Возможности снижения риска желудочно-кишечных осложнений при лечении современными нестероидными противовоспалительными препаратами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Возможности снижения риска желудочно-кишечных осложнений при лечении современными нестероидными противовоспалительными препаратами

Максимов М.Л.

В статье представлены возможности снижения риска желудочно-кишечных осложнений при лечении НПВП

Воспаление является защитной реакцией организма, его органов и тканей на воздействие повреждающих факторов, относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов и одновременно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию. Основные роли воспаления -- ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тканей. Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эффекторных механизмов, лежащих в основе большого числа воспалительных феноменов, составляющих вышеперечисленные явления. Общие проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышение СОЭ, ускорение тканевого метаболизма, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма. Клиническими признаками воспаления являются «rubor» - покраснение (гиперемия); «calor» - местное повышение температуры (гипертермия); «tumor» - тканевой отек (следствие гиперосмии); «dolor» - боль (гипералгия); «functio laesa» - нарушение функции, а также местный ацидоз (следствие гипоксии в области воспаления) [1-3].

НПВП - одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств (ЛС). Большая популярность НПВП объясняется тем, что они, оказывая противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые встречаются при многих заболеваниях [1-3].

Главным и общим элементом механизма действия НПВП является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ПГ имеют разностороннюю биологическую активность: являются медиаторами воспалительной реакции; сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и др.), образование которых индуцируют микроорганизмы и токсины [1, 4].

Два изофермента ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые ингибируются НПВП, определяют их основные эффекты. ЦОГ-1 контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. ЦОГ-2, участвующая в синтезе ПГ при воспалении, усиленно образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.). В связи с этим отмечено, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1, причем препараты различаются по селективности в отношении различных форм ЦОГ, что позволяет судить об их сравнительной активности и токсичности.

Так, выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 свойственна ацетилсалициловой кислоте (АСК), индометацину, кетопрофену, пироксикаму; умеренную селективность в отношении ЦОГ-1 проявляют диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 характерна для этодолака, мелоксикама, нимесулида, набуметона; выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 - для целекоксиба. Несколько иным механизмом действия обладает парацетамол, который является обезболивающим и жаропонижающим средством. Препарат блокирует синтез ПГ в ЦНС за счет подавления активности ЦОГ-3, воздействует на центры боли и терморегуляции, проявляет низкое сродство к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и не обладает противовоспалительным эффектом (табл. 1).

Противоотечный эффект НПВП развивается в связи с уменьшением проницаемости сосудов и клеточных мембран в очаге воспаления. НПВП угнетают окислительное фосфорилирование, что нарушает синтез гликозаминогликанов, а это тормозит процессы пролиферации, подавляет развитие фиброзной фазы воспаления при ревматизме. Тормозя свободнорадикальные реакции, НПВП снижают тем самым уровень свободных радикалов кислорода, которые повреждают клеточные мембраны в месте воспаления и способствуют его распространению. Противовоспалительные средства блокируют образование аденозинтрифосфата и этим уменьшают энергообеспечение воспалительной реакции. Некоторым НПВП (АСК, кетопрофен, диклофенак, индометацин) свойственен также антиагрегантный эффект, наиболее клинически выраженный у АСК в дозе 75-150 мг/сут [1, 5-7].

Противоболевое действие НПВП также обусловлено подавлением активности ЦОГ и снижением продукции ПГ E2 и F2б, повышающих чувствительность ноцицепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей. Отмечая центральный анальгетический эффект НПВП, нельзя исключить и их периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который приводит к снижению накопления медиаторов боли и уменьшению механического давления на болевые рецепторы в тканях. Полагают, что анальгетический эффект парацетамола вызван повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального ПГ Е2 и торможением синтеза оксида азота [1, 8, 9].

Жаропонижающий эффект НПВП связан с их способностью угнетать синтез ПГ и других пирогенов, вызывающих гипертермическую реакцию, а также с угнетающим действием на центральные механизмы температурной реакции. НПВП уменьшают содержание ПГ в спинномозговой жидкости и снижают активирующее влияние пирогенов на центр терморегуляции в гипоталамусе. Это обусловливает увеличение теплоотдачи и усиление потоотделения вследствие понижения температуры тела. НПВП способны снижать только повышенную температуру тела и не влияют на нормальную температуру. НПВП оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. С практической точки зрения важно, что препараты одной группы и даже близкие по химической структуре несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных лекарственных реакций [1, 3, 4].

Нежелательные лекарственные реакции (побочное действие) НПВП наблюдаются часто, т. к. они широко применяются при различных патологических состояниях, причем нередко бесконтрольно в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств, и многие из них можно купить без рецепта. В мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных о побочных эффектах терапии НПВП, прежде всего по токсическому влиянию этой группы ЛС на ЖКТ (табл. 2). У 30-40% больных, получающих НПВП, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации. НПВП-гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП (большинство из них - органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлена ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВП. Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечнорастворимым покрытием. Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВП-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют. Диагноз во многих случаях устанавливают при эзофагогастродуоденоскопии. Наибольшей гастротоксичностью обладают индометацин, пироксикам и кетопрофен (табл. 2) [1-3, 10-12].

