Клинические предикторы родов в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с хроническим эндометрием

Размещено на http://www.allbest.ru/

Алтайский государственный медицинский университет

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РОДОВ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

Горбачева Т.И., Маркова Е.А.,

Кузнецова Т.А., Востриков В.В.

г. Барнаул

Частота бесплодных браков в разных регионах России составляет 15-19%. При увеличении этого показателя до 15% неблагоприятную демографическую ситуацию можно рассматривать как серьезную проблему для здравоохранения, общества и государства [1]. Вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение, ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида) дают сегодня возможность преодолеть бесплодие в тех ситуациях, когда традиционные методы лечения неэффективны (отсутствие и непроходимость маточных труб, тяжелые нарушения сперматогенеза). Однако частота наступления беременности после ЭКО/ИКСИ по данным Российской ассоциации репродукции человека составляет не более 30-40% из расчета на перенос эмбрионов, а частота родов 19-21%, и эти показатели не имеют стойкой тенденции к изменению [2]. В связи с этим изучение факторов, влияющих на результативность программ ЭКО/ИКСИ, является одной из главных целей многочисленных отечественных и зарубежных исследований в области репродуктологии [3-6].

Хронический эндометрит (ХЭ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний у пациенток, планирующих циклы ЭКО/ИКСИ, его частота по данным разных авторов составляет 30-86% [7-9]. Данные литературы о влиянии хронического эндометрита на эффективность ЭКО немногочисленны и противоречивы. Есть сообщение о возможности наступления и успешного вынашивания беременности при морфологически подтвержденном хроническом эндометрите без лечения [10]. Другие авторы сообщают о значительном снижении частоты имплантации в циклах ЭКО при этой патологии и повышении эффективности ЭКО после проведения курса эмпирической антибактериальной терапии [11]. Kasius, J.C. отрицает негативное влияние ХЭ на исходы ЭКО [12].

В доступной нам литературе мы не обнаружили данных об общей частоте родов и возможных предикторах наступления беременности и родов после ЭКО/ИКСИ у пациенток с ХЭ.

Цель исследования - оценить эффективность ЭКО/ИКСИ у инфертильных пациенток с хроническими эндометритами в зависимости от количества попыток переноса эмбрионов и выявить факторы, взаимосвязанные с ней.

Материалы и методы исследования

В проспективное когортное исследование включены двести шестьдесят семь инфертильных пациенток с морфологически верифицированным диагнозом хронического эндометрита (ХЭ), которым было показано проведение ВРТ.

Всем пациенткам проведено стандартное общеклиническое обследование и дополнительные методы исследования: бактериологическое, гормональное, ультразвуковое, эндоскопическое и гистологическое. При выявлении ИППП на амбулаторном этапе проводилось соответствующее лечение с последующим его контролем. Жидкостная гистероскопия проводилась на 6 - 8 день цикла с биопсией эндометрия. Гистологическое исследование эндометрия проводилось по стандартной методике формалиновой фиксации, спиртовой проводки и парафиновой заливки с изготовлением срезов толщиной 6-8 мкм и их окраской гематоксилином и эозином. Морфологический диагноз хронического эндометрита основывался на выявлении очаговой и/или диффузной лимфогистиоцитарной инфильтрации и фиброза стромы, склеротических изменений стенок спиральных артерий эндометрия [12]. В зависимости от выявленной патологии во время клинико-лабораторного и эндоскопического обследования проводилась соответствующая коррекция с последующей комплексной прегравидарной подготовкой. Антибактериальную терапию назначали по показаниям при выявлении этиологического фактора.

Количество переносов эмбрионов после ЭКО/ИКСИ у одной пациентки составило от одного до шести. Каждой пациентке проводили подсадку от одного до трех эмбрионов высокого и хорошего качества (Grade I-II по Gardner и Sсhoolkraft). Всего у 267 пациенток проведено 537 переносов эмбрионов, в том числе 64 криопереноса (11,9%).

С целью выявления факторов прогноза наступления беременности и родов среди обследованных пациенток выделены три группы: основная группа - 83 пациентки с наступившей после ЭКО/ИКСИ после первой или второй попытки переноса эмбрионов беременностью, которая закончилась рождением живого ребёнка. Первая группа сравнения - 41 пациентка с беременностью после ЭКО/ИКСИ, закончившиеся самопроизвольным абортом раннего срока один и более раз при отсутствии родов на момент проведения исследования. Вторая группа сравнения - 72 пациентки, имевших две и более неудачных попытки ЭКО/ИКСИ. Из исследования исключены пациентки, которым проводились донорские программы. Определение статистической значимости различий проводили при помощи критерия ч², точного двустороннего критерия Фишера для качественных переменных и U-критерия Манна-Уитни для количественных переменных. Для сравнения долей трех групп применяли многопольные таблицы сопряженности [13].

