Размещено на http://www.allbest.ru/

Свистушкин В.М., Славский А.Н., Кирдеева А.И.

Ингибиторозащищенные пенициллины в лечении острого бактериального риносинусита

Инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) - это воспалительный процесс респираторного тракта от слизистой оболочки полости носа до трахеобронхиального дерева. Причиной большинства инфекций ВДП являются вирусы. Поэтому лечение с использованием антибактериальных препаратов при этом достаточно ограниченно, а их назначение нецелесообразно. Назначение антибиотиков при необходимости должно в каждом конкретном случае быть строго индивидуальным, при этом прежде всего должно быть оценено соотношение риска и пользы для пациента.

Острый риносинусит (ОРС) - достаточно часто встречающееся осложнение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). ОРС - воспаление слизистой оболочки носа и как минимум одной из околоносовых пазух (ОНП). Это состояние входит в десятку наиболее часто встречающихся в амбулаторной практике врача-интерниста заболеваний. Исследования с использованием компьютерной томографии показали, что при ОРВИ у 87% больных развивается риносинусит, который следует расценивать как вирусный. В 1-2% случаев вирусная инфекция осложняется развитием бактериального ОРС (ОБРС) [4, 7, 20].

ОБРС - достаточно распространенное заболевание с постоянной тенденцией к росту числа заболевших. Например, в США за последние годы по поводу ОРС было приблизительно 25 млн обращений за медицинской помощью в год [24]. В России данная проблема осложняется еще и тем, что из года в год все большему количеству больных требуется стационарное лечение. Причем удельный вес больных, госпитализированных по поводу заболеваний ОНП, ежегодно увеличивается на 1,5-2% [5, 13].

Классификация ОБРС основана на длительности, повторяемости и тяжести симптомов. Наиболее удачной, по нашему мнению, является классификация, предложенная специальной комиссией Американской академии отоларингологов (American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery) (табл. 1).

По тяжести течения выделяют:

1. Легкое: заложенность носа, слизистые или слизисто-гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку, повышение температуры тела до 37,5°С, головная боль, слабость, гипосмия; на рентгенограмме околоносовых синусов - толщина слизистой оболочки менее 6 мм.

2. Среднетяжелое: заложенность носа, гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку, температура тела выше 37,5°С, боль и болезненность при пальпации в проекции синуса, головная боль, гипосмия, недомогание, могут быть иррадиирущие боли в зубы, уши; на рентгенограмме ОНП синусов утолщение слизистой оболочки более 6 мм, полное затемнение или уровень жидкости в 1-м или 2-х синусах.

3. Тяжелое: заложенность носа, часто обильные гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку (но может быть полное их отсутствие), температура тела выше 38°С, сильная болезненность при пальпации в проекции синуса, головная боль, аносмия, выраженная слабость; на рентгенограмме ОНП синусов полное затемнение или уровень жидкости более чем в 2-х синусах. Анализ крови: лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, увеличение СОЭ. Наличие орбитальных, внутричерепных осложнений или подозрение на них. Серьезным осложнением является тромбоз кавернозного синуса, летальность при котором достигает 30% и не зависит от адекватности антибактериальной терапии [22].

Если говорить об этиологии, то спектр возбудителей острого вирусного риносинусита практически не отличается от возбудителей ОРВИ (риновирус, аденовирус, РС-вирус, парагрипп и др.). Что касается микробного пейзажа, то самыми распространенными возбудителями ОБРС являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [4, 12, 25]. В патогенезе ОБРС большая роль отводится повреждению мерцательного эпителия ОНП вследствие цитотоксического действия вирусов, что, как правило, приводит к нарушению функционирования ресничек эпителиальных клеток вследствие десквамации поверхностных слоев слизистой оболочки полости носа. Вследствие этих патологических изменений угнетается мукоцилиарный клиренс, что в свою очередь создает благоприятные условия для вторичного бактериального инфицирования с образованием гнойного экссудата [25].

Основные цели лечения ОРС:

· сокращение длительности заболевания;

· эрадикация возбудителя;

· предупреждение развития осложнений;

· облегчение клинической симптоматики.

С этих позиций ключевым методом лечения ОБРС считается антибиотикотерапия. Но хорошо известно, что около 2/3 пациентов с ОБРС выздоравливают и без лечения антибиотиками [18]. Очень важно перед началом лечения провести дифференциальную диагностику ОБРС от ОРС вирусной этиологии. Это определит необходимость антибиотикотерапии, а также целесообразность назначения антибиотиков узкого спектра действия.