Воспаление является защитной реакцией организма, его органов и тканей на воздействие повреждающих факторов, относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов и одновременно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию. Основные роли воспаления -- ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тканей. Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эффекторных механизмов, лежащих в основе большого числа воспалительных феноменов, составляющих вышеперечисленные явления. Общие проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышение СОЭ, ускорение тканевого метаболизма, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма. Клиническими признаками воспаления являются «rubor» - покраснение (гиперемия); «calor» - местное повышение температуры (гипертермия); «tumor» - тканевой отек (следствие гиперосмии); «dolor» - боль (гипералгия); «functio laesa» - нарушение функции, а также местный ацидоз (следствие гипоксии в области воспаления) [1-3].

НПВП - одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств (ЛС). Большая популярность НПВП объясняется тем, что они, оказывая противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые встречаются при многих заболеваниях [1-3].

Главным и общим элементом механизма действия НПВП является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ПГ имеют разностороннюю биологическую активность: являются медиаторами воспалительной реакции; сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и др.), образование которых индуцируют микроорганизмы и токсины [1, 4].

Два изофермента ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые ингибируются НПВП, определяют их основные эффекты. ЦОГ-1 контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. ЦОГ-2, участвующая в синтезе ПГ при воспалении, усиленно образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.). В связи с этим отмечено, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1, причем препараты различаются по селективности в отношении различных форм ЦОГ, что позволяет судить об их сравнительной активности и токсичности.

Так, выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 свойственна ацетилсалициловой кислоте (АСК), индометацину, кетопрофену, пироксикаму; умеренную селективность в отношении ЦОГ-1 проявляют диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 характерна для этодолака, мелоксикама, нимесулида, набуметона; выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 - для целекоксиба. Несколько иным механизмом действия обладает парацетамол, который является обезболивающим и жаропонижающим средством. Препарат блокирует синтез ПГ в ЦНС за счет подавления активности ЦОГ-3, воздействует на центры боли и терморегуляции, проявляет низкое сродство к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и не обладает противовоспалительным эффектом (табл. 1).

Противоотечный эффект НПВП развивается в связи с уменьшением проницаемости сосудов и клеточных мембран в очаге воспаления. НПВП угнетают окислительное фосфорилирование, что нарушает синтез гликозаминогликанов, а это тормозит процессы пролиферации, подавляет развитие фиброзной фазы воспаления при ревматизме. Тормозя свободнорадикальные реакции, НПВП снижают тем самым уровень свободных радикалов кислорода, которые повреждают клеточные мембраны в месте воспаления и способствуют его распространению. Противовоспалительные средства блокируют образование аденозинтрифосфата и этим уменьшают энергообеспечение воспалительной реакции. Некоторым НПВП (АСК, кетопрофен, диклофенак, индометацин) свойственен также антиагрегантный эффект, наиболее клинически выраженный у АСК в дозе 75-150 мг/сут [1, 5-7].

Противоболевое действие НПВП также обусловлено подавлением активности ЦОГ и снижением продукции ПГ E2 и F2б, повышающих чувствительность ноцицепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей. Отмечая центральный анальгетический эффект НПВП, нельзя исключить и их периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который приводит к снижению накопления медиаторов боли и уменьшению механического давления на болевые рецепторы в тканях. Полагают, что анальгетический эффект парацетамола вызван повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального ПГ Е2 и торможением синтеза оксида азота [1, 8, 9].

Жаропонижающий эффект НПВП связан с их способностью угнетать синтез ПГ и других пирогенов, вызывающих гипертермическую реакцию, а также с угнетающим действием на центральные механизмы температурной реакции. НПВП уменьшают содержание ПГ в спинномозговой жидкости и снижают активирующее влияние пирогенов на центр терморегуляции в гипоталамусе. Это обусловливает увеличение теплоотдачи и усиление потоотделения вследствие понижения температуры тела. НПВП способны снижать только повышенную температуру тела и не влияют на нормальную температуру. НПВП оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. С практической точки зрения важно, что препараты одной группы и даже близкие по химической структуре несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных лекарственных реакций [1, 3, 4].

Нежелательные лекарственные реакции (побочное действие) НПВП наблюдаются часто, т. к. они широко применяются при различных патологических состояниях, причем нередко бесконтрольно в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств, и многие из них можно купить без рецепта. В мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных о побочных эффектах терапии НПВП, прежде всего по токсическому влиянию этой группы ЛС на ЖКТ (табл. 2). У 30-40% больных, получающих НПВП, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации. НПВП-гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП (большинство из них - органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлена ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВП. Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечнорастворимым покрытием. Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВП-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют. Диагноз во многих случаях устанавливают при эзофагогастродуоденоскопии. Наибольшей гастротоксичностью обладают индометацин, пироксикам и кетопрофен (табл. 2) [1-3, 10-12].

