Врожденная ЦМВ-инфекция

Размещено на http://www.allbest.ru/

4

Врожденная ЦМВ-инфекция

Введение

Среди всех представителей семейства герпесвирусов цитомегаловирус остается одним из наиболее актуальных в связи с широким распространением в человеческой популяции, значительным разнообразием путей его передачи, полиморфизмом клинической симптоматики, а также риском развития тяжелых форм, нередко приводящих к инвалидизирующим последствиям, среди которых прежде всего развитие поражения ЦНС и нейросенсорная тугоухость. В последние годы отмечается рост частоты и распространенности внутриутробных инфекций, являющихся ведущими в структуре заболеваемости, а порой, и смертности детей раннего возраста. Среди них особая роль придается вирусам семейства Herpesviridae, к которым относится и цитомегаловирус (ЦМВ). В конце ХХ ст. ВОЗ определила ЦМВ-инфекцию (ЦМВИ) как одну из наиболее актуальных оппортунистических инфекций, «ответственных» как за вероятность развития патологии беременности и формирования пороков у плода, так и тяжелых состояний, особенно у иммунокомпромисных больных.

нервная система вирус инфекция цитомегалия

Этиология

Возбудителем цитомегалии человека является цитомегаловирус (Cytomegalovirus Hominis) человека (ЦМВ). Это -- условно-патогенный возбудитель, относящийся к семейству герпесвирусов (Herpesviridaе), подсемейству в-герпесвирусов и называется также герпесвирусом пятого типа. Впервые гистопатологические признаки клеток, пораженных ЦМВ, были описаны в IX в. немецким патологоанатомом Г. Риббертом. Однако он ошибочно предположил роль представителей рода Protozoa (в частности, он назвал возбудителя Entamoeba mortinatalium) в появлении гигантских клеток со своеобразными внутриядерными включениями. Вирус был впервые выделен в 1956 г. M. Smith в культуре клеток из слюнных желез инфицированного организма. В 1960 г. Weller предложил называть вирус «цитомегаловирусом». Вирионы ЦМВ человека имеют диаметр около 200 нм и представляют собой двухтяжевые молекулы ДНК, заключенные в нуклеокапсид, окруженный тегументом, покрытым липопротеидной оболочкой. Основные белки ЦМВ (их рекомбинантные аналоги используют для производства тест-систем): а) структурные -- фосфопротеиды рр150, рр65 и рр38, а также гликопротеиды gB и gH; б) неструктурные -- рр130 и рр52. ЦМВ обладает тропизмом к различным клеткам человеческого организма, вызывая их цитомегалическую трансформацию (эпителий слюнных желез, слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и мочевой системы, печень, легкие, селезенку, сердце, головной мозг и др.), но основными очагами латенции вируса являются моноциты/макрофаги, а также, видимо, Т-лимфоциты, стромальные клетки костного мозга и, возможно, эндотелий сосудов. В клетке вирус способен вызывать как продуктивную, так и абортивную инфекции. Отдельные штаммы ЦМВ человека обладают онкогенными свойствами, приводя к малигнизации клеток. Вирус обладает строгой видовой специфичностью. In vitro он размножается только в фибробластах. Оптимальная рН среды 7,2-8,0. ЦМВ термолабилен: инактивируется при прогревании до +56 єС и хранении при +4 єС в течение недели; при медленном замораживании до -20 єС инфекционность его теряется. Хранить ЦМВ рекомендуется при -90 єС.