Антибиотикотерапия показана пациентам с продолжительностью заболевания более 7 дней и при наличии 2-х или более клинических критериев ОБРС (гнойные выделения из носовых ходов, боль в области зубов верхней челюсти или лицевая боль, особенно односторонняя; односторонняя болезненность при пальпации в проекции верхнечелюстной пазухи или ухудшение симптомов после начального улучшения) или с тяжелым течением заболевания [3, 11, 16, 18, 23].

Прежде чем перейти к протоколам лечения, хотелось бы остановиться на основных механизмах действия антибактериальных препаратов первой линии - препаратов пенициллинового ряда [1, 2, 4, 12]. Трудно переоценить роль пенициллина для лечения инфекционных заболеваний. История пенициллина началась еще в XIX в., когда итальянский врач Б. Гозио обнаружил первый в мире антибиотик. Скорее всего, это был пенициллин, который, однако, не получил практического применения и был забыт. В 1928 г. английский бактериолог А. Флеминг совершенно случайно пришел к выводу, что обычная плесень синтезирует вещество, уничтожающее бактерии, и назвал выделенное вещество пенициллином. Но открытие ученого не вызвало интереса у врачей. Только в 1938 г. ученые Оксфордского университета Г. Флори и Э. Чейн выделили чистую форму пенициллина. В период Второй мировой войны началось производство этого антибиотика в больших масштабах. А в 1945 г. Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию за свое открытие. В Советском Союзе выпуск пенициллина был также налажен во время Великой Отечественной войны. В 1944 г. первые его партии поступили в госпитали и на фронт. Пенициллин стал незаменимым лекарством и спас жизни многим людям.

Пенициллины - первые природные антибиотики. Они относятся к группе в-лактамов наравне с цефалоспоринами, карбапенемами и монобактамами. Данный класс антибиотиков занимает ведущее место в лечении большинства инфекций. В настоящее время данная группа включает более 10 антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп: природные, полусинтетические, среди которых выделяют антистафилококковые (оксациллин), расширенного спектра действия (аминопенициллины), антисинегнойные (карбоксипенициллины, уреидопенициллины), ингибиторозащищенные, комбинированные (ампициллин + оксациллин).

Общими свойствами всех препаратов данной группы являются бактерицидное действие, низкая токсичность, преимущественное выведение через почки, широкий диапазон дозировок, наличие перекрестной аллергии между пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами. в-лактамы нарушают синтез пептидогликана - основного компонента клеточной стенки бактерии, оказывая таким образом бактерицидный эффект.

Бензилпенициллин - первый природный антибиотик. Несмотря на применение в течение более чем 60 лет, он продолжает оставаться значимым препаратом. Природные пенициллины активны в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus, Bacillus, Enterоcoccus, Listeria, Erysipelothrix, Corynebacterium spp. Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria, Pasteurella multocida, Haemophilus ducreyi. Большинство анаэробов и спирохеты также чувствительны к природным пенициллинам. Исключение составляют бактероиды, в т. ч. Bacteroides fragilis. У стафилококков все чаще встречается природная резистентность, связанная с продукцией в-лактамаз и пенициллиносвязывающего белка, поэтому для лечения стафилококковой инфекции данные препараты не используются.

Достоинствами природных пенициллинов являются бактерицидная активность в отношении ряда клинически значимых антибиотиков, небольшая токсичность и низкая стоимость. Но помимо приобретенной резистентности стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов отмечается высокая аллергенность, в т. ч. перекрестная, со всеми пенициллинами. В настоящее время природные пенициллины используются для эмпирической терапии инфекций. Данные препараты применяются для лечения тонзиллофарингита и сифилиса ЛОР-органов, рожистого воспаления, скарлатины и ревматизма.

Для преодоления резистентности микроорганизмов, связанной с продукцией в-лактамаз, были разработаны ингибиторы этих ферментов: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, которые участвуют в создании ингибиторозащищенных аминопенициллинов. Антимикробный спектр данных препаратов расширен для таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella, Proteus vulgaris, бактероидов, а также микрофлоры с приобретенной устойчивостью, а именно с в-гемолитическими стафилококками, гонококками, Moraxella catarrhalis, гемофильной палочкой. Таким образом, в результате сочетания пенициллинов с ингибиторами в-лактамаз восстанавливается природная активность пенициллинов против данных микроорганизмов.