В клинической практике у пациентов, принимающих НПВП, отмечается поражение не только верхних отделов ЖКТ, но и кишечника в целом. Причем гастро- и энтеротоксичность могут иметь место при любом пути введения НПВП. НПВП-энтеропатия характеризуется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов (приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии), нарушением процессов переваривания и всасывания пищи, а также повреждением слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнений: кровотечения, перфорации, появления циркулярных стриктур, нарушения кишечной проходимости. Поражение слизистой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП. При исследовании тощей и подвздошной кишки изъязвления отмечаются у 47% больных ревматоидным артритом, принимавших НПВП. Ретроспективные исследования, проведенные в США, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями НПВП-терапии. По данным капсульной и двухбалонной энтероскопии, поражения слизистой кишечника при приеме НПВП встречаются у 16-88% больных [14-22].

НПВП могут вызывать появление эрозий, язв, перфораций и стриктур толстой кишки, а также осложнять течение дивертикулеза кишечника. Кроме того, на фоне их приема возможны развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника, и обострение язвенного колита (рис. 1) [14-23].

Известны несколько способов снижения риска развития поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ: это использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (например, ибупрофен); препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид, целекоксиб); комбинации НПВП с гастропротективным антацидом, кишечнорастворимых и шипучих форм (например, для аспирина); комбинации НПВП с препаратами группы омепразола (ингибиторы протонной помпы (ИПП)) и другими гастропротекторами, а также добавление к НПВП лекарственных препаратов, позволяющих снизить их дозу и/или обладающих гастропротективным эффектом, как, например, релаксант скелетной мускулатуры центрального действия тизанидин. Важно отметить, что тизанидин усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие НПВП (нимесулида, диклофенака, мелоксикама и др.), позволяет снизить их дозу и, обладая гастропротекторной эффективностью, снижает риск возникновения гастропатий, обусловленных НПВП [2, 4, 8, 15, 24-30].

Относительно недавно появился новый НПВП - амтолметин гуацил (АМГ) (Найзилат, «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.»), его основным преимуществом является влияние на активность NO в слизистой оболочке пищеварительного тракта (табл. 3) [26, 27].

АМГ (Найзилат) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие, влияет на таламические центры болевой чувствительности, повышает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата, обладает оксид-азот-ассоциированным гастропротекторным эффектом. АМГ представляет собой модификацию хорошо известного толметина, который уже более 40 лет применяется в медицинской практике. Это надежный, действенный анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказанным терапевтическим потенциалом для купирования болевых синдромов, лечения хронических ревматических заболеваний. В США толметин разрешен для использования в педиатрической практике начиная с 2-летнего возраста [26, 27, 31-40].

Найзилат (АМГ) обладает сразу несколькими механизмами, обеспечивающими его отчетливые гастропротективные свойства, связанные в первую очередь с подавлением активности ингибиторов iNOS, что приводит к существенному повышению концентрации NO в слизистой оболочке ЖКТ. В работе Coruzzi G. et al. было показано многократное нарастание активности iNOS в слизистой оболочке лабораторных животных, получавших АМГ; ни плацебо, ни толметин такого эффекта не оказывали. Кроме того, АМГ стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин-ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приводит к снижению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак. В работе Tubaro E. et al. для этого препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е., по сути, он оказался достаточно эффективным антисекреторным средством. Помимо этого, АМГ отчетливо усиливал секрецию бикарбоната, являющегося основой щелочного буфера слизистой оболочки желудка. Оба этих действия создают противовес отрицательному эффекту, вызываемому снижением количества простагландинов из-за ингибирования ЦОГ [27, 33, 39-41].

По данным различных литературных источников, Найзилат (АМГ) обладает сравнительно лучшей переносимостью в сравнении с другими НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, ибупрофен и др.). Показано, что частота нежелательных лекарственных реакций и случаев раннего прекращения лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндоскопии, были меньше при приеме АМГ, чем при применении других НПВП. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином на фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина [33, 34, 38-43].

У АМГ был описан и антиоксидантный эффект, прием препарата способствовал улучшению показателей перекисного окисления липидов и стабилизации антиоксидантных защитных систем в слизистой оболочке желудка и толстой кишки. В отличие от толметина прием АМГ ассоциировался с улучшением в антиоксидантных защитных системах. При длительном применении АМГ более эффективно ограничивал отрицательное влияние ТНБС-индуцированных повреждений (воздействие тринитробензолсульфоновой кислоты) антиоксидантных защитных систем, чем при применении в виде однократных доз. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что гастропротективный эффект препарата может быть связан с его антиоксидантной активностью [32, 44].