Эпидемиология

ЦМВИ -- типичный антропоноз. Источник инфекции -- больной человек той или иной формой заболевания, который представляет наибольшую опасность в активной фазе первичного инфицирования или в период обострения инфекции. Пути передачи ЦМВ -- контактно-бытовой, вертикальный, половой, парентеральный, аспирационный. Факторами передачи являются кровь, слюна, цервикальный и вагинальный секреты, сперма, женское молоко, моча, ткани, используемые для трансплантации. Выделение вируса из организма происходит с мочой, фекалиями, слюной, мокротой и, в значительных количествах, со слезной жидкостью. Заражение может происходить через донорские органы и ткани, трансплантируемые реципиентам. ЦМВ длительно сохраняется в лейкоцитах, что создает опасность развития этой инфекции у реципиентов крови и ее компонентов. Входными воротами для ЦМВ человека в антенатальном и интранатальном периодах может быть плацента и плодные оболочки, в неонатальном и любом возрасте -- дыхательные пути, пищеварительный тракт, а также кровь. ЦМВ способен преодолевать плацентарный барьер и поражать плод в любом сроке беременности. Причем вначале вирус поражает плаценту (на что уходит до 6 недель от момента инфицирования или реактивации латентной инфекции), вызывая нарушение плацентарного барьера, а уже после этого поражается плод. На степень выраженности поражения плода и, впоследствии, новорожденного (НР) влияют различные факторы, главные из которых: 1) ранний срок инфицирования матери (до 20-й недели гестации) достоверно чаще дает тяжелое течение ЦМВИ (примерно 26 % против 5 %); 2) высокая вирусная нагрузка в амниотической жидкости плода и в крови плода (?105 копий/мл -- достоверно чаще сопровождается клинической манифестацией ЦМВИ); 3) недоношенность.

Патогенез

Репликация вируса происходит следующим образом: вирус адсорбируется на клетке с помощью специфических рецепторов; проникает в цитоплазму, где происходит разрушение оболочки, оставшийся капсид продвигается в ядро. В ядре репликация вириона завершается полной сборкой, при выходе из клетки он покрывается мембраной, которую «заимствует» у клетки человека и на которой экспрессированы рецепторы вируса. Репродукция попавшего в кровь ЦМВ происходит в лейкоцитах и в клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Вирус персистирует в лимфоидных органах. В данном случае клетки не инактивируют вирус, а наоборот, являются элементами крови и лимфоидных органов, в которых он размножается, делая его недоступным для специфических циркулирующих антител и интерферона, что имеет существенное значение в патогенезе заболевания. Многие вирусные частицы захватываются макрофагами и уничтожаются. Однако часть вирусных частиц, связанных с лейкоцитами, продолжает циркулировать в организме, обусловливая диссеминацию вируса. Важную роль в защите от ЦМВИ играет система клеточного иммунитета. Поэтому в последние годы ЦМВИ отнесена в группу инфекций, являющихся индикаторами клеточной иммунной недостаточности. Причинами проявления заболевания могут быть: физиологическая иммунная недостаточность детей раннего возраста; иммунодефицит, обусловленный беременностью, экологическими факторами, ятрогенными вмешательствами. Реактивацию ЦМВИ обусловливает также ВИЧ-инфекция. Подавление клеточного иммунитета организма человека может быть следствием прямого воздействия ЦМВ на Т-лимфоциты. Поэтому чем выраженнее экспрессия вируса, тем ниже уровень Т-лимфоцитов и их функциональная активность. Наиболее значительные изменения выявляются в субпопуляции СД4+лимфоцитов, уровни которых падают, в то же время уровни СД8+клеток увеличиваются. Снижаются соотношения CD4/CD8, активность естественных киллеров. Одновременно нарушается регуляция иммунного ответа, вследствие дисбаланса в выработке интерлейкинов. Вирус обладает свойством эпителиотропности. Поэтому он адсорбируется на клеточных мембранах эпителия слюнных желез (преимущественно околоушных), а вирионы проникают в цитоплазму, индуцируя цитомегалический метаморфоз клеток (ЦМК) и образование цитомегалов. Все большее внимание исследователей привлекает патогенез врожденной цитомегалии. Вирус через плаценту попадает в плод, вызывает сиалоаденит и поражение внутренних органов. Поражения головного мозга у детей возникают во внутриутробном периоде или после рождения и крайне редко у детей старшего возраста. При врожденной ЦМВИ часто развивается энцефалит. Очаги энцефалита располагаются в периваскулярных зонах больших полушарий. В этих зонах возникают участки некроза с последующим образованием кальцинатов. Последствиями внутриутробного энцефалита могут быть микроцефалия, гидроцефалия и другие пороки. Таким образом, внутриутробная ЦМВИ плода, не приводя его к гибели, чаще вызывает изменения со стороны ЦНС. Следует помнить о том, что другие органы также поражаются, однако не так тяжело и необратимо, при этом в них могут обнаруживаться в большом количестве внутриядерные включения, характерные для ЦМВ. ЦМВИ может обусловливать замедленный рост плода, и тогда он имеет размеры, не соответствующие срокам гестации.

