Патофизиология системы комплемента

Размещено на http://www.allbest.ru/

16

ФГБОУ ВО ПГМУ им.ак.Е.А.Вагнера МЗ РФ

Кафедра патологической физиологии

УИРС

Патофизиология системы комплемента

Выполнил: студент 319 группы

лечебного факультета

Плотников М.А.

Научный руководитель:

доцент Сивакова Л.В.

Пермь, 2019

Оглавление

Введение

Система комплемента

Регуляция системы комплемента

Роль системы комплемента при различных болезнях

Нарушение в системе комплемента при заболеваниях

Заключение

Список литературы

Введение

Я решил выбрать данную тему в связи с её большой актуальностью, а самое главное, в связи с тем, что я сам очень интересуюсь данным аспектом.

В последнее время много работ посвящено значению клеточных и гуморальных звеньев иммунной системы в патогенезе заболеваний. Однако почти нет новой информации, связанной с ролью системы комплемента при норме и при патологии.

Система комплемента в организме человека играет огромную роль. Это неспецифичекая защита нас от патогенов. Именно благодаря этому мы находимся в относительном здравии.

Дефекты СК - самый редкий вид иммунодефицитов, составляющий около 1% от всех первичных недостаточностей иммунной защиты организма.

Обычно дефекты компонентов классического или альтернативного пути комплемента приводят к развитию или системного аутоиммунного заболевания, в основном системной красной волчанки (СКВ), которая часто сочетается с врожденными пороками системы комплемента, или рецидивирующих бактериальных инфекций в большей степени дыхательных путей, как и при гуморальных первичных иммунодефицитах. Генерализованные дефициты комплемента встречаются не так часто.

Недостаточность маннозосвязывающего протеина -- наиболее частая форма недостаточности комплемента.

Также комплемент играет важную роль при аллергических заболеваниях II типа (цитотоксические антитела) и III типа (иммунокомплексная патология, реакция Артюса).

Система комплемента

Система комплемента представляет собой комплекс постоянно присутствующих в крови сложных белков. Иначе можно сказать, что это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия патогенов, несущих признаки чужеродной генетической информации, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Она же участвует в реакциях как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

В белковую систему комплемента входит около 20 компонентов, которые действуют друг на друга:

1.Индукторы классического пути: C1q,C1r,C1s, MBL, MASP-1, MASP-2

2. Белки,формирующие С3- и С5-конвертазы: С4, С2, С3, фактор D, Пропердин (фатор P)

3. Белки, формирующие МАК: С6, С7, С8, С9

4. Сывороточные регуляторы активности комплемента: С1-ингибитор, фатор I, фактор Н, С4Bp, инактиватор анафилотоксинов(карбоксипептидаза), протеин S (витронектин)

5. Мембранные регуляторы активности комплемента: MCP, DAF, CR1, CR2, Протектин.

6. Опсонин-связывающие рецепторы: CR3, CR4, C1qRp.

Основными этапами активации системы комплемента являются: классический и альтернативный пути активации системы комплемента.

Система комплемента работает как б\х каскад реакций. Комплемент активируется по одному из трех возможных путей: классический, альтернативный и лектиновый. В результате каждого из них образуются разные варианты C3-конвертазы (белка, который участвует в расщеплении С3-компонента).

I. Классический путь: (этот путь был открыт первым, однако эволюционно он является новым) требует антител для активации антител (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как два других пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). происходит при участии антител. Антитело присоединяется к бактерии, к антителу - белок С1, состоящий из субъединиц q, R, S. R, s являются ферментами, они расщепляют С2 и С4. Образуется С4b, он остается на мембране бактерии, а С4a остается в плазме. С2а цепляется к С4b, C2b остается в крови. Т.о. образуется первый фермент классического пути С3-конвертаза, расщепляющая С3 на С3а и С3b. С3b цепляется к предыдущему комплексу и образуется С5-конвертаза, расщепляющая С5 на a и b. С5b присоединяется к мембране, к нему - последовательно С6 С7 С8 и С9, который затем полимеризуется. В итоге образуется мембраноатакующий комплекс (МАК), который «дырявит» мембрану, образуя поры диаметром 10 нм. Это ведет к образованию ионных каналов в мембране и в последствии к цитолизу клетки бактерии.

