О "различиях" дженериков урсодезоксихолевой кислоты на отечественном рынке

Размещено на http://www.allbest.ru/

Е.Ю. Плотникова, А.С. Сухих, Т.Ю. Грачева, К.А. Краснов

О «РАЗЛИЧИЯХ» ДЖЕНЕРИКОВ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ НА ОТЕЧЕСТВЕННОМ РЫНКЕ

В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов урсодезоксихолевой кислоты, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов.

Введение

Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» вводит понятие воспроизведенного лекарственного средства, однако входит в некоторое противоречие с документами других стран. В соответствии с этим законом при проведении процедуры экспертизы воспроизведенных лекарственных средств должна быть представлена информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности. Если говорить об исследованиях терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, то под этим термином понимается достижение клинически сопоставимого терапевтического эффекта при применении лекарственных препаратов для медицинского применения для одной и той же группы больных по одним и тем же показаниям к применению [1].

Что же такое «терапевтическая эквивалентность»? По определению ВОЗ, «два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными и после их применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных в инструкции» [2]. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMEA) практически дублирует определение ВОЗ: «Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность уже установлены» [3].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) определяет, что «терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке» [4]. То есть в отличие от ВОЗ FDA рассматривает в качестве терапевтических эквивалентов только фармацевтически эквивалентные препараты. Таким образом, с точки зрения FDA капсулы и таблетки, например, даже в одной дозе не будут терапевтически эквивалентны. Более того, FDA после общего определения довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности:

Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными.

Препараты должны являться биоэквивалентными, т. е. должны соблюдаться условия:

для них не известны существующие или отсутствуют потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, и они отвечают требованиям соответствующего стандарта при проведении испытаний in vitro, илидля них известны существующие или возможны потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, но было показано, что они соответствуют требованиям подходящего стандарта биоэквивалентности.

Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

Препараты должны производиться в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practic, GMP).

Как доказываются терапевтическая эффективность и безопасность оригинального и дженерического продуктов? Для этого необходимо проведение специально спланированных рандомизированных клинических исследований с соблюдением всех основных условий Качественной/надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GСP) -- сравнительных, слепых, многоцентровых, контролируемых независимой организацией по проведению клинических исследований [5]. В федеральный закон США о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах с 1962 г. введена поправка Kefauver -- Harris, согласно которой обязательны статистическое обоснование характеристик протокола клинических исследований и оценка результатов с использованием методов биостатистики. Большинство российских специалистов, признавая изложенные выше факты, делают вывод о необходимости проведения прямых сравнительных исследований по изучению терапевтической эквивалентности с теми дженериками, которые уже зарегистрированы и чаще всего назначаются в клинике. Отделом профилактической фармакологии ФГБУ «ГНИЦ ПМ» предпринята попытка создания реестра клинических контролируемых рандомизированных исследований дженериков, выполненных в России [6, 7].

При отсутствии российского аналога Оранжевой книги FDA косвенными признаками качественного дженерика являются следующие [8]:

препарат производится в соответствии со стандартом GMP;

препарат зарегистрирован в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся страны -- члены PIC (Конвенции о фармацевтических инспекциях) и PIC/S (Схемы сотрудничества фармацевтических инспекций): страны Евросоюза, США (FDA), Япония, Канада, Австралия, Сингапур;

компания-производитель предоставляет данные фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности препарата оригинальному препарату;

с препаратом проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания, подтверждающие его терапевтическую эквивалентность.

Урсодезоксихолевая кислота

Одним из препаратов, который демонстрирует достойное качество дженерических форм, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Эта желчная кислота содержится в больших количествах в медвежьей желчи и в небольших количествах в желчи человека.

Производство урсодезоксихолевой кислоты

В 1954 г. в Японии был разработан низкозатратный метод синтеза УДХК, в 1957 г. компания-производитель представила УДХК на фармацевтический рынок в виде холеретического препарата под торговым названием Urso. Терапевтический спектр ее применения расширялся с каждым годом: вначале УДХК применяли как холеретический препарат, после чего было установлено, что эта кислота способна растворять холестериновые желчные камни, а недавно обнаружены гепатопротективные, в частности иммунологические, свойства препарата. Еще одним преимуществом препаратов УДХК является хороший профиль безопасности [9].

