Рецептор витамина D (VDR) в аспекте клинической фармакологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Рецептор витамина D (VDR) в аспекте клинической фармакологии

Ахметова А.А.

Основной целью исследования была оценка значения рецептора витамина D и его полиморфизм в патогенезе различных заболеваний.

Материалы и методы. Анализ литературных данных, индексированных в таких базах, как MEDLINE, Embase, US National Library of Medicine's Pub Med data base, ISI Web of Knowledge, Google Scholar и e-library.

Результаты и обсуждение. Активная форма витамина D является мощным ингибитором пролиферации клеток и способствует дифференцировке и апоптозу раковых клеток in vitro. Так, было показано, что в ткани молочной железы экспрессируется VDR и 1,25 (OH) 2D, которые способствуют дифференцировке злокачественных клеток молочной железы и ингибируют их пролиферацию [1]. В культуре раковых клеток молочной железы, витамин D и его аналоги вызывают остановку клеточного цикла и апоптоз [1]. Однако этот процесс требует гораздо больших концентраций кальцитриола, чем те, которые присутствуют в сыворотке крови человека [2]. В нескольких наблюдательных исследованиях была продемонстрирована отрицательная обратная связь между сывороточными уровнями 25(OH)-D и раком толстой кишки, молочной железы и яичников. Кроме того, согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в [1] у здоровых женщин в постменопаузе, получающих препараты кальция и витамин D в дозе 1100 МЕ/сут в течение 5 лет статистически значимо снижается риск всех типов рака [3].

В 1997 году S.A. Ingles, R.K. Ross [4] опубликовали один из первых докладов, в котором была обнаружена связь между полиморфизмом гена VDR (один из полиморфизмов UTR) и раком предстательной железы у населения США. Годом ранее, J.A. Taylor, A. Hirvonen (1996) [5] показали взаимосвязь между полиморфизмом TaqI и повышенный риск развития рака простаты. Эти результаты были подтверждены спустя несколько лет среди европейских пациентов [6]. В то же время, в некоторых других работах ассоциация между TaqI и раком предстательной железы не была обнаружена. Кроме того, в крупном мета-анализе 28 различных исследований, проведенном не было выявлено связи между наличием любого из полиморфизмов VDR и повышенной восприимчивостью к раку предстательной железы [7].

Значительно меньше работ, посвященных анализу ассоциации между присутствием полиморфизмов VDR и другими типами рака. В нескольких работах выявлена связь между аденокарциномой толстой кишки и BSMI полиморфизмом VDR, в то время как достаточно противоречивые результаты получены в отношении полиморфизма FokI [8,9]. Наличие полиморфизма FokI связано со снижением риска развития меланомы кожи такие же результаты получены в отношении почечной карциномы и TaqI [10].

Связь между нарушениями захвата кальция и полиморфизмами VDR была изучена одной из первых. Помимо влияния на формирование костной ткани и минерализацию, нарушение захвата кальция в организме может привести к различным изменениям, таким как увеличение его абсорбции и экскреции. Нефролитиаз является многофакторной патологией, возникающей в результате нарушений взаимодействия между окружающей средой и гормональными или генетическими факторами.

В [11] была впервые обнаружена ассоциация между фенотипом bb полиморфизма BSMI и более высокой мочевой экскреции кальция, что таким образом, привело к увеличению риска образования камней. Схожие результаты были получены, которые продемонстрировали уменьшение экскреции цитрата у людей с фенотипом bb, подтвердив теорию о более высоком риске образования камней в почках в популяции людей с аллелем b. Как и в предыдущих случаях, эти результаты не были подтверждены во всех исследованиях. Противоречивые результаты были получены также в отношении других полиморфизмов VDR [12, 13].

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной, по меньшей мере, половины смертей пациентов на диализе. В большом ретроспективном наблюдательном исследовании было оценено влияние активных форм витамина D (кальцитриол) или аналогов витамина D на выживаемость пациентов на диализе. Показано, что выживаемость была на 20-25% выше у больных, принимающих аналоги витамина D, а также было зарегистрировано снижение смертности от всех причин, включая сердечно-сосудистые заболевания [14, 15]. В мета-анализе исследований, в которых используется активный витамин D и кальций, была выявлена значительная обратная связь между использованием активной формы витамина D и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов на диализе. Кроме того, некоторые наблюдательные исследования показали значительную ассоциацию между низким статусом витамина D и увеличением сердечно-сосудистых заболеваний в целом в популяции [16, 17]. Несмотря на то, что механизм, посредством которого витамин D снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестен, предполагается, что он может препятствовать развитию артериальной кальцификации и атеросклероза.