ВРОЖДЁННАЯ ЦМВИ

Классификация

1. Субклинический

2. Гематологический (мононуклеозоподобный, нейтропенический, тромбоцитопенический, анемический, панцитопенический синдромы)

3. Органный (с поражением печени, лёгких, ЦНС, почек, сердца, ЖКТ, поджелудочной железы, сердца, надпочечников, слюнных желёз, кожи, внутреннего уха, глаз и т. д.)

4. Генерализованный (при поражении 3 органов и более)

1. Лёгкая

2. Среднетяжёлая

3. Тяжёлая

1. Первичная

2. Рецидив

Вероятность инфицирования плода увеличивается при первичном инфицировании женщины во время беременности, при наличии у беременных гестоза, выше -- у женщин, перенесших во время беременности острые инфекционные заболевания (чаще ОРВИ), с обострением

хронических заболеваний (пиелонефрит, цистит, тонзиллит, синуситы и др.), с сопутствующими генитальными инфекциями, с фетоплацентарной недостаточностью. Исход внутриутробного инфицирования зависит от срока попадания ЦМВ к плоду. При заражении в ранние сроки беременности в ряде случаев происходит гибель плода, выкидыш, мертворождение. Чаще развиваются эмбриопатии в виде различных аномалий развития: пороки сердца (наиболее часто), микроцефалия, микро- и макрогирия, гипоплазия лёгких, аномалии строения почек, различных отделов ЖКТ и др. При заражении ЦМВ в более поздние сроки беременности пороки развития не формируются, однако в этом случае дети рождаются с признаками ВУИ, которая характеризуется воспалительно-дистрофическими поражениями различных органов. Летальность при манифестных вариантах врождённой ЦМВИ составляет 10-30 %. Наиболее частой причиной смерти являются энцефалит или пневмония. У всех детей с клинически выраженной врождённой ЦМВИ отмечается синдром интоксикации: вялость, сниженный аппетит, срыгивания, субфебрильная температура сроком от 7-10 дней до 1 месяца, низкие темпы прибавки массы тела. Типичными проявлениями врождённой ЦМВИ являются: задержка роста, внутриутробная гипотрофия, микроцефалия, гепатоспленомегалия (иногда сохраняется до года), желтуха, геморрагический синдром С первых дней жизни могут отмечаться геморрагическая сыпь на коже, кровоизлияния в слизистые, кровавая рвота, примесь крови в стуле, кровотечение из пупка. Геморрагический синдром и тромбоцитопения исчезают через 2-3 недели. Практически все дети с манифестными формами врождённой ЦМВИ имеют признаки поражения печени. Желтуха часто проявляется с первых дней жизни. Интенсивность желтухи нарастает в течение первых 2-3 недель, а затем медленно, иногда волнообразно, снижается на протяжении 2-6 месяцев. Одновременно отмечаются лабораторные признаки гепатоцитолиза (незначительное повышение активности трансаминаз -- обычно в 1,5-3 раза) и холестаза (повышение уровня связанного билирубина, холестерина, г-глютамил-трансферразы и щелочной фосфатазы). У всех детей с манифестной врождённой ЦМВИ в первые дни жизни наблюдается неврологическая симптоматика. Примерно у 40 % преобладает синдром гипервозбудимости: усилена спонтанная двигательная активность, отмечается тремор нижней губы и подбородка, тремор конечностей, разбросанность движений, мышечная дистония по гипертоническому типу. У 60 % детей отмечается синдром угнетения ЦНС: гипотония, гипорефлексия. Поражение ЦНС при врождённой ЦМВИ может проявляться менингоэнцефалитом. Очаги энцефалита располагаются в периваскулярных зонах больших полушарий. В этих зонах возникают участки некроза, которые в последующем кальцифицируются. Как правило, отмечается вялое, подострое течение энцефалита. Осложнения со стороны ЦНС (в виде гипертензионно-ликворного синдрома задержки ЗПМР, тугоухости) могут проявляться не сразу, а спустя 3-6 лет, в том числе, и у детей с латентным субклиническим течением ЦМВИ. Поражение ЦНС часто сопровождается патологией глаз в виде ретинита, увеита, катаракты, атрофии зрительного нерва. Другие органные поражения включают: воспаление слюнных желёз (сиалоденит), обструктивный бронхит, интерстициальную пневмонию (сухой коклюшеподобный кашель с выделением скудной мокроты, одышка, минимальные физикальные изменения, длительность заболевания от 2 недель до 4 месяцев), миокардит (который при разрешении способен перейти в дилатационную кардиомиопатию), эзофагит, энтерит, энтероколит (иногда некротизирующий), колит, экссудативную энтеропатию, гипернатрийемическую дегидратацию, фиброз или поликистоз поджелудочной железы, нефрит (протеинурия, лейкоцитурия, редко -- микрогематурия). Возможно поражение эндокринных органов (надпочечников, гипофиза и других желез внутренней секреции). При этом у каждого четвертого ребенка с врожденной ЦМВИ выявляются признаки надпочечниковой недостаточности, а у каждого третьего -- признаки недостаточности щитовидной железы (синдром низкого Т3). Врождённая ЦМВИ может проявляться различными гематологическими синдромами, которые могут быть как изолированными, так и сочетаться с органными поражениями. Мононуклеозоподобный гематологический вариант проявляется лейкоцитозом, лимфомоноцитозом (сумма всех мононуклеаров -- лимфоцитов, моноцитов, атипичных мононуклеаров -- составляет 70-80 % и более), появлением атипичных мононуклеаров в количестве обычно не превышающем 25 %. Тромбоцитопенический, нейтропенический и анемический гематологические варианты, а также их сочетание проявляется снижением уровня соответствующих показателей.

