Роль апоптоза в развитии системных аутоиммунных заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Новосибирский государственный аграрный университет

Факультет ветеринарной медицины

Кафедра эпизоотологии и микробиологии

Контрольная работа

по иммунологии

Роль апоптоза в развитии системных аутоиммунных заболеваний

Выполнил: студентка гр. 6205

Кожова Е.О.

Шифр В-043/17

Проверил: старший преподаватель Юдина Н.В.

Новосибирск 2019

Введение

апоптоз аутоимунный заболевание

Одним из пусковых механизмов развития системных аутоиммунных заболеваний является неэффективное фагоцитирование гибнущих клеток. Причиной этого могут выступать повышенное количество апоптозов, являющееся результатом различных воздействий, нарушение опсонизации гибнущих клеток, а также дефект функции профессиональных клеток-фагоцитов, наблюдающийся у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями. Чрезмерная доступность модифицированных антигенов, экспонирующихся на внешней поверхности гибнущих клеток и высвобождающихся из них на поздних стадиях апоптоза, приводит к их накоплению во внеклеточном пространстве и активации компонентов системы комплемента, что способствует выживанию аутореактивных Т- и В-клеток, образовавшихся в результате процесса соматической гипермутации. Вырабатывающиеся аутоантитела, связываясь со своими антигенами и формируя иммунные комплексы, вызывают повреждение тканей и органов, гибель клеток и развитие хронического воспалительного процесса.

1. Апоптоз

Апоптоз (др.-греч. «листопад») - генетически запрограммированная гибель клеток, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Морфологическими признаками этого активного процесса являются изменения клеточной мембраны ("отшнуровывание" пузырьков, т. е. апоптотических телец), распад клеточного ядра, уплотнение хроматина и фрагментация ДНК. Клетки, подвергшиеся апоптозу, распознаются макрофагами и другими фагоцитирующими клетками и быстро элиминируются. Очень важно то, что при апоптозе не развивается воспалительный процесс. Другой вид гибели клеток, некроз, отличается от апоптоза тем, что он развивается в результате повреждения клеточной мембраны химическими агентами или физическими факторами. При некрозе поврежденные клетки набухают, а затем лизируются; при этом часто развивается воспалительный процесс. С помощью апоптоза осуществляется регуляция объема или, точнее, количества клеток в той или иной ткани. В особенности это касается быстро пролиферирующих клеток, таких, как клетки кроветворной системы или гепатоциты печени. Посредством апоптоза организм избавляется от ненужных, или «отработавших», клеток, например, во время эмбрионального развития, при формировании нервной системы и при иммунном ответе. Путем апоптоза элиминируются трансформированные клетки, например, при канцерогенной дегенерации, вирусной инфекции или необратимом повреждении ДНК в случае облучения. Примером апоптоза является шелушение кожи при солнечном загаре.

2. Регуляция апоптоза

Белки семейства Bcl-2 являются основными регуляторами митохондриального пути апоптоза. Они оказывают решающее воздействие на изменение проницаемости наружной мембраны митохондрий. В семействе Bcl-2 различают проапоптотические и антиапоптотические белки. На основании структурных и функциональных различий выделяются три подсемейства белков Bcl-2:

Антиапоптотические Bcl-2-белки, содержащие 4 BH-домена (BH1--4): Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, A1, Boo/Diva;

Проапоптотические Bcl-2-белки, содержащие 3 BH-домена (BH123): Вах, Bak, Bok/Mtd;

Bcl-2-белки, содержащие только BH3-домен, которые могут исполнять роль активаторов или репрессоров апоптоза: Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Hrk, Blk, Nip3, BNip3/Nix,Puma, Noxa.

Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2-белки -- Bax и Bak. Функционирование белков Bax и Bak зависит от их предварительной активации, например, белками Bid и Bim, которые относятся к подсемейству BH3-белков. С другой стороны, активация и функционирование Bax и Bak может блокироваться антиапоптотическими белками семейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 и др.