Аминопенициллины относятся к группе пенициллинов с расширенным спектром активности и включают в себя ампициллин и амоксициллин. Аминопенициллины, а также их ингибиторозащищенные производные являются препаратами выбора для лечения бактериальной инфекции ЛОР-органов (острого риносинусита, острого тонзиллофарингита), а также обострений хронических инфекций (хронического трахеобронхита, ларингита, обострений хронического риносинусита, среднего отита). Препараты данной группы назначаются при легких и неосложненных инфекциях, ингибиторозащищенные производные - при тяжелых формах инфекции, а также при высокой распространенности в-лактамазопродуцирующих микроорганизмов.

К сожалению, микроорганизмы постепенно приобретают способность преодолевать защиту, заложенную в структуру антимикробного препарата при его создании. Причем это достигается не только путем формирования новых механизмов устойчивости, но и за счет продукции новых типов в-лактамаз. Этот процесс прогрессирует: если в 1900 г. было описано 14 типов в-лактамаз, то сейчас их число превосходит 300. Ярким примером последствия такой агрессии является практически полная беззащитность цефалоспоринов III поколения перед мутантами в-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий. С этой точки зрения, более предсказуемым представляется защитное действие ингибиторов в-лактамаз, удлиняющих «клиническую жизнь» целого ряда полезных, но исходно незащищенных антибиотиков.

Интересно, что ингибиторы в-лактамаз потенцируют действие пенициллинов не только за счет блокады энзимов, но и за счет антиинокуляционного эффекта, усиления бактерицидных свойств полиморфноядерных нейтрофилов, а также своеобразного «пост-в-лактамазотормозного» эффекта. Последний отличается от известного постантибиотического действия антибиотиков и сохраняется в отношении некоторых микроорганизмов, например Haemophilus Influenzae, до 5 ч и более [1, 2, 15, 17].

Тем не менее, аминозащищенные пенициллины успешно применяются в ЛОР-практике и являются препаратами первой линии при лечении инфекции ВДП. Для оптимизации фармакотерапии необходимы не только точный выбор препарата, но и правильные его применение, доза, способ введения, что во многом определяет комплаентность пациента.

Хорошо себя зарекомендовал в лечении синуситов антибиотик из группы пенициллинов - Флемоклав Солютаб в форме диспергируемых таблеток, который относится к числу новых лекарственных форм антибактериальных препаратов. Достоинствами данной формы являются благоприятные фармакокинетические свойства, что подразумевает высокую биодоступность, а также равномерное нарастание концентрации действующего вещества в крови. Следует подчеркнуть, что данная форма в наименьшей степени вызывает диспепсические явления из-за высокой степени абсорбции и ограниченного влияния на микрофлору кишечника. А возможность применения формы в виде раствора позволяет использовать его у детей, в т. ч. новорожденных, пациентов с затруднением глотания.

В России зарегистрировано несколько антибиотиков, выпускаемых в форме диспергируемых таблеток Солютаб: амоксициллин (Флемоксин Солютаб), амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб), доксициклина моногидрат (Юнидокс Солютаб), джозамицин (Вильпрофен Солютаб, цефиксим (Супракс Солютаб). Амоксициллин в форме диспергируемых таблеток Солютаб обладает большей биодоступностью, достигая концентрации в крови, близкой к концентрации при применении парентеральных форм. Вследствие низких остаточных концентраций в кишечнике гораздо реже возникают такие неприятные побочные эффекты, как диспепсия, диарея, которые достаточно часто встречаются при применении пенициллинов. Форма диспергируемых таблеток амоксициллина/клавуланата обладает всеми вышеперечисленными достоинствами, а также создает стабильные плазменные концентрации клавулановой кислоты, что обеспечивает прогнозируемое терапевтическое действие, снижает риск нежелательных лекарственных реакций [15, 17].

Что касается лечебных протоколов, то при легком течении синусита может назначаться амоксициллин внутрь по 0, 5-1 г 3 р./сут; при среднетяжелом либо при обострении хронического синусита в качестве стартовой антибиотикотерапии следует назначать Флемоклав Солютаб (амоксициллин/клавуланат) внутрь по 0, 625 г 3 р./сут или 1,0 г 2 р./сут, т. к. этот антибиотик активен в случае пенициллинрезистентных пневмококков и продуцирующих в-лактамазы штаммов гемофильной палочки. Хорошо зарекомендовал себя препарат цефалоспоринового ряда цефиксим (в дозе 400 мг 1 р./сут).