В современных исследованиях в различных популяциях убедительно показана связь дефицита витамина D с повышенным риском развития туберкулеза [18, 19]. В настоящее время точно установлено, что иммунные клетки могут производить гормонально активный метаболит витамина D. Макрофаги и другие иммунные клетки экспрессируют 1a-гидроксилазу, фермент, который превращает циркулирующий 25-гидроксивитамин D3 в 1,25-дигидроксивитамина D3, активную форму витамина D [25]. Кроме того, выявлено, что M. tuberculosis активизируют Toll-подобные рецепторы (TLR1/2), которые опосредуют активацию различных клеток иммунной системы и экспрессию ими цитокинов и других пептидов, оказывающих противомикробное действие [20]. Наблюдения показали, что активация этих рецепторов также увеличивает экспрессию как 1а-гидроксилазы, так и VDR в моноцитах и макрофагах, что приводит к повышению уровня активной формы витамина D и увеличению связывания 1,25-дигидроксивитамина D с VDR [24].

Несмотря на то, что биологические механизмы, посредством которых витамин D оказывает модулирующее воздействие на иммунную систему и, таким образом, способствует повышению резистентности организма к туберкулезу, до конца не изучены, в настоящее время наиболее вероятными считаются 2 возможных механизма. Одним из них является снижение жизнеспособности микобактерий вследствие усиления слияния фагосом и лизосом в зараженных макрофагах [24]. Показано, что способность M. tuberculosis влиять на созревание макрофагов и формирование фаголизосом полностью теряется в присутствии 1,25-дигидроксивитамина D3. Пути, используемые для витамина D-индуцированного формирования фаголизосом независимы от классической интерферон-гамма-зависимой активации макрофагов и задействуют фосфатидилинозитол-3-киназы [21], которые регулируют транспорт эндосом к лизосомам. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин D может увеличивать продукцию LL-37, антимикробного пептида из семейства кателицидинов [22, 23].

Антимикробные пептиды, такие как, дефензины и кателицидины, участвуют в защите организма от инфекций, включая туберкулез. Хотя кателицидины широко распространены среди млекопитающих, LL-37 является единственным членом семейства кателицидинов, который был идентифицирован у человека, и обнаружен в альвеолярных макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах и эпителиальных клетках [24]. В дополнение к прямой бактерицидной активности, LL-37 также модулирует иммунную реакцию путем привлечения моноцитов, Т-клеток и нейтрофилов к месту обнаружения инфекционного агента. Присутствие 1,25 - дигидроксивитамина D3 в нейтрофилах и макрофагах дозозависимо активирует ген HCAP-18, кодирующий LL-37, 7,24, вследствие чего исследователи предположили, что индукция 1,25 - дигидроксивитамином D экспрессии LL-37 может играть роль в защите организма от туберкулеза [24, 25].

В нескольких исследованиях была изучена связь между генными полиморфизмами VDR TaqI и FokI и восприимчивостью к туберкулезу в разных популяциях, однако полученные данные оказались неубедительными. В наиболее раннем исследовании обнаружили, что генотип TaqItt VDR был связан со снижением риска заболеваемости туберкулезом в Гамбии по сравнению с генотипами ТТ и Тt (OR=0,53, 95% ДИ 0.31-0.88). Напротив, в исследовании, проведенном в Индии было выявлено, что ttTaqIVDR генотип ассоциирован с повышенной восприимчивостью туберкулезу, в особенности среди женщин [21]. Исследование среди жителей Парагвая продемонстрировало, что наличие TaqI t VDR аллели предотвращает развитие активного заболевания, но не снижает риск инфицирования, в то время как генотип FokI F VDR ассоциирован со снижением риска развития туберкулеза. В других исследованиях не была обнаружена существенная связь между полиморфизмами TaqI и FokI и риском туберкулеза, но, вероятно, эти результаты обусловлены низкой статистической мощностью исследований из-за небольшого размера выборки [25].

Агонисты VDR в настоящее время широко применяются в лечении различных заболеваний, таких как хроническая почечная недостаточность, остеопороз, вторичный гиперпаратиреоз, и экзема, имеются попытки использования их в качестве антипролиферативного препарата в лечении рака (табл. 1).

Таблица 1. Исследования эффектов терапии агонистами VDR

В нескольких наблюдательных исследований среди пациентов, находящихся на гемодиализе, было отмечено увеличение выживаемости среди пациентов, получавших терапию агонистами VDR, кроме того, было показано, что парикальцитол ассоциирован с большей выживаемостью, чем кальцитриол [26]. Преимущества парикальцитола по-видимому обусловлены "неклассическими" эффектами агонистов VDR. Считается, что они оказывают множественные эффекты на сердечно-сосудистую систему, в частности, противовоспалительное и антитромботическое действие, ингибируют пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, препятствуют кальцификации сосудов, а также вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка.