Диагностика

«Золотым стандартом» в диагностике ЦМВИ является выделение вируса из материалов больного (лейкоцитов крови, мочи, слюны, ликвора, спермы и др.) в культуре клеток. Для проведения указанных анализов большое значение имеет правильный забор материала и приготовление его для исследования. Ввиду относительной неустойчивости ЦМВ к изменению температуры и замораживанию, желательно все биологические материалы от больного доставлять «свежими», не позднее 4 ч после забора. Однако выделение вируса из мочи, слюны в культуре клеток не всегда свидетельствует об острой инфекции. При бессимптомной форме инфекции вирус можно выделять из мочи, слюны длительное время (2-5 лет), и, напротив, установленная инфекция может не сопровождаться вирурией. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в разных ее модификациях -- высокочувствительный метод, обладающий практически 100 % специфичностью.

Определение нуклеиновых кислот вируса в различных биологических жидкостях (амниотической жидкости, крови, слюне, моче, ликворе) является в настоящее время наиболее информативным методом верификации диагноза ЦМВИ. Обнаружение ДНК-вируса в лейкоцитах крови в настоящее время считается признаком первичной инфекции, т. к. у серопозитивных иммунокомпетентных людей этот показатель всегда отрицательный. Реактивация ЦМВИ в этом случае подтверждается обнаружением ДНК в моче и слюне.

Чувствительным маркером активной ЦМВИ является также определение мРНК в крови, которая не выявляется при латентной инфекции. Появление в крови маркеров первичной ЦМВИ идет в следующей последовательности: ДНК и мРНК > вирусная антигенемия > виремия. Исчезновение этих маркеров происходит в обратной последовательности. Серологические методы ( ИФА, РИФ)

Обнаружение специфических АТ класса IgM у людей с нормальным иммунитетом свидетельствует о наличии у них активной инфекции и обеспечивает более раннюю диагностику ЦМВИ.