Классификация УДХК, в зависимости от способа ее получения, включает синтетическую УДХК и экстракционную УДХК. Для промышленного синтеза УДХК требуется использование соответствующего исходного материала (например, желчи крупного рогатого скота), а также применение регио- и энантиоселективных ферментов для ее дериватизации. Большинство стратегий синтеза начинаются с холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты (ХДХК) [10].

Фармакокинетика и фармакодинамика урсодезоксихолевой кислоты

УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в гепатоцитах и кишечнике. В отличие от своих предшественников -- первичных и вторичных желчных кислот -- она является гидрофильной. В норме ее содержание в общем пуле желчных кислот не превышает 5%. Дополнительное введение УДХК дозозависимо повышает ее уровень до 30-48%. Способность вытеснять из энтерогепатической циркуляции токсичные первичные и вторичные желчные кислоты путем конкурентного ингибирования их кишечного всасывания -- один из ее гепатопротективных эффектов [11]. Механизм действия УДХК является многофакторным [12].

Несмотря на хорошее всасывание УДХК в кишечнике, ее уровень в плазме остается сравнительно низким из-за быстрого печеночного клиренса: 50-75% поступающей в организм УДХК подвергаются «эффекту первого прохождения» через печень, однако концентрация УДХК в плазме не является существенным показателем ее биодоступности, поскольку терапевтическая эффективность препарата при заболеваниях печени и желчевыводящих путей зависит от концентрации желчи в энтерогепатической системе [13].

Рынок урсодезоксихолевой кислоты

В разных регионах мира продажи УДХК растут, увеличивается количество компаний-производителей в разных странах. В последние несколько лет мировой рынок УДХК стабильно развивается со средним темпом роста 10,5%. Доля синтетической УДХК в 2017 г. составила около 73,4%, а доля экстракционной УДХК -- около 26,57%. Азиатско-Тихоокеанский регион является крупнейшим потребителем УДХК в мире с долей рынка в 2017 г. почти 47%. В Китае сегодня располагаются основные производства субстанции УДХК, предназначенной для экспорта. Япония и Южная Корея являются основными странами-потребителями. В каталоге лекарств Medindia Индии в настоящее время перечислены 53 дженерика от 27 производителей УДХК. Европа является вторым по величине производителем и потребителем УДХК с долей производства 26,6%, а продаж -- более 41% в 2017 г. Сегодня на европейский рынок около 20 фармкомпаний поставляют УДХК в различных формах выпуска [14]. В FDA представлены более 20 форм (таблеток и капсул) УДХК от 13 производителей [15]. В течение следующих 5 лет, по расчетам специалистов, рынок сбыта УДХК будет регистрировать ежегодный рост 10,4% [16]. В России сегодня зарегистрировано около 20 компаний -- производителей УДХК, производящих разные формы препарата: таблетки, капсулы и суспензию.

Исследования эффективности, безопасности и биоэквивалентности препаратов урсодезоксихолевой кислоты

Препарат Урдокса зарегистрирован на отечественным рынке в 2009 г. Производством препарата занималась фармкомпания ЗАО «Фармпроект», субстанция, применяемая для производства Урдоксы, приобреталась в Италии у компании «ИЧЕ С.П.А.». Исследование биоэквивалентности Урдоксы относительно референтного препарата было проведено в ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России в 2008 г. Сводные графики окончательных результатов этого исследования представлены на рисунке 1.

В.И. Симаненков и соавт. в 2010 г. провели исследование терапевтического эффекта препарата Урдокса [17]. В исследование включили 40 больных в возрасте от 20 до 60 лет с верифицированным диагнозом «дискинезия желчевыводящих путей» и наличием билиарного сладжа. В течение 4 нед. пациенты получали 500 мг/сут (2 капсулы по 250 мг) препарата Урдокса, всю дозу препарата пациенты принимали на ночь, с рекомендацией запивать достаточным количеством воды. Курсовая терапия Урдоксой приводила к редукции болевого синдрома и исчезновению пальпаторной болезненности в зоне проекции желчного пузыря, уменьшению выраженности основных проявлений диспепсического синдрома. Тонус желчного пузыря на фоне терапии Урдоксой существенно не менялся. У абсолютного большинства пациентов суточная доза Урдоксы 500 мг оказалась достаточной для устранения билиарного сладжа. Отмечалась хорошая переносимость исследуемого препарата.