Биологические функции системы комплемента (СК).

На данный момент определены следующие функции:

Участие в воспалении. Активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых лимфоцитов (тучных клеток) и базофилов БАВ (гистамин, серотонин, брадикинин), которые стимулируют воспалительную реакцию - медиаторное звено воспаления. Биологически активные компоненты, которые образуются при расщеплении С3 и С5, приводят к высвобождению вазоактивных аминов (например, гистамин) из тучных клеток и базофильных гранулоцитов. Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофильных гранулоцитов и образованию свободных радикалов кислорода (СРО₂). Фукнции С3а: выступает в роли хемоаттартанта, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения; индуцирует адгезию нейтрофилов к эндотелию и друг к другу; активирует нейтрофилы, вызывая в них развитие дыхательного взрыва (их основной механизм цитотоксичности) и дегрануляцию; стимулирует продукцию нейтрофилами лейкотриенов.

Функция цитотоксичности (лизиса клеток). В конечной стадии активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и, создавая в последней поры диаметром около 10 нм, разрушает ее.

Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной местного лейкоцитоза.

2. Альтернативный путь. Происходит без участия ферментов. Запускается сывороточной С3-конвертазой. С3 расщепляется много раз (в отличие от классического пути, где расщепление идет один раз). С3b присоединяется к любой клетке (а не только к бактериальной), к нему присоединяется сывороточный фактор В, на который потом действует фактор D, расщепляя его на Ba и Bb. Этот комплекс нестабилен, для стабилизации к нему присоединяется фактор P (пропердин) и получется С3-конвертаза альтернативного пути. Далее сборка и атака происходит соответственно классическому пути.

3. Лектиновый путь аналогичен классическому. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL-mannosa binding lectine) -- белок, подобный C1q классического пути активации, имеющий некоторые структурные отличия, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы (т.к. в структуре их мембраны содержится ЛПС(Грам^- бактерии) - липополисахарид). В сыворотке крови этот белок формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). Интересен тот факт, что MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации, поэтому, возможно, что они имеют одного эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с маннозными остатками на мембране бактерии, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности возбудителя, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для иммунных клеток.

Исходя из общей оценки состояния иммунной системы и особенностей ее при развитии патологии, следует выделить следующие формы ее изменений и нарушений:

Изменения, отражающие функциональное напряжение иммунной системы при поддержании антигенного гомеостаза. Они являются сущностью иммунной реактивности при иммунизации и иммунных реакциях.

Изменения, выражающие нарушение структуры и функции иммунокомпетентной ткани, что чаще всего ведет к недостаточности или дисфункции иммунной системы в виде иммунодефицитных и иммунодепрессивных заболеваний.

Изменения иммунных реакций, в частности их недостаточность, возникающие при нарушении систем, сопряженных с иммунной - системы фагоцитоза, комплемента и др.

Регуляция активности системы комплемента

Компоненты СК могут повреждать собственные ткани организма, поэтому требуется довольно сильная и четкая регуляция деятельности этой системы. Большинство компонентов активны только в составе комплекса, при этом их активные формы существуют на протяжении довольно короткого времени. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся в плазме даже в большей концентрации, чем сами белки системы комплемента. Эти же белки есть и на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от агрессии. Если в течение этого времени они не встретятся со следующим компонентом, то теряют связь с комплексом и активные формы переходят в неактивное состояние.

Регуляторы активности:

1. С1-ингибитор связывает C1r и C1s(блокирует классический путь еще до образования С3-конвертазы.