Также, агонисты VDR подавляют активность ренин-ангиотензиновой системы, которая играет ключевую роль в развитии артериальной гипертензии, инфаркта миокарда и инсульта [30, 31]. В дополнение к этому, агонисты VDR участвуют в регулировании адаптивного иммунного ответа, что определяет потенциальную возможность использования их в качестве иммуномодуляторов при различных иммуноопосредованных заболеваниях, в частности, при хронических воспалительных процессах [32]. Тем не менее, несмотря на доказанные противовоспалительные, протолерогенные и иммунорегуляторные свойства агонистов VDR клиническое применение их в настоящее время весьма ограничено. Это также связано с их кальциемической активностью, основным побочным эффектом препаратов этого класса, что может привести к гиперкальциурии и гиперкальциемии, а в тяжелых случаях и к кальцификации тканей.

Накопившиеся данные относительно иммуномодулирующих свойств агонистов VDR, привели к дальнейшему изучению возможности применения их в терапии иммуноопосредованных заболеваний. Элокальцитол, агонист VDR проявил активность в модели аутоиммунного заболевания, он, индуцируют ткань-селективную VDR-опосредованную активацию клеток, вероятно, с помощью различного набора коактиваторов и корепрессоров в различных типах клеток [33]. Механизм действия агонистов VDR не ограничивается противовоспалительными и иммунорегуляторными свойствами в различных тканях, таких как мышцы. Регуляция гладких мышечных клеток агонистами VDR может быть использована в лечении гиперактивного мочевого пузыря, в то время как сердечная мышца также может быть мишенью для агонистов VDR. Эти положительные эффекты, оказываемые системой витамина D, значительно увеличиваются за счет применения агонистов VDR, что тем самым значительно расширяет потенциальные возможности их применения.

Несмотря на то, что иммунная система быстро реагирует на присутствие M. tuberculosisв организме, этот возбудитель имеет механизмов, которые способствуют защите от макрофагов, а также размножению в них. Витамин D играет важную роль в иммунной реакции на M. tuberculosis, стимулируя как формирование фаголизосом, так и выработку антимикробного пептида LL-37, который оказывает непосредственное бактерицидное иммунорегуляторное действие. Имеющиеся литературные данные не позволяют сделать однозначные выводы о взаимосвязи между различными полиморфизмами VDR и восприимчивостью к туберкулезу и ответу на лечение. Тем не менее, эти данные представляют значительный интерес, поскольку они могли бы способствовать выявлению групп риска, а также разработке новых методов лечения. Необходимо проведение дополнительных исследований с достаточной статистической мощностью для выявления связи между полиморфизмами в гене VDR и восприимчивостью к туберкулезу. В этих исследованиях должна быть оценена распространенность некоторых генотипов среди различных этнических групп, других генов, связанных с метаболизмом витамина D и влияние каждого из них на восприимчивость к заболеванию. Неоднозначность выводов, полученных в современных исследованиях, подчеркивает острую необходимость лучше оценить статус витамина D в этих популяциях.

Список использованных источников

витамин ингибитор пролиферация клетка

1. Lappe J., Travers-Gustafson D., Davies K.M. et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial // Am J ClinNutr. 2007. Т. 85. С. 1586-1591.

2. Speer G., Dworak O., Cseh K. et al. Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism correlates with erbB-2/HER-2 expression in human rectal cancer. // Oncology. 2000. Т. 58(3). С. 242-7.

3. Kim H.S., Newcomb P.A., Ulrich C.M. et al. Vitamin D receptor polymorphism and the risk of colorectal adenomas: evidence of interaction with dietary vitamin D and calcium. // Cancer EpidemiolBiomark Prev. 2001. Т. 10 (8). С. 869-74.

4. Ingles S.A., Ross R.K., Yu M.C. et al. Association of prostate cancer risk with genetic polymorphisms in vitamin D receptor and androgen receptor. // J Natl Cancer Inst. 1997. Т. 89 (2). С. 166-172.

5. Taylor J.A., Hirvonen A., Watson M. Association of prostate cancer with vitamin D receptor gene polymorphism. // Cancer Res. 1996. Т. 56 (18). С. 4108-10.

6. Correa-Cerro L., Berthon P., Haussler J. et al. Vitamin D receptor polymorphisms as markers in prostate cancer. // Hum Genet. 1999. Т. 105 (3). С. 281-7.

7. Hutchinson P.E., Osborne J.E., Lear J.T. et al. Vitamin D receptor polymorphisms are associated with altered prognosis in patients with malignant melanoma. // Clin Cancer Res. 2006. Т.6(2). С.498-504.