По данным ряда авторов, в большинстве случаев амоксициллин является адекватным средством терапии риносинусита, но при неэффективности ранее проводимой терапии, патологии фронтального, сфеноидального синуса, а также у детей требуется применение ингибиторозащищенных пенициллинов [18, 21, 23].

Помимо амоксицилина и цефалоспорина в лечении ОБРС могут быть использованы современные макролиды, такие как джозамицин (внутрь 1,0 г 2 р./сут), азитромицин (внутрь по 500 мг 1 р./сут, 3 дня), кларитромицин (внутрь 0,25-0,5 г 2 р./сут или 0,5 г 1 р./сут), рокситромицин (внутрь по 0,15 г 2 р./сут или 0,3 г 1 р./сут, 10-12 дней). По клинической эффективности макролиды мало уступают антибиотикам первого ряда. Джозамицин - это 16-членный макролид, который характеризуется активностью в отношении штаммов грамположительных микроорганизмов, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам (азитромицину, кларитромицину, эритромицину, рокситромицину). Макролиды могут быть препаратами выбора либо при непереносимости аминопенициллинов и цефалоспоринов, либо при наличии данных о хроническом течении процесса в ОНП (полипозно-гнойном и др.). В этом случае назначение на первом этапе рационально вследствие особенностей микрофлоры при хроническим процессе, а также благоприятном влиянии макролидов на полипозную ткань [ 8, 10, 11, 15, 18, 21].

В случае неэффективности первого курса антибиотикотерапии в настоящее время применяются фторхинолоны: левофлоксацин (0,5 г 1 р./сут 5-10 дней), моксифлоксацин (0, 4 г 1 р./сут, 5-10 дней), спарфлоксацин (0,4 г 1 р./сут 5-10 дней). Именно на «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в последнее время возлагаются большие надежды в лечении синуситов, вызванных пенициллиноустойчивыми пневмококками. Активность этих препаратов распространяется и на пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae, в-лактамазопродуцирующие штаммы Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также на атипичные и анаэробные микроорганизмы.

Критерием рациональности назначенной антибиотикотерапии является оценка состояния больного через 72 ч после начала лечения. Положительная динамика состояния пациента предполагает продолжение стартовой антибиотикотерапии. При отсутствии такой динамики через 72 ч следует сменить антибиотик. В лечении синуситов в большинстве случаев приоритет остается за монотерапией. Назначение 2-х и более антибиотиков оправданно при тяжелом течении синусита или наличии либо формировании осложнений [5, 14].

Продолжительность лечения зависит от выбранного препарата и степени тяжести синусита. Курс лечения может составлять от 7 до 14 дней. Важно полностью купировать воспалительный процесс в ОНП, поэтому, имея целью полную эрадикацию возбудителя, следует ориентироваться на срок лечения в 7-10 дней. Значительную роль в патогенезе ОБРС играют отек слизистой оболочки полости носа и обструкция соустий естественных отверстий ОНП, поэтому большое значение имеют сосудосуживающие препараты: ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин и др. Топические глюкокортикостероиды сравнительно недавно вошли в арсенал лекарственных средств для лечения ОРС. Их применение способствует уменьшению секреции желез слизистой оболочки и тканевого отека и, как следствие, улучшению носового дыхания (мометазона фуроат спрей для носа по100 мкг 2 р./сут) [7, 12].

В заключение отметим, что любой протокол лечения может меняться по мере накопления знаний о терапии синуситов, а тактика - пересматриваться и дополняться. Спектр применяемых в лечении синуситов антибактериальных препаратов представлен весьма широко, и поэтому сложно однозначно сказать, когда оправданно применение аминопенициллинов, а когда следует выбрать их ингибиторозащищeнные формы, цефалоспорины или фторхинолоны. Ингибиторозащищeнные формы пенициллинов удачно зарекомендовали себя при лечении ОБРС, а форма диспергируемых таблеток Солютаб наряду с высокой эффективностью характеризуется хорошей переносимостью пациентами. Данный антибактериальный препарат (Флемоклав Солютаб) может быть рекомендован для лечения ОБРС в качестве препарата первого ряда.