2. Фактор I имеет 4 кофактора, которые показывают место ингибирования: а. C4bP связывает С4b, а FI его инактивирует; б. FH связывает C3b, а FI инактивирует его с образованием iC3b(является опсонином); в. CR1 связывает C3b, его инактивирует FIи образуется iC3b. Аэтот комплекс (CR1-iC3b) в свою очередь доставляется к селезенке, где макрофаги съедают микробов(клиренс); г. Мембранный кофакторный протеин(MCP): МФ или ДК в лимфоидной ткани или селезенке помогают в распознавании МСР+iC3b+FI - образуется C3dg, который распознаюет В-лимфоцит с помощью рецептора CR2. Это способствует быстрой и сильной активации В-лимфоцитов.

3. DAF инактивирует С3-конвертазу на своих клетках

4. Витронектин связывает C5b и С7 и инактивирует МАК

5. Протектин связывает С8 и блокирует полимеризацию С9

Недостаточность плазменных, мембранных или серозных регуляторных белков комплемента

Недостаточность Ф I впервые была описана как недостаточность С3, обусловленная его ускоренным катаболизмом. Первый из выявленных больных страдал рядом тяжелых гнойных инфекций, как это характерно для недостаточного содержания гамма-глобулинов в крови или врожденной недостаточности С3. В дальнейшем выяснилось, что в основе этого состояния лежит недостаточность фактора I, незаменимого регулятора активности классического и альтернативного путей комплемента.

Патогенез:

Его недостаточность продлевает время существования С3Ь в составе С3-конвертазы альтернативного пути.В результате этот путь остается постоянно активированным, и С3 все больше расщепляется с образованием C3b. Внутривенное введение плазмы или очищенного фактора I быстро увеличивало концентрацию С3 в сыворотке крови больного и восстанавливало зависимые от С3 функции (в частности опсонизацию бактерий) in vitro.

Недостаточность фактора Н имеет те же клинические проявления, так как фактор Н способствует распаду С3-конвертазы альтернативного пути. Во всех известных случаях уровни С3 и фактора В, а также общая гемолитическая активность комплемента и активность его альтернативного пути были резко сниженными. У некоторых больных с установленной недостаточностью С4-связывающего белка его уровень составлял примерно 25% от нормы.

При недостаточности пропердина резко повышается заболеваемость менингококковым менингитом, часто с сепсисом крови. Это состояние, наблюдающееся только у мужчин, подчеркивает роль альтернативного пути активации комплемента в защите организма от бактериальной инфекции. У больных сохраняется нормальная гемолитическая активность комплемента, при наличии специфических антибактериальных антител необходимость в активации альтернативного пути и пропердине резко снижается.

Для наследственной недостаточности ингибитора С1 характерны рецидивирующие отеки Квинке - наследственные ангионевротические отеки (НАО). У больных из 85% пораженных семей концентрации этого ингибитора составляли всего 5-30% от нормы, а у остальных был нормальным или даже повышенным, однако этот белок оказался функционально неактивным. Обе формы патологии наследуются аутосомно-доминантным способом.

Патогенез этого следующий:

Без ингибитора С1 активность этого компонента становится неконтролируемой: усиливается распад С4 и С2, что приводит к образованию вазоактивных пептидов. В результате их действия на посткапиллярные венулы эпизодически возникают локальные «тугие» отеки. Механизм активации С1 у таких больных неясен.

Регуляторные механизмы в основном действуют в трех точках.

С1. Ингибитор С1 (С1-ing) контролирует классический и лектиновый пути. Он ограничивает действие С4 и С2 с помощью связывания C1r- и С1s-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из MBS-комплекса.

С9. CD59 и Гомологичный Фактор Ограничения ингибируют полимеризацию С9 во время образования МАК, не давая ему сформироваться и в последующем лизировать клетку, разрушив ее мембрану.