Белок p53

В нормальных клетках белок p53, как правило, находится в неактивной, латентной форме. Активация p53 происходит в ответ на повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым или гамма-излучением, гиперэкспрессией онкогенов, вирусной инфекцией, оксидативным стрессом, гипо- и гипертермией и др. Активированный p53 координирует процесс репарации ДНК, а также регулирует транскрипцию ряда генов-активаторов апоптоза в случае необратимых повреждений ДНК или нарушений регуляции клеточного цикла. К тому же имеются указания на то, что p53 принимает участие в запуске апоптоза путём стимуляции рецепторов смерти, путём взаимодействия с промотором апоптоза -- Bax, путём активации p53-зависимого модулятора апоптоза PUMA (англ. p53 upregulated modulator of apoptosis), который блокирует действие Bcl-2. Повышение уровня p53 в ответ на повреждения ДНК вызывает апоптоз, например, в клетках кожи, в тимоцитах, в клетках кишечного эпителия.

3. Роль апоптоза в многоклеточном организме

Одной из главных функций апоптоза в многоклеточном организме является поддержание клеточного гомеостаза, то есть постоянства клеточной популяции. При этом обеспечивается правильное соотношение численности клеток различных типов, селекция разновидностей клеток внутри популяции, удаление генетически дефектных клеток. Во взрослом организме программируемая клеточная гибель, уравновешивая митотическое деление, обеспечивает обновление тканей путём поддержания сбалансированной численности клеток. В качестве примера, иллюстрирующего роль апоптоза в поддержании численности отдельных клеточных популяций, может служить увеличение численности эндотелиальных клеток и размера сосудов у мышей с прицельной инактивацией гена Braf, контролирующего апоптоз эндотелиальных клеток.

Велика роль апоптоза в формообразовательных процессах, в дифференциации тканей и отдельных частей органов. У животных роль апоптоза в морфогенезе отдельных органов или их частей наиболее отчётливо прослеживается в процессе эмбриогенеза. К примеру, утрата хвоста зародышами амфибий или атрофия у них гипохорды объясняются массовым апоптозом целых клеточных популяций. С другой стороны, уже во взрослом организме, атрофия гормонально-зависимых тканей в условиях снижения концентрации соответствующих гормонов также обусловлена апоптозом. Например, процессы такого рода периодически протекают в женских половых органах в течение менструального цикла, или же в предстательной железе при снижении концентрации андрогенов. В растительном организме апоптоз не менее интегрирован в процессы морфогенеза и дифференциации, чем у животных. Программируемая клеточная смерть у растений обеспечивает формообразование листьев, образование корневого чехлика, опадание листьев и созревших плодов и др.

4. Определение системных аутоиммунных заболеваний

Системные аутоиммунные заболевания - это хронические воспалительные процессы со сложной этиологией, характеризующиеся широким спектром клинических проявлений, которые обусловлены выработкой аутоантител к собственным антигенам, формированием иммунных комплексов и активацией компонентов системы комплемента в различных тканях. Основываясь на современных данных, можно говорить о сочетанной роли внутренних (генетическая предрасположенность) и внешних (вирусы, инфекционные агенты, лекарства, химические вещества, поступающие в организм из загрязненной окружающей среды и с пищей) факторов в развитии патологических процессов. На протяжении всего периода исследований системных аутоиммунных заболеваний так и не выявлен один конкретный ген, отвечающий за развитие подобных патологий. Показано, что лишь в комбинации некоторые гены могут провоцировать развитие этих заболеваний. В последнее время в литературе появляется все больше данных, свидетельствующих в пользу так называемой апоптотической теории развития системных аутоиммунных заболеваний. Суть ее заключается в том, что неэффективное фагоцитирование гибнущих путем апоптоза клеток, образующихся как в физиологических, так и в патологических условиях, приводит к аномальному накоплению апоптотического материала, способствующего выработке аутоантител к высвобождающимся антигенам и развитию системного аутоиммунного воспалительного процесса.

5. Роль апоптоза в аутоиммунных заболеваниях

Организмы с обширными дефектами, обусловленными нарушениями апоптоза, погибают ещё на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются лишь локальные дефекты, развившиеся в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах.

В современной литературе с позиции апоптоза рассматривается патогенез многих заболеваний, которые в целом делятся на две, большие группы: Первую из них составляют патологии, сопровождающиеся ингибированием, апоптоза и соответственно повышением выживаемости клеток, например, опухолевые и аутоиммунные заболевания. Ко второй группе относят заболевания, связанные с усилением процесса апоптоза и увеличением гибели клеток нейродегенеративные нарушения, состояния, связанные с ишемией органов, например, инфаркт миокарда, вирусные инфекции, вызванные вирусами индукторами, -- апоптоза. Процесс апоптоза выполняет ключевую роль на различных этапах функционирования иммунной системы, а именно в процессе пролиферации и созревания лимфоцитов в ходе так называемой отрицательной селекции лимфоцитов в тимусе и периферических тканях, необходимой для индукции иммунологической толерантности а также после элиминации антигена что лежит в, основе регуляции иммунного ответа по принципу отрицательной обратной связи.