При этом противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для других неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен, толметин, целекоксиб), что было неоднократно продемонстрировано в клинических исследованиях. При оценке анальгетической эффективности АМГ у женщин с остеоартритом была убедительно доказана его эффективность как при боли в покое, так и при активных движениях, увеличивался объем движений в суставах, эффект АМГ был сравним с эффектом диклофенака. Результаты других клинических контролируемых рандомизированных исследований подтвердили, что противовоспалительное и обезболивающее действие данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний [33, 45-52]. нестероидный противовоспалительный препарат желудочный

В ходе открытого многоцентрового наблюдательного исследования [53] были подтверждены высокая эффективность и хорошая переносимость АМГ у пациентов с ОА коленных суставов, у которых проведение эффективной анальгетической терапии затруднено вследствие наличия симптомов диспепсии. В исследование вошли 220 пациентов в возрасте 30-65 лет, страдающих ОА, проявляющимся клинически значимыми болями в коленных суставах, получающих НПВП и имеющих симптомы диспепсии. В предыдущих исследованиях установлено, что частота желудочно-кишечных симптомов (диспепсия) на фоне лечения АМГ не отличается от таковой на фоне лечения диклофенаком [46], целекоксибом [54] при ревматоидном артрите (РА) и пироксикамом [47] при ОА. Однако частота язвенно-некротических поражений (язвы желудка и 12-перстной кишки, высокий эндоскопический счет) была ниже на фоне лечения АМГ, чем другими НПВП (p<0,05).

Эффективность лечения оценивали с использованием трех шкал индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), с оценкой интенсивности боли и общего состояния здоровья по ВАШ, эффективности по мнению врача и пациента. Для оценки диспепсии использовали индекс SODA (The Severity of Dyspepsia Assessment) [55]. Примечательно, что частота развития тяжелых нежелательных реакций (НР), приведших к прерыванию лечения, также была достоверно ниже на фоне АМГ (p<0,05) [56]. Более того, данные свидетельствуют о хорошей субъективной (опросник SODA) ЖКТ-переносимости АМГ у пациентов с ОА и диспепсией после переключения со стандартных НПВП на АМГ (табл. 4 и 5).

Переносимость АМГ со стороны ЖКТ оценивалась по индексу SODA (табл. 5). Установлено достоверное уменьшение неболевых и болевых признаков диспепсии. Кроме того, отмечена положительная динамика показателя «общая оценка тяжести диспепсии» (р<0,001) и показателя «удовлетворенность лечением».

Через 14 дней приема переносимость АМГ 26% пациентов оценили как «отличную», 57% - как «хорошую», 13% - как «удовлетворительную» и только 3% - как «плохую». При этом после завершения исследования оценка переносимости лечения АМГ была только положительной: «отличная» - у 33%, «хорошая» - у 56% и «удовлетворительная» - у 11% пациентов. В целом по оценке больных переносимость АМГ была лучше, чем на фоне приема НПВП, которые пациенты получали в прошлом.

Зарегистрировано 7,7% НР. Степень тяжести НР в 18% случаев была «средней», в 82% случаев - «легкой». Не отмечено патологических изменений уровней гемоглобина, трансаминаз, числа лейкоцитов и АД. Серьезных НР не выявлено. По мнению врачей, «вероятная» связь НР с приемом АМГ имела место у 76,4%, «возможная» - у 11,8% и «определенная» - у 11,8% пациентов. Досрочно прекратили терапию 11 больных, причем НР послужили причиной выбывания из исследования только в 1,4% случаев. По завершении исследования подавляющее большинство (90%) больных выразили желание продолжать лечение АМГ.

Это может иметь важное значение для правильного выбора НПВП и повышения приверженности лечению.

Установлено, что АМГ обладает выраженным анальгетическим действием, подтвержденным уменьшением боли (? 40%), которое наблюдалось у 72,5% пациентов. В динамике интенсивность боли (по ВАШ) в «целевом» коленном суставе достоверно снизилась (р<0,001), причем значительное уменьшение было отмечено уже через 14 дней приема АМГ. Наличие выраженного анальгетического эффекта АМГ подтверждено снижением интенсивности боли по мнению пациентов, которые проводили ежедневную самооценку интенсивности боли по ВАШ (дневник больного). При анализе динамики индекса WOMAC установлено статистически значимое (р<0,001) уменьшение боли, скованности, функциональных ограничений и суммарного показателя WOMAC. На фоне лечения АМГ установлено улучшение общего состояния пациентов (р<0,001). Таким образом, АМГ расценивается как эффективная терапия заболевания по мнению как врача, так и пациента (рис. 2).

В целом полученные результаты свидетельствуют о хороших перспективах применения АМГ у пациентов с ОА.

В публикации И.З. Гайдуковой и соавт. (2016) [57] представлены окончательные результаты открытого проспективного 12-недельного исследования «КОРОНА», целью которого стало изучение эффективности и кардиоваскулярной безопасности АМГ для пациентов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой артериальной гипертензией (АГ). В исследование включили 60 пациентов старше 18 лет, отвечавших модифицированным Нью-Йоркским критериям анкилозирующего спондилита (АС) (болезнь Бехтерева), с интенсивностью боли в спине ? 4,0 баллов по числовой рейтинговой шкале, которых разделили на 2 группы: 1-я (n=41) - пациенты с контролируемой АГ, 2-я группа (n=19) - без АГ. Первые 14 дней пациенты получали АМГ по 180 мг/сут, затем по 600 мг/сут в течение 12 нед.