О.Н. Минушкин и соавт. (2012) изучали эффективность и безопасность применения препарата Урдокса. Было проведено обследование 20 пациентов (средний возраст 49,9±8,9 года) с наличием различных сонографических вариантов билиарного сладжа, сохраняющегося более 3 мес. Билиарному сладжу в 10% случаев сопутствовал хронический бескаменный холецистит. В 20% случаев билиарный сладж сочетался с хроническим панкреатитом, в 15% случаев -- с хроническим стеатогепатитом. Препарат Урдокса назначался в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки однократно через час после ужина в течение месяца. Лечение препаратом Урдокса в дозе 15 мг/кг в течение месяца способствовало эффективной элиминации билиарного сладжа у 65% (13) пациентов и выраженной положительной динамике у 15% (3), привело к регрессу клинических и сонографических проявлений билиарной дисфункции. Отмечены очень хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных реакций [18].

Еще несколько исследований по изучению препарата Урдокса были проведены в различных отечественных центрах. Их результаты позволили авторам сделать заключение о терапевтической эквивалентности различных препаратов УДХК в лечении билиарного сладжа [19-21].

В ЦНИЛ Кемеровского государственного медицинского университета были проведены исследования фармацевтической эквивалентности ряда препаратов УДХК разных производителей, в т. ч. Урдоксы. Были проанализированы инфракрасные (ИК) спектры трех препаратов, содержащих действующее вещество УДХК: Урсофальк, Урдокса и Дженерик № 1 в капсулированной форме. Урсофальк является референтным препаратом в России, т. к. оригинальный препарат недоступен. Содержимое капсул измельчали в агатовой ступке. Аналит навеской 2 мг перетирали с 200 мг бромида калия и изготавливали диск методом прессования. В работе использовали однолучевой интерференционный (с обратным преобразованием Фурье) ИК-спектрометр ФСМ-1202 («Инфраспек», Россия). Параметры записи спектров: диапазон длин волн 4000-400 см^-1, разрешение 4 см^-1, циклическая запись с количеством сканов 25. Фоновый спектр (воздух) получали непосредственно перед записью каждого спектра испытуемого образца. Управление прибором и обработку спектров осуществляли с использованием программы Fspec (версия 4.0.0.2 для Windows^®, ООО «Мониторинг», Россия). ИК-спектры изучаемых препаратов представлены на рисунке 2.

Все исследованные нами образцы имели идентичные инфракрасные спектры. Как показано на рисунке 2, все спектры характеризуются интенсивной полосой поглощения, что может соответствовать валентным колебаниям карбоксил-карбонильной структуры (1200-1250 см^-1), (1717 см^-1), и сложноэфирным группировкам, в т. ч. углеводных фрагментов (1074-1095 см^-1). Все эти полосы имеют высокую степень интенсивности. Для твердых лекарственных форм с УДХК реперными полосами поглощения можно считать полосы поглощения: 1715 см^-1, 1455 см^-1, 1379 см^-1, 1249 см^-1, 1097 и 1082 см^-1, 1047 см^-1, 602 см^-1, 857 см^-1, 609 см^-1. Признаком, отличающим спектр препарата УДХК от других близких по строению соединений, может служить отсутствие четко выраженных полос поглощения в области от 1500 до 1600 см^-1.

Для более точного и глубокого анализа фармацевтической эквивалентности мы применили метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для изучения описываемых препаратов и субстанций, которые используются для производства препаратов УДХК. Препаратную и аналитическую ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе Prominence, Shimadzu LC-20 (Япония) с рефрактометрическим детектированием RID-20A. Использовали хроматографическую колонку размером 250Ч4,6 мм Kromasil С18, с размером частиц сорбента 5 мкм, подвижной фазой являлась 0,1% уксусная кислота/MeOH (30:70, об./об.), скорость потока равнялась 0,8 мл/мин. Температура детектора и колонки поддерживалась на уровне 40 °C. Объем петли 20 мкл. Растворители и реактивы, использованные в работе, произведены Sigma квалификации для ВЭЖХ-анализа, вода деионизированная. Хроматографический анализ образцов субстанций и препаратов выполнен в соответствии с рекомендациями А. Peepliwa и соавт. [22]. Линейность УДХК оценивали по уровням концентрации от 5 до 150% концентрации аналита (25, 50, 100, 150, 200, 250, 500 и 750 г/мл) и от 0 до 600% -- концентрации соответствующего сопутствующего вещества (0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, и 3,0 г/мл).