С3-конвертаза. Время жизни С3-конвертазы уменьшают факторы ускоренного распада. Некоторые из них находятся на поверхности своих клеток (например, DAF и CR1). Они действуют на С3-конвертазы и классического, и альтернативного путей. DAF ускоряет распад С3-конвертазы альтернативного пути. СR1 (C3b/C4b receptor) расположен главным образом на поверхности эритроцитов и отвечает за удаление из плазмы опсонизированных ИК. Другие регуляторные белки производятся печенью и в крови находятся в неактивированном состоянии. Фактор I (Ф 1) -- сериновая протеаза, расщепляющая C3b и C4b. С4-связывающий белок (C4BP) расщепляет С4 и помогает фактору I расщеплять C4b.Фактор H связывается с гликозаминогликанами собственных клеток, но не патогенов. Этот белок является кофактором Ф I, а также ингибирует активность C3bBb.

Использование компонентов комплемента патогенами

1. Вирус эпштейн-Барра: проникает в И-лимфоциты через CR2

2. Вирус Кори\герпеса 4\гонококки: проникают в клетки через MCP

3. Вирусы коксаки и Echo: проникают в клетки через DAF

4. Микобактерии туберкулеза: С3-конвертазная активность. Вызывает фиксацию C3b и при их инактивации стимулирует фагоцитоз

5. Стрептококки А: FH, C4bP, вызывая дегрануляцию C3b и C4b. Как патогенный фактор он вызывает сверхбыстрое отторжение трансплантата

6. Респираторный дистресс-синдром: формируется при травмах, больших объемах свежезамороженной плазмы. Приводит к образованию С5а, который при инактивации остается хемоаттрактантом, привлекая в ткани и органы гранулоциты. При этом фактор активации тромбоцитов вызывает осаждение их и необратимое нарушение функций.

Нарушение в системе комплемента при различных нозологических единицах

Дефицит комплемента может быть связан с высоким потреблением компонентов, распадом, сверх синтезом ингибиторов или наследственным снижением синтеза компонентов, а также с действием аутоантител и другими факторами. Белок C1q, подобный коллагену, перекрестно реагирует с различными типами коллагенов и может участвовать в хроническом воспалении, например, при ревматоидном артрите.

Местная активация компонентов комплемента происходит при воспалительных и дегенеративных заболеваниях ЦНС (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ишемия, травма мозга и др.). При рассеянном склерозе комплемент активируется непосредственно на олигодендроглии, а при болезни Альцгеймера локальная активация запускается бета-амилоидом, вызывая повреждение соседних нейронов.

Следует отметить, что при многих заболеваниях оценка комплемента не всегда информативна, но изучение этой системы позволяет сделать заключение об индивидуальной динамике течения заболевания. Система комплемента обязательно подлежит исследованию при наличии в анамнезе частых тяжелых бактериальных инфекций в связи с тем, что это может быть обусловлено генетически.

Для оценки нужно ответить на два основных вопроса:

1. Участвуют ли в патогенезе заболевания активированные компоненты комплемента?

2. Имеются ли дефекты системы комплемента?

Чтобы ответить на эти вопросы, определяют общую гемолитическую активность системы комплемента, используя эритроциты барана и дезактивированную антисыворотку. Для выявления дефекта по определенному фактору используют сыворотки, не содержащие изучаемый фактор, который добавляют к исследуемой пробе. Концентрацию почти всех компонентов комплемента в сыворотке количественно определяют с помощью антител к ним (проба СН50)

Эта проба позволяет выявить большинство нарушений системы. Нормальные результаты пробы свидетельствуют о способности всех 11 компонентов классического пути активации комплемента и МАК лизировать эритроциты с прикрепленными к ним антителами. Регистрируют разведение, при котором происходит лизис 50% клеток. При наследственной недостаточности компонентов от С1 до С8 показатель пробы близок к нулю, а при недостаточности С9 он составляет около 5% от нормы. При приобретенной недостаточности комплемента значения СН50 зависят от характера и тяжести основного заболевания. Данная проба не выявляет ни факторов Б-альтернативного пути, ни пропердина (Р), ни маннозосвязывающего лектина (МСЛ). При недостаточности факторов I или II расходование С3 сохраняется, и СН50 частично снижается. Хранение свернувшейся крови или сыворотки в течение часа приводит к снижению СН50 (хотя и не до нуля), и результаты пробы могут оказаться ложно сниженными.