Исходная оценка боли, в т. ч. в ночные часы, в нижней части спины, подвижность позвоночника у лиц с АГ и без нее были сопоставимыми. Первичной конечной точки (уменьшение боли на ? 2 пунктов) достиг 51 (85%) пациент из 60: 18 пациентов из 1-й группы и 33 - из 2-й группы. Средние показатели боли в спине, индексы активности АС и лабораторные показатели активности значимо снизились через 2 нед. лечения (во время приема максимальной дозы препарата) вне зависимости от наличия или отсутствия АГ. Важно отметить, что снижение активности продолжилось и после уменьшения дозы до минимальной - 600 мг/сут, достигнув минимальных значений к 12-й нед. лечения [57]. В данном исследовании АМГ (Найзилат) показал эффективность при лечении боли в нижней части спины у больных АС, в т. ч. у лиц с контролируемой АГ. АМГ (Найзилат) в максимальной суточной дозировке уменьшал боль в спине и другие показатели активности АС. Отмечено также, что снижение максимальной суточной дозы АМГ до минимальной поддерживающей ассоциируется с сохранением достигнутого обезболивающего и противовоспалительного эффектов у пациентов с АС. У больных АС при применении АМГ в течение 12 нед. значимые сердечно-сосудистые события не зарегистрированы [57].

Применение АМГ у больных АС с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (повышенный ИМТ, отягощенная наследственность по АГ и ишемической болезни сердца, курение) приводило к повышению АД у отдельных больных, что потребовало коррекции АГТ, но не отмены НПВП. У больных АС с контролируемой АГ применение АМГ ассоциировалось со снижением систолического АД [57].

В другой работе проводилось сравнение эффективности и безопасности АМГ и целекоксиба, который до недавнего времени считался стандартом гастродуоденальной переносимости среди всех современных НПВП. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность на 4-й, 12-й и 24-й нед. лечения. При оценке симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя диспепсия, боли и дискомфорт в эпигастрии после 4 нед. терапии чаще регистрировались при терапии целекоксибом, чем при приеме АМГ. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность АМГ и целекоксиба. АМГ по уровню переносимости не уступал целекоксибу, причем у подавляющего большинства пациентов не отмечалось изменений слизистой оболочки желудка [28, 33, 54].

Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с ?1 кардиоваскулярным фактором риска [33, 58, 59].

Дополнительным преимуществом АМГ является снижение затрат на лечение. Стоимость терапии определяется не только ценой препарата, но и стоимостью диагностики и лечения побочных эффектов. Общие затраты на лечение с использованием НПВП всегда превышают затраты непосредственно на медикаменты. Как показали расчеты, АМГ суммарно обходился значительно дешевле, чем традиционные НПВП, которые гораздо чаще вызывали те или иные осложнения. Следовательно, АМГ является более финансово доступным и экономически выгодным НПВП, чем пироксикам, диклофенак, толметин и индометацин [29, 60].

Заключение

Таким образом, Найзилат (АМГ) - неселективный НПВП, оптимальный в т. ч. и для пациентов молодого возраста. Найзилат позволяет использовать все преимущества неселективных НПВП - хорошее обезболивающее и противовоспалительное действие и защитит молодого пациента от риска развития НПВП-гастропатии. АМГ (Найзилат) - первый оксид-азот-ассоциированный НПВП в России, обладающий клинически выраженными обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, сравнимыми с таковыми хорошо известных НПВП. Однако двойной уникальный механизм защиты желудка и хорошая переносимость при длительных курсах терапии, приводящие к снижению затрат на лечение, выделяют данный препарат из списка ему подобных.

В настоящее время Найзилат (АМГ) целесообразно рассматривать как препарат выбора для пациентов с хроническими болями воспалительного характера, который показал себя как эффективное и относительно безопасное обезболивающее и противовоспалительное средство.

В клинической практике у пациентов, принимающих НПВП, отмечается поражение не только верхних отделов ЖКТ, но и кишечника в целом. Причем гастро- и энтеротоксичность могут иметь место при любом пути введения НПВП. НПВП-энтеропатия характеризуется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов (приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии), нарушением процессов переваривания и всасывания пищи, а также повреждением слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнений: кровотечения, перфорации, появления циркулярных стриктур, нарушения кишечной проходимости. Поражение слизистой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП. При исследовании тощей и подвздошной кишки изъязвления отмечаются у 47% больных ревматоидным артритом, принимавших НПВП. Ретроспективные исследования, проведенные в США, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями НПВП-терапии. По данным капсульной и двухбалонной энтероскопии, поражения слизистой кишечника при приеме НПВП встречаются у 16-88% больных [14-22].

НПВП могут вызывать появление эрозий, язв, перфораций и стриктур толстой кишки, а также осложнять течение дивертикулеза кишечника. Кроме того, на фоне их приема возможны развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника, и обострение язвенного колита (рис. 1) [14-23].

Известны несколько способов снижения риска развития поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ: это использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (например, ибупрофен); препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид, целекоксиб); комбинации НПВП с гастропротективным антацидом, кишечнорастворимых и шипучих форм (например, для аспирина); комбинации НПВП с препаратами группы омепразола (ингибиторы протонной помпы (ИПП)) и другими гастропротекторами, а также добавление к НПВП лекарственных препаратов, позволяющих снизить их дозу и/или обладающих гастропротективным эффектом, как, например, релаксант скелетной мускулатуры центрального действия тизанидин. Важно отметить, что тизанидин усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие НПВП (нимесулида, диклофенака, мелоксикама и др.), позволяет снизить их дозу и, обладая гастропротекторной эффективностью, снижает риск возникновения гастропатий, обусловленных НПВП [2, 4, 8, 15, 24-30].