Лечение

Наибольшей селективностью и эффективностью обладает ганцикловир. Ганцикловир -- производное нуклеозида гуанина, получаемый методом химического синтеза. Антивирусный эффект обусловлен образованием в пораженных вирусом клетках ганцикловиратрифосфата, тормозящего синтез вирусной ДНК в результате двух механизмов: конкурентного ингибирования ДНК-полимеразы и прямого включения в вирусную ДНК (что прекращает ее элонгацию). Препарат применяют у детей с ВЦМВИ, для лечения ретинитов, генерализованной инфекции у больных СПИДом, ЦМВ-пневмонии, колитах, эзофагитах, клинически выраженной инфекции у онкологических больных с иммуносупрессией. Способ применения: внутрь (с пищей) и внутривенно. До сих пор во многих регионах используют следующую схему применения препарата: при активной инфекции -- по 5-6 мг/кг веса, растворенного в 100 мл физиологического раствора, 2 раза в сутки, через каждые 12 ч (медленное введение в течение 1 ч). Курс лечения -- 6 недель. Ганцикловир проникает во все ткани и ЦСЖ. Препарат можно назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Поддерживающее лечение ганцикловиром назначают больным с ослабленным иммунитетом при опасности рецидива. Суточная доза -- 6 мг/кг при использовании 5 раз в неделю или 5 мг/кг ежедневно. При использовании ганцикловира следует соблюдать следующие меры предосторожности:

- избегать попадания препарата на кожу и слизистые;

- в период лечения пациент должен получать избыточное количество жидкости для улучшения выведения препарата;

- кормящие матери на время лечения обязаны прекратить грудное вскармливание;

- мужчины и женщины с сохраненной детородной функцией в период лечения (а мужчины и в течение 3 мес. после его окончания) должны использовать эффективные методы контрацепции. Однако следует помнить о токсичности препарата и целом ряде побочных эффектов, среди которых: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, рвота, кожная сыпь, головные боли.

Альтернативными препаратами для этиотропной терапии ЦМВИ являются цидофовир, фоскарнет. Фоскарнет -- это натриевая соль фосфорно-муравьиной кислоты. Данный препарат стимулирует фосфорилирование, в результате чего происходит ингибирование вирусной ДНК. Используют для лечения и вторичной профилактики манифестной ЦМВ-инфекции у лиц с иммунодефицитами и в случае неэффективности или непереносимости ганцикловира. Лечение манифестной инфекции начинают с в/в инфузии 60 мг/кг за 1 ч каждые 8 ч, используют в течение 14-21 дня в зависимости от эффективности терапии. Поддерживающая суточная доза -- 90-120 мг/кг в течение 2 ч. Однако и этот препарат не рекомендуется использовать у детей раннего возраста. Цидофовир (cidofovir, Vistide) назначают 5 мг/кг внутривенно в течение 1 ч 1 раз в неделю на 2 недели, затем 1 раз в 2 недели. Имеются публикации о безопасном применении препарата только у взрослых. Чаще используется для ВИЧ-инфицированных. Цитотект (Германия) -- это гипериммунный г-глобулин анти-ЦМВ человеческий. Механизм действия заключается в нейтрализации внеклеточного вируса с помощью содержащихся антител. Лечебная одноразовая доза составляет 2 мл/кг (200 мг/кг) через каждые 2 дня -- до исчезновения клинических симптомов. Препарат вводят в/венно со скоростью 20 капель в мин (1 мл/мин). Эффективность лечения заключается в клиническом выздоровлении без элиминации вируса. Оправдано использование препарата в комплексе с ганцикловиром, что позволяет нейтрализовать внеклеточный вирус и прекратить внутриклеточную репродукцию. Пентаглобин используется у детей в дозе 3-5 мл/кг в течение 3 дней подряд со скоростью 0,4 мл/кг/ч. Сандоглобулин (Швейцария) новорожденных и недоношенных в дозе от 0,5 до 1 г/кг с перерывом в 1-2 дня в течение 1-2 недель.

Литература

1. И. Г. ГЕРМАНЕНКО, А. П. КУДИН ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ Учебно-методическое пособие Минск БГМУ 2009

2. Неонатология . Ткаченко, Устинович. Минск 2009

3.https://www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/педиатрия/инфекционные-заболевания-в-периоде-новорожденности/врожденная-и-перинатальная-цитомегаловирусная-цмв

Размещено на Allbest.ru