Хроническая активация возможна при иммунном ответе на персистирующий антиген (например, поражение сосудов сердца при бактериальном эндокардите, гепатите С и др.), а также при патолгии, обусловленной циркулирующими иммунными комплексами(ЦИК).

Регуляторы активации белков иммунитета (RCA) вовлечены в патогенез ряда заболеваний человека: CR1 -- иммунокомплексных патологий (СКВ и др.), CR2 -- инфекционного мононуклеоза, рака (лимфомы Беркитта, носоглоточного рака), МСР -- коревой инфекции, подострого склерозирующего панэнцефалита, гнойного дерматита. Молекулы CR2 (кластер дифференцировки CD21) в растворимой форме в норме содержатся в сыворотке человека, и их уровень возрастает при хроническом В-цитическом лимфолейкозе. При нарушении кровообращения (ишемия,тромбоз, инфаркт) выявляют увеличение содержания МАК. В экспериментальных условиях растворимый белок CR1 снижает степень повреждения Миокарда.

Лечение нарушений системы комплемента

Лечение болезни комплемента не разработано. Необходимо учитывать возможность развития сепсиса при недостаточности пятого - восьмого компонентов комплемента системы. В этих случаях необходимо длительное назначение антибиотиков. Хороший эффект при болезни комплемента дает переливание нативной плазмы (заместительная терапия).

Хотя специфическая терапия при дефектах комплемента отсутствует, но за исключением врожденного отека Квинке (наследственные ангиоотеки).

При рецидивирующих инфекциях применяется антибактериальная терапия. При присоединении аутоиммунного заболевания показано проведение противовоспалительной терапии.

При дефиците ингибитора С1-эстеразы возникают отеки Квинке-НАО. Приступы отека могут появляться спонтанно и провоцироваться травмой, психическим напряжением, переутомлением, менструацией. При НАО отсутствует крапивница, зуд, а также эффект от антигистаминных препаратов и ГКС у большинства пациентов, что позволяет дифференцировать его от других форм отека Квинке. Лечение начинают с устранения провоцирующих факторов (травмирующих условий).

Для терапии НАО у взрослых пациентов применяются препараты Даназола, свежезамороженная плазма. В следствие их применения в крови повышается концентрация С1-ингибитора.

При других первичных нарушениях системы комплемента используют поддерживающие меры. Они зависят от конкретного дефекта в этой системе. Риск таких осложнений, как аутоиммунные и инфекционные заболевания, диктует необходимость тщательной диагностики и раннего лечения.

При СКВ с нарушением системы комплемента лечебные мероприятия обычно оказываются столь же эффективными, как и в отсутствие недостаточности комплемента.

Необъяснимая лихорадка требует посева крови на стерильность, а АБ-терапию следует начинать быстрее и по менее строгим показаниям, чем у других детей. Родителей и самих больных необходимо снабжать описаниями возможных бактериальных инфекций (отит, пневмония, фурункулез и т.п.), характерных для недостаточности того или иного компонента комплемента, лечебными рекомендациями для врачей школы, летнего лагеря, скорой помощи. Больных и их окружение следует иммунизировать (провести профилактические прививки) против Н. influenza, Str. pneumoniae (пневмококк) и N. meningitidis (менингококк). Специфические антитела в высоких титрах опсонизируют бактерии и в отсутствие полноценной системы комплемента. Поэтому иммунизация членов семьи больного уменьшает риск его заражения этими особенно опасными патогенными агентами.