Относительно недавно появился новый НПВП - амтолметин гуацил (АМГ) (Найзилат, «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.»), его основным преимуществом является влияние на активность NO в слизистой оболочке пищеварительного тракта (табл. 3) [26, 27].

АМГ (Найзилат) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие, влияет на таламические центры болевой чувствительности, повышает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата, обладает оксид-азот-ассоциированным гастропротекторным эффектом. АМГ представляет собой модификацию хорошо известного толметина, который уже более 40 лет применяется в медицинской практике. Это надежный, действенный анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказанным терапевтическим потенциалом для купирования болевых синдромов, лечения хронических ревматических заболеваний. В США толметин разрешен для использования в педиатрической практике начиная с 2-летнего возраста [26, 27, 31-40].

Найзилат (АМГ) обладает сразу несколькими механизмами, обеспечивающими его отчетливые гастропротективные свойства, связанные в первую очередь с подавлением активности ингибиторов iNOS, что приводит к существенному повышению концентрации NO в слизистой оболочке ЖКТ. В работе Coruzzi G. et al. было показано многократное нарастание активности iNOS в слизистой оболочке лабораторных животных, получавших АМГ; ни плацебо, ни толметин такого эффекта не оказывали. Кроме того, АМГ стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин-ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приводит к снижению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак. В работе Tubaro E. et al. для этого препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е., по сути, он оказался достаточно эффективным антисекреторным средством. Помимо этого, АМГ отчетливо усиливал секрецию бикарбоната, являющегося основой щелочного буфера слизистой оболочки желудка. Оба этих действия создают противовес отрицательному эффекту, вызываемому снижением количества простагландинов из-за ингибирования ЦОГ [27, 33, 39-41].

По данным различных литературных источников, Найзилат (АМГ) обладает сравнительно лучшей переносимостью в сравнении с другими НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, ибупрофен и др.). Показано, что частота нежелательных лекарственных реакций и случаев раннего прекращения лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндоскопии, были меньше при приеме АМГ, чем при применении других НПВП. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином на фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина [33, 34, 38-43].

У АМГ был описан и антиоксидантный эффект, прием препарата способствовал улучшению показателей перекисного окисления липидов и стабилизации антиоксидантных защитных систем в слизистой оболочке желудка и толстой кишки. В отличие от толметина прием АМГ ассоциировался с улучшением в антиоксидантных защитных системах. При длительном применении АМГ более эффективно ограничивал отрицательное влияние ТНБС-индуцированных повреждений (воздействие тринитробензолсульфоновой кислоты) антиоксидантных защитных систем, чем при применении в виде однократных доз. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что гастропротективный эффект препарата может быть связан с его антиоксидантной активностью [32, 44].

При этом противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для других неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен, толметин, целекоксиб), что было неоднократно продемонстрировано в клинических исследованиях. При оценке анальгетической эффективности АМГ у женщин с остеоартритом была убедительно доказана его эффективность как при боли в покое, так и при активных движениях, увеличивался объем движений в суставах, эффект АМГ был сравним с эффектом диклофенака. Результаты других клинических контролируемых рандомизированных исследований подтвердили, что противовоспалительное и обезболивающее действие данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний [33, 45-52].

В ходе открытого многоцентрового наблюдательного исследования [53] были подтверждены высокая эффективность и хорошая переносимость АМГ у пациентов с ОА коленных суставов, у которых проведение эффективной анальгетической терапии затруднено вследствие наличия симптомов диспепсии. В исследование вошли 220 пациентов в возрасте 30-65 лет, страдающих ОА, проявляющимся клинически значимыми болями в коленных суставах, получающих НПВП и имеющих симптомы диспепсии. В предыдущих исследованиях установлено, что частота желудочно-кишечных симптомов (диспепсия) на фоне лечения АМГ не отличается от таковой на фоне лечения диклофенаком [46], целекоксибом [54] при ревматоидном артрите (РА) и пироксикамом [47] при ОА. Однако частота язвенно-некротических поражений (язвы желудка и 12-перстной кишки, высокий эндоскопический счет) была ниже на фоне лечения АМГ, чем другими НПВП (p<0,05).

Эффективность лечения оценивали с использованием трех шкал индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), с оценкой интенсивности боли и общего состояния здоровья по ВАШ, эффективности по мнению врача и пациента. Для оценки диспепсии использовали индекс SODA (The Severity of Dyspepsia Assessment) [55]. Примечательно, что частота развития тяжелых нежелательных реакций (НР), приведших к прерыванию лечения, также была достоверно ниже на фоне АМГ (p<0,05) [56]. Более того, данные свидетельствуют о хорошей субъективной (опросник SODA) ЖКТ-переносимости АМГ у пациентов с ОА и диспепсией после переключения со стандартных НПВП на АМГ (табл. 4 и 5).