риносинусит инфекция дыхательный антибиотик

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум, 1993. С. 227-244.

2. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике // Лечащий врач. 2003. № 8. С. 48-54.

3. Козлов Р.С. Пневмококковая инфекция: современные подходы к профилактике и терапии: Мат-лы ХII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей «Диагностика и лечение в терапевтической клинике. Актуальные вопросы антимикробной химиотерапии». С. 219-234.

4. Крюков А.И., Жуховицкий В.Г. Гнойно-воспалительные заболевания уха, горла, носа и верхних дыхательных путей: актуальность проблемы и пути решения // Вестник оториноларингологии. 2004. № 1. С. 3-13.

5. Крюков А.И., Сединкин А.А., Алексанян Т.А Лечебно-диагностическая тактика при остром синусите // Вестник оториноларингологии. 2002. № 5. С. 51-56.

6. Куранов Н.И. Орбитальные и внутричерепные осложнения риносинусита // Вестник оториноларингологии. 2001. № 4. С. 46-47.

7. Лопатин А.С. Принципы лечения острых и хронических синуситов. Фармакотерапия болезней уха, горла и носа с позиций доказательной медицины. Лекционный образовательный курс. М., 2006. С. 15-23.

8. Лопатин А.С., Александрова И.А., Гамов В.П., Деточка Я.В. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа. Руководство для врачей (гл. «Макролиды», с. 48-64). М.: Литтерра, 2011. 816 с.

9. Лопатин А.С., Трякина Е.Г. Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите // Российская ринология. 2007. № 4. С. 38-41.

10. Михайлов Ю.Х. Алгоритм медикаментозного лечения синуситов // Военно-медицинский журнал. 2006. № 6. С. 52-55.

11. Морозова С.В. Лечение острых инфекций верхних дыхательных путей // РМЖ. 2005. Т. 13. № 26 (250). С. 1748-1751.

12. Овчинников А.Ю., Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Панякина М.А. Комбинированное медикаментозное лечение больных острым и хроническим гайморитом: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Опыт лечебной работы в оториноларингологии». М., 2003. С. 129-130.

13. Пальчун В.Т., Лучихин Л.А. Целесообразность и эффективность антибактериальной терапии в ЛОР-практике // Вестник оториноларингологии. 2006. № 3. С. 27-30.

14. Сергеев М.М., Зинкин А.Н. Клинические проявления и лечение ото- и риносинусогенного сепсиса у детей // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2002. № 1 (29). С. 120-123.

15. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Рук-во для врачей. М.: Борес, 2002. 432 с.

16. Тарасов А.А., Каманин Е.И., Крюков А.И. Острый бактериальный риносинусит: современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии в амбулаторных условиях и др. // Вестник оториноларингологии. 2003. № 2. С. 46-54.

17. Ушкалова Е.А. Значение лекарственных форм для рациональной антибиотикотерапии. Лекарственная форма Солютаб // Врач. 2007. № 3. С. 1-4, 11.

18. Axelsson A., Chidekel N., Grebelius N., Jensen C. Treatment of acute maxillary sinusitis. A comparison of four different methods // Acta Otolaryngol, 1970. Vol. 70. Р. 71-76.

19. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. 1992. Vol.101. P. 1641-1655.

20. Hickner J.M., Bartlett J.G., Besser R.E., Gonzales R., Hoffman J.R., Sande M.A. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background // Ann Intern Med. 2001. -- Vol. 134. Р. 498-505.

21. Hickner J.M., Bartlett J.G., Besser R.E., Gonzales R., Hoffman J.R., Sande M.A. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background // Ann Intern Med, 200l. -- 134. -- 498-505.

22. Lanza D.C., Kennedy D.W. Adult rhinosinusitis defined // Otolaryngol Head Neck Surg, 1997. Vol. 117 (3 Pt 2 Suppl). Р. 1-7.

23. Low D.E., Desrosiers Id., McSheny J., Garber G., Williams J.W.Jr., Remy H. et al. A practical guide for the diagnosis and treatment of acute sinusitis // CMAJ. 1997. Vol. 156 (Suppl 6). Р. 1-14.

24. Schappert S.M. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1996 // Vital Health Stat. 13. 1998. Vol. 134. Р. 1-37.

25. Scheid D.C., Hamm R.M. // Am Fam Physician. 2004. Vol. 70. Р. 1685-1692.

Размещено на Allbest.ru