Линейность была основана на факторе ответа, рассчитанного по сумме отношений площадей соответствующих пиков. Площадь пика и концентрацию конкретного компонента вычисляли методом наименьших квадратов. Линейность анализа оценивалась по результатам воспроизведения, полученным в течение трех последовательных дней. Результаты анализа приведены на рисунке 3.

При времени удерживания 3,275±0,001 мин элюируется ХДХК. Все образцы характеризуются наличием основного заявляемого вещества -- УДХК. Выход УДХК в указанных хроматографических условиях составил 3,610±0,002%, для образца Дженерик № 2 -- 3,6%. При времени удерживания 3,275±0,001 мин элюируется ХДХК. Для образца субстанции № 2 данный показатель составил 0,711%, УДХК субстанции № 1 -- 0,6904%. В препаратах Урдокса, Дженерик № 1, Дженерик № 2 и Урсофальк содержание данного компонента составило 1,13, 1,57, 1,83 и 1,25% соответственно. Исходя из большего содержания данных компонентов в препаратах, чем в активной субстанции, следует предположить влияние компонентов вспомогательных веществ препаратов.

Содержание ХДХК при времени элюции 4,32±0,02 мин для образца субстанции № 1 составило 1,37%, для субстанции № 2 -- 1,35%, для препаратов Дженерик № 1, Урдокса, Дженерик № 2 и Урсофальк -- 0,68, 0,86, 0,829 и 0,69% соответственно. Различия по примеси (ХДХК) во всех образцах наблюдались в пределах 1-2%. Все изученные образцы обладали уникальными количественными величинами сопутствующих веществ, что не является отклонением от требований нормативно-технической документации.

Заключение

Таким образом, изучаемые препараты УДХК -- Урсофальк (референсный) и Урдокса при исследовании методами ИК-спектрографии и ВЭЖХ продемонстрировали очень высокую степень сходства -- более 99%. Полученные нами данные говорят о практически идентичной фармацевтической эквивалентности всех препаратов, описываемых в настоящей статье. Если эти препараты продемонстрировали полную фармацевтическую эквивалентность, то это соответственно предполагает их фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность.

Сегодня производством Урдоксы занимается современное фармацевтическое предприятие АО ФП «Оболенское», оснащенное оборудованием, соответствующим стандарту GMP и GAMP (Good Automated Manufacturing Practice -- Надлежащая автоматизированная производственная практика). Препарат имеет хорошую доказательную историю по различным видам эквивалентности, а также привлекательную фармакоэкономическую позицию. Урдокса является достойным продуктом УДХК, который производится на отечественном фармацевтическом рынке.

дженерический препарат урсодезоксихолевая кислота

Литература

1. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ. (Электронный ресурс). URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (дата обращения: 20.02.2019) [Federal Law «On Circulation of Medicinal Products» dated April 12, 2010 N 61-FZ (Electronic resource). URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (access date 02.20. 2019) (in Russ.)].

2. Федеральный закон от 22 февраля 2017 г. № 22-ФЗ «О внесении изменения в Федеральный закон «О промышленной безопасности опасных производственных объектов» (последняя редакция). (Электронный ресурс). URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_213159/ (дата обращения: 20.02.2019). [Federal Law “On Amendments to the Federal Law “On Industrial Safety of Hazardous Production Facilities” dated February 22, 2017 No. 22-FL (last revised) (Electronic resource). URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_213159/ (access date 20.02.2019) (in Russ.)].

3. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability.

4. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998;3C:231-244.

5. FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000. (Electronic resource). URL: https://www.fda.gov/ (access date: 20.12.2018).

6. Духанин А.С., Шимановский Н.Л. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты: мифы и реальность. Международный медицинский журнал. 2014;1:81-88. [Dukhanin A.S., Shimanovsky N.L. Original and reproduced drugs: myths and reality. International Medical Journal. 2014;1:81-88 (in Russ.)].

7. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Вашурина И.В. Что такое терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика) и как ее доказать. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2011;2:241-245. [Kutishenko NP, Martsevich S. Yu., Vashurina I.V. What is the therapeutic equivalence of the reproduced drug (generic) and how to prove it. Diet pharmacotherapy in cardiology. 2011;2:241-245 (in Russ.)].

8. Реестр клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России. (Электронный ресурс). URL: http://clinicaltrialsregister.ru/company/ (дата обращения: 20.12.2019). [Register of clinical controlled randomized trials performed with generics in Russia. (Electronic resource). URL: http://clinicaltrialsregister.ru/company/ (access date: 20.12.2018) (in Russ.)].

