: A double-blind randomized trial of general practice patients with age-associated memory impairment”; International Psychogeriatrics 1994, 6:155-170.

31. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 Apr; 77 (4): 429-38.

32. B.Winblad “Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses”; CNS Drug Reviews, Vol 11, No.2, pp. 169-182, 2005.

33. Croisile B, Trillet M, Fondarai J., Laurent B., Mauguiere F., Billardon M. ”Long-term and high dose treatment of Alzheimer's disease”; Neurology 1993; 43:301-305.

34. Flicker L., Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update software.

35. Neznamov GG, Teleshova ES. Comparative studies of Noopept and piracetam in the treatment of patients with mild cognitive disorders in organic brain diseases of vascular and traumatic origin. Neurosci Behav Physiol 2009 Mar; 39 (3): 311-21.

36. UCB, Inc. Efficacy and safety of piracetam taken for 12 months in subjects suffering from mild cognitive impairment (MCI) [ClinicalTrials.gov identifier NCT00567060]. US National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov [online]. Available from URL: http://www.clinicaltrials.gov

37. Perucca E, Albrici A, Gatti G, et al. Pharmacokinetics of oxiracetam following intravenous and oral administration in healthy volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1984 Jul-Sep; 9 (3): 267-74.

38. Preda L, Alberoni M, Bressi S, et al. Effects of acute doses of oxiracetam in the scopolamine model of human amnesia. Psychopharmacology (Berl) 1993; 110 (4): 421-6.

39. Rozzini R, Zanetti O, Bianchetti A. Treatment of cognitive impairment secondary to degenerative dementia: effectiveness of oxiracetam therapy. Acta Neurol (Napoli) 1993 Feb; 15 (1): 44-52.

40. Green RC, Goldstein FC, Auchus AP, et al. Treatment trial of oxiracetam in Alzheimer's disease. Arch Neurol 1992 Nov; 49 (11): 1135-6.

41. Chang T, Young RM, Goulet JR, et al. Pharmacokinetics of oral pramiracetam in normal volunteers. J Clin Pharmacol 1985 May-Jun; 25 (4): 291-5.

42. Auteri A, Blardi P, Celasco G, et al. Pharmacokinetics of pramiracetam in healthy volunteers after oral administration. Int J Clin Pharmacol Res 1992; 12 (3): 129-32.

43. Biogenesis Laboratories. Product information: pramiracetam (Neupramir) [online]. Available from URL: http://www.biogenesis.co.za/pi-pramiracetam.asp.

44. Mauri M, Sinforiani E, Reverberi F, et al. Pramiracetam effects on scopolamine-induced amnesia in healthy volunteers. Arch Gerontol Geriatr 1994 Mar-Apr; 18 (2): 133-9.

45. Dziak LA, Golik VA, Miziakina EV. Experience in the application of pramistar, a new nootropic preparation, in the treatment of memory disorders in patients with cerebrovascular pathology. Lik Sprava 2003 Dec; (8): 67-72.

46. Tkachev AV. Application of nootropic agents in complex treatment of patients with concussion of the brain . Lik Sprava 2007 Jul-Sep; (5-6): 82-5.

47. Ogiso T, Iwaki M, Tanino T, et al. Pharmacokinetics of aniracetam and its metabolites in rats. J Pharm Sci 1998 May; 87 (5): 594-8.

48. Canonico V, Forgione L, Paoletti C, et al. Efficacy and tolerance of aniracetam in elderly patients with primary or secondary mental deterioration. Riv Neurol 1991 May-Jun; 61 (3): 92-6

49. Somnier FE, Ostergaard MS, Boysen G, et al. Aniracetam tested in chronic psychosyndrome after long-term exposure to organic solvents: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study with neuropsychological tests. Psychopharmacology (Berl) 1990; 101 (1): 43-6.

50. Spektor SS, Berlyand AS. Molecular-biological problems of drug design and mechanisms of drug action: experimental pharmacokinetics of carphedon. Pharm Chem J 1996; 30 (8): 89-90.

51. Antonova MI, Prokopov AA, Berlyand AS, et al. Experimental pharmacokinetic of Phenotropil in rats. Pharm Chem J 2003; 37: 7-8.

52. Gillard M, Chatelain P, Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in human brain and CHO cells expressing the human recombinant protein. European Journal of Pharmacology 536 (2006) 102-108.

53. Савченко А.Ю., Захарова Н.С., Степанов И.Н. Лечение последствий органического поражения головного мозга фенотропилом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005; 105 (12): 22-6.

54. Калинский П.П., Назаров В.В. Опыт применения фенотропила при лечении астенического синдрома и вегетативных нарушений в остром периоде легкой закрытой черепно-мозговой травмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 107 (2): 61-3

55. Густов А.А., Смирнов А.А., Коршунова Ю.А. и др. Фенотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006; 106 (3): 52-3

56. Сазонов Д.В., Рябухин О.В., Булатова Е.В. и др. Опыт применения Фенотрипила в комплексном лечении рассеянного склероза. Нервные болезни. 2006; 4: 18-21

57. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С. и др. Эффективность фенотропила для лечения астении и хронической усталости. Нервные болезни. 2004; 3: 28-32

58. Звонарева Е.В., Фенотропил в терапии когнтивных расстройств у подростков с астеническим синдромом. Нервные болезни. 2006; 2: 27-8

59. Бельская Г.Н., Пономарева И.В., Лукашевич И.Г. и др. Комплексная терапия эпилепсии с включением фенотропила. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 107 (8): 40-3

60. Лыбзикова Г.Н., Яглова Ж.С., Харламова Ю.С. Применение фенотропила в комплексном лечении эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008; 108 (2): 69-70

61. Герасимова М.М., Чичановская Л.В. , Слезкина Л.А. Клинические и иммунологические эффекты фенотропила на последствия церебрального инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005; 105 (5): 63-4

62. Багирь Л.В., Батышева Т.Т., Бойко А.Н. и др. Применение фенотропила при лечении амбулаторных больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Concilium Medicum 2006; 8 (8): 96-101

63. Басинский С.Н., Басинский А.С. Нейропротективный эффект фенотропила при нестабильной первичной глаукоме. Русский медицинский журнал. 2007; 8 (4): 148-51.

Размещено на Allbest.ru