Переносимость АМГ со стороны ЖКТ оценивалась по индексу SODA (табл. 5). Установлено достоверное уменьшение неболевых и болевых признаков диспепсии. Кроме того, отмечена положительная динамика показателя «общая оценка тяжести диспепсии» (р<0,001) и показателя «удовлетворенность лечением».

Через 14 дней приема переносимость АМГ 26% пациентов оценили как «отличную», 57% - как «хорошую», 13% - как «удовлетворительную» и только 3% - как «плохую». При этом после завершения исследования оценка переносимости лечения АМГ была только положительной: «отличная» - у 33%, «хорошая» - у 56% и «удовлетворительная» - у 11% пациентов. В целом по оценке больных переносимость АМГ была лучше, чем на фоне приема НПВП, которые пациенты получали в прошлом.

Зарегистрировано 7,7% НР. Степень тяжести НР в 18% случаев была «средней», в 82% случаев - «легкой». Не отмечено патологических изменений уровней гемоглобина, трансаминаз, числа лейкоцитов и АД. Серьезных НР не выявлено. По мнению врачей, «вероятная» связь НР с приемом АМГ имела место у 76,4%, «возможная» - у 11,8% и «определенная» - у 11,8% пациентов. Досрочно прекратили терапию 11 больных, причем НР послужили причиной выбывания из исследования только в 1,4% случаев. По завершении исследования подавляющее большинство (90%) больных выразили желание продолжать лечение АМГ.

Это может иметь важное значение для правильного выбора НПВП и повышения приверженности лечению.

Установлено, что АМГ обладает выраженным анальгетическим действием, подтвержденным уменьшением боли (? 40%), которое наблюдалось у 72,5% пациентов. В динамике интенсивность боли (по ВАШ) в «целевом» коленном суставе достоверно снизилась (р<0,001), причем значительное уменьшение было отмечено уже через 14 дней приема АМГ. Наличие выраженного анальгетического эффекта АМГ подтверждено снижением интенсивности боли по мнению пациентов, которые проводили ежедневную самооценку интенсивности боли по ВАШ (дневник больного). При анализе динамики индекса WOMAC установлено статистически значимое (р<0,001) уменьшение боли, скованности, функциональных ограничений и суммарного показателя WOMAC. На фоне лечения АМГ установлено улучшение общего состояния пациентов (р<0,001). Таким образом, АМГ расценивается как эффективная терапия заболевания по мнению как врача, так и пациента (рис. 2).

В целом полученные результаты свидетельствуют о хороших перспективах применения АМГ у пациентов с ОА.

В публикации И.З. Гайдуковой и соавт. (2016) [57] представлены окончательные результаты открытого проспективного 12-недельного исследования «КОРОНА», целью которого стало изучение эффективности и кардиоваскулярной безопасности АМГ для пациентов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой артериальной гипертензией (АГ). В исследование включили 60 пациентов старше 18 лет, отвечавших модифицированным Нью-Йоркским критериям анкилозирующего спондилита (АС) (болезнь Бехтерева), с интенсивностью боли в спине ? 4,0 баллов по числовой рейтинговой шкале, которых разделили на 2 группы: 1-я (n=41) - пациенты с контролируемой АГ, 2-я группа (n=19) - без АГ. Первые 14 дней пациенты получали АМГ по 180 мг/сут, затем по 600 мг/сут в течение 12 нед.

Исходная оценка боли, в т. ч. в ночные часы, в нижней части спины, подвижность позвоночника у лиц с АГ и без нее были сопоставимыми. Первичной конечной точки (уменьшение боли на ? 2 пунктов) достиг 51 (85%) пациент из 60: 18 пациентов из 1-й группы и 33 - из 2-й группы. Средние показатели боли в спине, индексы активности АС и лабораторные показатели активности значимо снизились через 2 нед. лечения (во время приема максимальной дозы препарата) вне зависимости от наличия или отсутствия АГ. Важно отметить, что снижение активности продолжилось и после уменьшения дозы до минимальной - 600 мг/сут, достигнув минимальных значений к 12-й нед. лечения [57]. В данном исследовании АМГ (Найзилат) показал эффективность при лечении боли в нижней части спины у больных АС, в т. ч. у лиц с контролируемой АГ. АМГ (Найзилат) в максимальной суточной дозировке уменьшал боль в спине и другие показатели активности АС. Отмечено также, что снижение максимальной суточной дозы АМГ до минимальной поддерживающей ассоциируется с сохранением достигнутого обезболивающего и противовоспалительного эффектов у пациентов с АС. У больных АС при применении АМГ в течение 12 нед. значимые сердечно-сосудистые события не зарегистрированы [57].

Применение АМГ у больных АС с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (повышенный ИМТ, отягощенная наследственность по АГ и ишемической болезни сердца, курение) приводило к повышению АД у отдельных больных, что потребовало коррекции АГТ, но не отмены НПВП. У больных АС с контролируемой АГ применение АМГ ассоциировалось со снижением систолического АД [57].