Заключение

Подводя итоги, можно сказать, что компоненты системы комплемента участвуют в патогенезе многих заболеваний.

Комплемент - ферментная система, содержащая 11 сывороточных белков, составляющих 9 компонентов комплемента (от С1 до С9). Эта система способствует стимуляции фагоцитоза, хемотаксиса (привлечения или отталкивания клеток), выделению БАВ (анафилотоксина, гистамина и др.), усиливает бактерицидные свойства сыворотки крови, активирует цитолиз (распад клеток) и совместно с фагоцитами принимает участие в уничтожении микробов. Каждый из компонентов комплемента играет свою роль в иммунном ответе. Так, С1-недостаточность вызывает снижение бактериоцидности плазмы крови и способствует частому развитию инфекций ВДП, хронического гломерулонефрита, артрита, отита и др. С3 подготавливает микробную клетку к фагоцитозу. При его недостаточности значительно снижается ферментативная и регуляторная активность системы комплемента, что приводит к более тяжелым последствиям, чем С1-и С2-недостаточность, вплоть до летальных последствий. Его модификация откладывается на поверхности бактериальной клетки, что приводит к образованию нанопор в мембране бактерии и ее лизису( растворение лизоцимом). При наследственной недостаточности компонента С5 встречаются нарушение развития в детском возрасте, дерматиты и диарея. Специфический артрит и нарушение свертываемости крови наблюдаются С6-недостаточности. Диффузные поражения соединительной ткани возникают при снижении концентрации компонентов С2 и С7. Врожденная или приобретенная недостаточность компонентов комплемента способствует развитию различных заболеваний как в результате снижения бактерицидных свойств крови, так и вследствие накопления в крови антигенов. Кроме недостаточности, встречается также и гиперактивация компонентов комплемента. Так, активация С1 приводит к отеку Квинке и др. Активно потребляется комплемент при термическом ожоге, когда создается дефицит комплемента, что может определить неблагоприятный исход термотравмы. Нормальные антитела выявлены в сыворотке здоровых людей, которые ранее не болели. По-видимому, эти антитела возникают при наследовании или же антигены поступают с пищей, не возбуждая соответствующего заболевания (под влиянием Т-регуляторных лимфоцитов Treg).

нозологическая единица белок система комплимента

Список литературы

1. Авдеева М.Г., Шубич М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. -- 2003. -- № 6. -- С. 3-9.

2. Бандажевский Ю.И. Роль бактериальных липополисахаридов в провоцировании иммунного конфликта в системе мать-плод // Архив патологии. -- 1989. -- № 51. -- С. 77-79.

3. Берман Р.Э. Педиатрия по Нельсону: в 5 т. / пер. с англ. / Ричард Э. Берман, Роберт М. Клигман, Хол Б. Джексон / под ред. А.А. Баранова. М.: Рид Элсивер, 2009. Т. 3. 1184 с.:

4. ДолгихВ.Т. Основы иммунопатологии. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001. 229 с.3. Куценко Е.В. Системный воспалительный ответ в случаях гнойно-воспалительного процесса и неинфекционного воспаления. Сходство и различие // Бiль, знеболювання і iнтенсивна терапiя. -- 2001. -- № 26. -- С. 46-54.

5. Колхир П.В. Доказательная аллергология-иммунология. М.: Практическая медицина, 2010. 528 с.

6. Левит Д.А., Лейдерман И.Н. Острое катаболическое состояние при синдроме системного воспалительного ответа различной этиологии. Попытка клинического анализа // Вестник интенсивной терапии. -- 2006. -- № 2. -- С. 9-14.

7. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, ДБ. Рот и др. /пер. с англ. М.: Логосфера, 2007.568 с.: ил.

8. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2010. 752 с.: ил.

Размещено на Allbest.ru