8. Ikuyama T., Hamasaki T., Inatomi H. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with renal cell carcinoma in Japanese. // Endocr J. 2007. Т. 49 (4). С. 433-8.

9. Heilberg I.P., Teixeira S.H., Martini L.A. Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density in hypercalciuriccalciumstone-forming patients. // Nephron. 2002. Т. 90 (1). С. 51-7.

10. Teng M., Wolf M., Lowrie E. et al: Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol. // N Engl J Med. 2003. Т. 349. С. 446-456.

11. Ruggiero M., Pacini S., Amato M. et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and nephrolithiasis. // Miner Electrolyte Metab. 1999. Т. 25 (3). С. 185-90.

12. Teng M., Wolf M., Ofsthun M.N. et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. // J Am Soc Nephrol. 2005. Т. 16. С. 1115-1125.

13. Wang L., Manson J.E., Song Y. et al. Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. // Ann Intern Med. 2010. Т. 152. С. 315-323.

14. Giovannucci E., Liu Y., HollisB.W. et al. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. // Arch Intern Med. 2008. Т. 168. С. 1174-1180.

15. Andress D.L. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor activation. // Kidney Int. 2006. Т. 69. С. 33-43.

16. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H. et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. // Arch Intern Med. 2008. Т. 168. С. 1340-1349.

17. Martineau A.R., Honecker F.U., Wilkinson R.J. Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis. // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007. Т. 103. С. 793-798.

18. Houben E.N., Nguyen L., Pieters J. Interaction of pathogenic mycobacteria with the host immune system. // CurrOpinMicrobiol. 2006. Т. 9. С. 76-85.

19. Hmama Z., Sendide K., Talal A. Quantitative analysis of phagolysosome fusion in intact cells: inhibition by mycobacterial lipoarabinomannan and rescue by an 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3-phosphoinositide 3-kinase pathway. // J Cell Sci. 2004. Т. 117. С. 2131-2140.

20. Rivas-Santiago B., Hernandez-Pando R., Carranza C. et al. Expression of cathelicidin LL-37 during Mycobacterium tuberculosis infection in human alveolar macrophages, monocytes, neutrophils, and epithelial cells. // Infect Immun. 2008. Т. 76. С. 935- 941.

21. Nnoaham K.E., Clarke A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. // Int. J. Epidemiol. 2008. Т. 37. № 1. С. 113-9.

22. Lewis S.J., Baker I., Davey Smith G. Meta-analysis of vitamin D receptor polymorphisms and pulmonary tuberculosis risk. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2005. Т. 9. № 10. С. 1174-7.

23. Liu P.T., Stenger S., Li H. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. // Science. 2006. Т. 311. С. 1770-1773.

24. Wilbur A.K., Kubatko L.S., Hurtado A.M. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to M. tuberculosis in native Paraguayans. // Tuberculosis (Edinb). 2007. Т. 87. С. 329-337.

25. Ustianowski A.R. Shaffer. Prevalence and associations of vitamin D deficiency in foreign-born persons with tuberculosis in London. // J. Infect. 2005. Т. 50. № 5. С. 432-7.

26. Ogawa T. et al. Vitamin D receptor agonist supplementation and suppression of inflammation may have advantage for all-cause mortality in hemodialysis patients //Clinical and experimental nephrology. - 2012. - Т. 16. - № 5. - С. 779-785.

27. Sprague S.M., Coyne D. Control of secondary hyperparathyroidism by vitamin D receptor agonists in chronic kidney disease //Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2010. - Т. 5. - № 3. - С. 512-518.

28. Hartmann B. et al. Vitamin D receptor activation improves allergen-triggered eczema in mice //Journal of Investigative Dermatology. - 2012. - Т. 132. - № 2. - С. 330-336.

29. Medioni J. et al. Phase I safety and pharmacodynamic of inecalcitol, a novel VDR agonist with docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer patients //Clinical Cancer Research. - 2014. - Т. 20. - № 17. - С. 4471-4477.

30. Husain K. et al. Inflammation, oxidative stress and renin angiotensin system in atherosclerosis //World journal of biological chemistry. - 2015. - Т. 6. - № 3. - С. 209.

31. Bae S. et al. Vitamin D signaling pathway plays an important role in the development of heart failure after myocardial infarction //Journal of Applied Physiology. - 2013. - Т. 114. - № 8. - С. 979-987.

32. Baeke F. et al. The vitamin D analog, TX527, promotes a human CD4+ CD25highCD127low regulatory T cell profile and induces a migratory signature specific for homing to sites of inflammation //The Journal of Immunology. - 2011. - Т. 186. - № 1. - С. 132-142.

33. Adorini L., Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system //Nature clinical practice Rheumatology. - 2008. - Т. 4. - № 8. - С. 404-412.

Размещено на Allbest.ru