В другой работе проводилось сравнение эффективности и безопасности АМГ и целекоксиба, который до недавнего времени считался стандартом гастродуоденальной переносимости среди всех современных НПВП. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность на 4-й, 12-й и 24-й нед. лечения. При оценке симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя диспепсия, боли и дискомфорт в эпигастрии после 4 нед. терапии чаще регистрировались при терапии целекоксибом, чем при приеме АМГ. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность АМГ и целекоксиба. АМГ по уровню переносимости не уступал целекоксибу, причем у подавляющего большинства пациентов не отмечалось изменений слизистой оболочки желудка [28, 33, 54].

Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с ?1 кардиоваскулярным фактором риска [33, 58, 59].

Дополнительным преимуществом АМГ является снижение затрат на лечение. Стоимость терапии определяется не только ценой препарата, но и стоимостью диагностики и лечения побочных эффектов. Общие затраты на лечение с использованием НПВП всегда превышают затраты непосредственно на медикаменты. Как показали расчеты, АМГ суммарно обходился значительно дешевле, чем традиционные НПВП, которые гораздо чаще вызывали те или иные осложнения. Следовательно, АМГ является более финансово доступным и экономически выгодным НПВП, чем пироксикам, диклофенак, толметин и индометацин [29, 60].

Таким образом, Найзилат (АМГ) - неселективный НПВП, оптимальный в т. ч. и для пациентов молодого возраста. Найзилат позволяет использовать все преимущества неселективных НПВП - хорошее обезболивающее и противовоспалительное действие и защитит молодого пациента от риска развития НПВП-гастропатии. АМГ (Найзилат) - первый оксид-азот-ассоциированный НПВП в России, обладающий клинически выраженными обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, сравнимыми с таковыми хорошо известных НПВП. Однако двойной уникальный механизм защиты желудка и хорошая переносимость при длительных курсах терапии, приводящие к снижению затрат на лечение, выделяют данный препарат из списка ему подобных.

В настоящее время Найзилат (АМГ) целесообразно рассматривать как препарат выбора для пациентов с хроническими болями воспалительного характера, который показал себя как эффективное и относительно безопасное обезболивающее и противовоспалительное средство.

Литература

1. Аляутдин Р.Н., Давыдова О.Н., Бондарчук Н.Г. Фармакология: Учебник для вузов. 5-е изд. / под ред. Р.Н. Аляутдина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1104 с. [Aljautdin R.N., Davydova O.N., Bondarchuk N.G. Farmakologija: Uchebnik dlja vuzov. 5-e izd. / pod red. R.N. Aljautdina. M.: GJeOTAR-Media, 2016. 1104 s. (in Russian)].

2. Клиническая фармакология: учебник / под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. 5-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1024 с. [Klinicheskaja farmakologija: uchebnik / pod red. V.G. Kukesa, D.A. Sycheva. 5-e izd., ispr. i dop. M.: GJeOTAR-Media, 2015. 1024 s. (in Russian)].

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Интернет-ресурс: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs [Strachunskij L.S., Kozlov S.N. Nesteroidnye protivovospalitel'nye sredstva. Internet-resurs: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs (in Russian)].

4. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с. [Klinicheskaja farmakologija: nacional'noe rukovodstvo / pod red. Ju.B. Belousova, V.G. Kukesa i dr. M.: GJeOTAR-Media, 2014. 976 s. (in Russian)].

5. Chandrasekharan N. V. et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proceeding of The National Academy of Sciences, 200213926-13931, doi: 10.1073/pnas.162468699.

6. Lidbury P.S., Vojnovic I., Warner T.D. COX-2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxib in the human whole blood assay. Osteoarthritis and Cartilage // Fifth world congress of the OARSI, Barselona, Spain, 4--6 October 2000. Vol. 8. Suppl. B.TH053.

7. Раскина Т.А. Ацеклофенак: терапевтическая эффективность при остеоартрозе // Современная ревматология. 2010. № 4(4). С. 51-54 [Raskina T.A. Aceklofenak: terapevticheskaja jeffektivnost' pri osteoartroze // Sovremennaja revmatologija. 2010. № 4(4). S. 51-54 (in Russian)].

8. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 720 с. [Revmatologija: nacional'noe rukovodstvo / pod red. E.L. Nasonova, V.A. Nasonovoj. M.: GJeOTAR-Media, 2008. 720 s. (in Russian)].

9. Ананьева Л.П. Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2005. Т. 5. № 6. С. 44-48 [Anan'eva L.P. Kombinirovannye anal'getiki v lechenii bolevyh sindromov // Consilium Medicum. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2005. T. 5. № 6. S. 44-48 (in Russian)].

10. Нестероидные противовоспалительные средства (Редакц. статья) // Клин. фармакол. и фармакотер. 1994. № 3. С. 6-7 [Nesteroidnye protivovospalitel'nye sredstva (Redakc. stat'ja) // Klin. farmakol. i farmakoter. 1994. № 3. S. 6-7 (in Russian)].

11. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc. 1992. Vol. 67. P. 354-364.

12. Максимов М.Л. Современные подходы к терапии болевого синдрома // РМЖ. 2013. Т. 21. № 34. С. 1734-1736. [Maksimov M.L. Sovremennye podhody k terapii bolevogo sindroma. // RMZh. 2013. T. 21. № 34. S. 1734-1736 (in Russian)].