Положительная и отрицательная селекция развивающихся Т-клеток

Во время развития Т-клеток реаранжировка соматических генов приводит к появлению разнообразного репертуара Т-клеточных рецепторов (ТКР), подобно развитию В-клеток. Такие рецепторы должны быть проверены на функциональность и аутореактивность. Во время положительной селекции отбираются функционально полноценные клетки для выживания. В ходе этого процесса взаимодействие между низкоаффинным ТКР и молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) обеспечивает дифференцировку дубльположительных тимоцитов. В дальнейшем реаранжировка гена ТКР останавливается, и усиление экспрессии Bcl-2 обеспечивает жизненный цикл Т-клетки.

T-клетки с высокой степенью связывания с собственными пептидами, представленными молекулами ГКГ, или с одними только молекулами ГКГ элиминируются путем отрицательной селекции. Для реализации апоптоза в таких аутореактивных Т-клетках механизма с участием рецепторов клеточной гибели не требуется. Тем не менее, Bim и Bcl-2 важны для элиминации таких клеток. У Bim-дефицитных мышей тимоциты резистентны к гибели, в то время как гиперэкспрессия Bcl-2 ингибирует отрицательную селекцию.

Нарушение T-клеточного апоптоза позволяет выжить аутореактивным клонам T-лимфоцитов. Вдобавок нарушается формирование полного состава апоптозных аутоантигенов (свойственных организму белков-участников апоптоза), к которым должна развиться толерантность. Как следствие, малые по интенсивности проапоптозные воздействия приводят к повышению уровня аутоантигенов, участвующих в апоптозе, что в свою очередь влечёт за собой проявление клинических признаков аутоиммунной патологии. Примером могут служить аутоиммунные дерматиты, прогрессирующие при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды.

СКВ

СКВ - системная красная волчанка является хроническим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся продукцией антител к широкому спектру ядерных антигенов. Аутоантитела, комплементсвязывающие иммунные комплексы и аутореактивные Т-клетки определяют поражение многих органов: кожи, почек, кровеносных сосудов и т. д.

Апоптотические клетки являются при СКВ возможным источником аутоантигенов. Макрофаги пациентов, страдающих СКВ, имеют нарушенную способность фагоцитировать апоптотические клетки. Таким образом, возможным механизмом нарушения толерантности при СКВ может являться дефект как апоптоза, так и фагоцитоза. Считается, что механизм развития аутоиммунного ответа заключается в том, что нефагоцитированные апоптотические клетки подвергаются вторичному некрозу, делающему возможным ответ против собственных антигенов. Подтверждения этого получены в моделях на животных. Так, введение дендритных клеток (ДК), нагруженных апоптозными тельцами, может индуцировать заболевание, но только у восприимчивых линий мышей. Для того чтобы развилось заболевание у невосприимчивых линий, необходимо наличие провоцирующих факторов.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

В начале 90-х гг. прошлого века была описана группа пациентов, страдавших аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. Этот синдром характеризуется накоплением необычной субпопуляции CD4/CD8 дубль-негативных Т-клеток на периферии в сочетании с продукцией аутоантител и хроническим увеличением лимфоузлов, печени и селезенки. В клиническом аспекте он демонстрирует важность нормального протекания процессов апоптоза в поддержании лимфоидного гомеостаза.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз представляет собой достаточно часто встречающееся демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Основным иммунологическим феноменом при этом заболевании является Т-клеточный иммунный ответ на основной белок миелина. Активированные Т-клетки, сенсибилизированные антигенами миелина, проникают в мозг и инициируют местный воспалительный процесс: привлекаются макрофаги, усиливается продукция провоспалительных цитокинов, активируется система комплемента. Последствием этого является апоптоз клеток центральной нервной системы, демиелинизация и разрушение аксонов. Одним из иммунологических механизмов развития рассеянного склероза может быть нарушение регуляции АИКС, приводящее к ослаблению апоптоза активированных аутореактивных клонов Т-клеток. Такие нарушения могут появляться вследствие повышения экспрессии Bcl-2 у пациентов с рассеянным склерозом. Широко внедряемое сегодня применение интерферона-в в лечении рассеянного склероза приводит к индукции апоптоза в иммунных клетках на периферии, снижению экспрессии ядерных факторов, участвующих в синтезе провоспалительных цитокинов, и, соответственно, к ремиссии заболевания.