9. Makino I., Tanaka Н. From choleretic preparation to immune response modifier: historic overview of ursodeoxycholic acid therapeutic use. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 1998;13(6):659-664.

10. Eggert T., Bakonyi D., Hummel W. Enzymatic routes for the synthesis of ursodeoxycholic acid. Journal of Biotechnology. 2014;191:11-21.

11. Дроговоз С.М. Особенности фармакотерапии урсодезоксихолевой кислоты. Провизор. 2008;9:17-19. [Drogovoz S.M. Features pharmacotherapy ursodeoxycholic acid. Pharmacist. 2008;9:17-19 (in Russ.)].

12. Плотникова Е.Ю., Сухих А.С. Урсодезоксихолевая кислота вчера и сегодня. Терапевт. 2012;7:23-33. [Plotnikova E. Yu., Sukhikh A.S. Ursodeoxycholic acid yesterday and today. Therapist. 2012;7:23-33 (in Russ.)].

13. Топорков А.С. Применение урсодезоксихолевой кислоты при хронических заболеваниях печени. Вестник семейной медицины. 2006;6:42-47. [Toporkov A.S. The use of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Vestnik family medicine. 2006;6:42-47 (in Russ.)].

14. List of nationally authorised medicinal products Active substance (s): ursodeoxycholic acid Procedure No.: PSUSA/00003084/201611. (Electronic resource). URL: https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/ursodeoxycholic-acid-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00003084/201611_en.pdf. (access date: 02.20.2019).

15. Search Results for Proprietary Name, Active Ingredient or Application Number: URSODIOL. (Electronic resource). URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/search_product.cfm. (access date: 18.02.2019).

16. 2018-2023 Global Ursodeoxycholic Acid Consumption Market Report (Electronic resource). URL: https://www.reportsnreports.com/reports/1604165-2018-2023-global-ursodeoxycholic-acid-consumption-market-report.html (access date: 20.02.2019).

17. Симаненков В.И., Саблин О.А., Ильчишина Т.А. и др. Применение урсодезоксихолевой кислоты (Урдоксы) у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей. Методические рекомендации. СПб. Фармпроект; 2010. [Simanenkov V.I., Sablin O.A., Ilchishina T.A. and others. The use of ursodeoxycholic acid (Urdox) in patients with biliary tract dyskinesia. Guidelines. SPb. Pharmaproject; 2010 (in Russ.)].

18. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Иванова О.И., Шапошникова О.Ф. Урсодезоксихолевая кислота в лечении больных с билиарным сладжем. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012;3:10-12. [Minushkin O.N., Elizavetin G.A., Ivanova O.I., Shaposhnikova O.F. Ursodeoxycholic acid in the treatment of patients with biliary sludge. Effective pharmacotherapy. Gastroenterology. 2012;3:10-12 (in Russ.)].

19. Эсауленко Е.В., Никитина О.Е., Дунаева Н.В. и др. Опыт применения урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса) в комплексной терапии хронического вирусного гепатита. Журнал инфектологии. 2011;3:42-45. [Esaulenko E.V., Nikitina O.E., Dunaeva N.V. Experience in the use of ursodeoxycholic acid (Urdox) in the treatment of chronic viral hepatitis. Journal of Infectology. 2011;3:42-45 (in Russ.)].

20. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Опыт применения препарата Урдокса у больных хроническим гепатитом в стадии цирроза. Terra Medica. 2012;2:9-17. [Sologub T.V., Osinovets O. Yu. Experience with the use of the drug Urdoksa in patients with chronic hepatitis in the stage of cirrhosis. Terra Medica. 2012;2:9-17 (in Russ.)].

21. Казюлин А.Н., Гончаренко А.Ю., Калягин И.Е. Применение урсодезоксихолевой кислоты в профилактике и лечении желчнокаменной болезни в практике врачей «первого контакта». РМЖ. 2017;2:80-87. [Kazyulin A.N., Goncharenko A. Yu., Kalyagin I.E. The use of ursodeoxycholic acid in the prevention and treatment of gallstone disease in the practice of «first contact» doctors. RMJ. 2017; 2: 80-87 (in Russ.)].

22. Peepliwa A., Bonde C.G., Bothara K.G. A validated RP-HPLC method for quantitative determination of related impurities of ursodeoxycholic acid (API) by refractive index detection. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2011; 54:845-849.

Размещено на Allbest.ru