Ревматоидный артрит

В патогенезе этого заболевания важное значение имеет дефект апоптоза. В основе развития ревматоидного артрита лежит инфильтрация воспалительными клетками, приводящая к разрушению синовиальной мембраны, отчетливой гиперплазии синовиоцитов и секреции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-6 и ФНО-б. В модельных опытах на животных было показано, что при ревматоидном артрите наблюдается гиперпролиферация и нарушение АИКС CD4 Т-клеток, что приводит к накоплению аутореактивных Т-клеток на периферии.

6. Апоптозмодулирующая терапия при аутоиммунных заболеваниях

Огромные перспективы открываются перед модуляцией процессов программируемой клеточной смерти и усилением удаления апоптотических клеток в качестве терапевтической стратегии при аутоиммунных заболеваниях.

Одним из направлений является блокада или активация молекул, участвующих в развитии апоптоза. Блокада отдельных генов с помощью РНК-технологий или модифицирование белков сигнальных путей становится доступным методом для модуляции апоптоза в отдельных тканях в определенные моменты времени. Ингибиторы каспаз, а также ингибиторы высвобождения цитохрома сегодня проходят клинические исследования при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе.

Следующим направлением является усиление элиминации апоптотических клеток фагоцитами. Сегодня доказана возможность фармакологического воздействия на макрофаги для усиления очищения тканей от апоптотических клеток. Глюкокортикостероиды через глюкокортикостероидные рецепторы активируют эту функцию макрофагов вследствие перепрограммирования дифференцировки макрофагов в клетки с фагоцитарным фенотипом, усиленным образованием ламелиподий и увеличением размеров клеток.

Важным является то, что усиление фагоцитарных функций макрофагов под воздействием глюкокортикостероидов происходит без увеличения секреции провоспалительных цитокинов.

Заключение

Апоптоз играет первостепенную роль в нормальных процессах морфогенеза, а также в поддержании клеточного гомеостаза. В то же время его значение в формировании типовых патологических процессов является значительно более скромным (в отличие от некроза, практически не реализуемого в здоровом организме, но активно «используемого» при развитии патологии). Однако проблема «апоптоз и патология» имеет и иной аспект: важной составляющей или даже основой заболеваний может быть нарушение выраженности апоптоза -- его усиление или ослабление. При усилении апоптоза развиваются повреждения, затрагивающие обычно определенные типы клеток и состоящие в уменьшении их численности. При ослаблении апоптоза решающим для развития болезни становится проявление активности клеток, в норме подлежащих ограничению или полной элиминации. Часто заболевания этой группы имеют стандартные проявления -- в форме аутоиммунного и доброкачественного лимфопролиферативного синдромов; к этой группе примыкают злокачественные опухоли, формированию которых способствует ослабление механизма удаления генетически измененных клеток, основанного на апоптозе.

Хотя вклад апоптоза в патологию находится еще в процессе осмысления, уже сейчас ясно, что в одних случаях он может быть ключевым, а в других -- определяет тот патологический фон, на котором развертываются специфические процессы. И то, и другое не может не учитываться при разработке стратегии лечения соответствующих заболеваний.

Список литературы

1. Программированная клеточная гибель, под ред. Новикова B.C., Санкт-Петербург "Наука", 1996.

2. Роль апоптоза в развитии аутоиммунных заболеваний [Электронный ресурс]- Режим доступа: https://kiai.com.ua/ru-issue-article-243/Rol-apoptoza-v-razvitii-autoimmunnyh-zabolevaniy.

3. Патологические процессы, обусловленные ослаблением апоптоза [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://studfiles.net/preview/5134770/page:10/.

4. Апоптоз: заказное самоубийство [Электронный ресурс]- Режим доступа: https://scfh.ru/papers/apoptoz-zakaznoe-samoubiystvo/.

5. Апоптоз [Электронный ресурс]- Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/апоптоз.

Размещено на Allbest.ru