Для наглядного представления общей частоты родов живым плодом в зависимости от количества переносов эмбрионов (включая криоперенос) использован метод Каплана-Майера. Метод Каплана-Майера первоначально предложен как метод анализа выживаемости, однако в широком смысле - это анализ времени до наступления какого-либо события (в данном случае - роды живыми детьми после ЭКО/ИКСИ), включающий в себя оценку вероятности того, что некоторое событие произойдет в тот или иной момент времени [14,15]. В контексте данного исследования таким моментом времени может считаться эмбриотрансфер, т.к. беременность и роды у пациенток в исследуемой группе могут наступить только после переноса эмбрионов. Кривая Каплана-Майера является ступенчатой функцией, которая показывает долю пациенток, родивших жизнеспособных детей в те моменты, которые соответствуют основным точкам деления временной оси (порядковый номер переноса эмбрионов). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05 [14]. Расчеты выполнены при помощи программного пакета IBM SPSS Statistics v.19.

беременность инфертильный эндометрит эмбрион

Результаты исследования

Общее количество переносов эмбрионов у 267 пациенток составило 537, в результате которых наступило 148 беременностей (27,7%). Из 148 наступивших клинических беременностей только 95 закончились родами живыми детьми (64,2%). Таким образом, репродуктивные потери составили, 35,8%, преимущественно за счет невынашивания беременности в первом триместре (29,9%). Эктопическая беременность наступила в 7 случаях (4,6%).

Учитывая, что невынашивание беременности у пациенток с ХЭ значительно снижает конечную результативность программ ВРТ, важно выявить факторы, взаимосвязанные с этими осложнениями, и определить, совпадают ли эти факторы с причинами многократных неудач ЭКО/ИКСИ.

Для решения этой задачи проведен сравнительный анализ выделенных трех групп по 200 параметрам, отражающих клинические и параклинические характеристики пациенток.

При анализе социального статуса выявлено, что каждая пятая женщина в группе с невынашиванием являлась индивидуальным предпринимателем (19,5%), тогда как среди родивших детей и пациенток с неудачами ЭКО/ИКСИ только 7,2% и 4,2% соответственно (ч²=8,15; р=0,017, df=2).

Пациентки трех групп были идентичны по возрасту, характеристикам менструальной функции, возрасту начала половой жизни.

Длительность бесплодия в исследуемых группах была идентичной. Как показано на рис. 1, в структуре факторов бесплодия у пациенток с неудачами и невынашиванием после ЭКО/ИКСИ имелась тенденция к преобладанию мужского фактора, а женщины, родившие детей с первой или второй попытки, несколько чаще страдали трубным бесплодием. Различия статистически незначимы.

Первичный характер бесплодия отмечен более, чем у половины пациенток с неудачами ЭКО/ИКСИ - 59,7%, и лишь у каждой третьей женщины среди родивших или страдающих невынашиванием беременности - 34,9% и 34,1% соответственно (ч²=12,74; р=0,002, df=2).

При анализе соматической патологии выявлено, что пациентки с невынашиванием чаще страдали заболеваниями легких, желудочно-кишечного тракта и реже - ожирением и избыточной массой тела. У родивших женщин реже, чем у пациенток с невынашиванием и неудачами ЭКО/ИКСИ встречались заболевания легких, ЛОР-органов и мочевыделительной системы. Различия статистически значимы только в отношении заболеваний легких (рис. 2).

При этом такие экстрагенитальные воспалительные заболевания, как хронический пиелонефрит, тонзиллит, бронхит, вдвое чаще встречались у пациенток с неудачами ЭКО/ИКСИ и невынашиванием (38,9% и 46,3% соответственно), чем у родивших женщин (14,5%; ч²=17,4; р<0,001; df=2).

Рис. 1 Структура факторов бесплодия у пациенток с ХЭ в зависимости от исходов циклов ЭКО/ИКСИ

Рис. 2 Соматическая патология пациенток с ХЭ в зависимости от исходов циклов ЭКО/ИКСИ:* ч²=6,4; р=0,040; df=2

Различные варианты гормональных нарушений в целом в два раза чаще выявлялись у пациенток с невынашиванием после ЭКО/ИКСИ (36,6%), чем у женщин с неудачами и родами (15,3% и 14,5% соответственно, ч²=9,8; р=0,007; df=2).

Отмечена четкая тенденция к большей частоте аденомиоза, аномалий развития матки, синехиями среди пациенток с невынашиванием после ЭКО/ИКСИ (рис. 4).

В целом, такие варианты патологии матки, как гипоплазия и аномалии развития матки, аденомиоз, синехии, встречались у 8,4% родивших женщин, у 18,1% пациенток с неудачами ЭКО/ИКСИ и в 43,9% случаев в группе с невынашиванием беременности (ч²=22,2; р<0,001; df=2). Доля пациенток с миомой матки и полипами эндометрия в исследуемых группах была одинаковой, с тенденцией к более частому выявлению полипов эндометрия в группе женщин с неудачами ЭКО/ИКСИ.

Рис. 3 Гормональные нарушения у пациенток с ХЭ в зависимости от исходов циклов ЭКО/ИКСИ:* ч²=8,7; р=0,012; df=2

Рис. 4 Маточный фактор у пациенток с ХЭ в зависимости от исходов циклов ЭКО/ИКСИ:* ч²=18,4; р<0,001; df=2

При анализе частоты родов после ЭКО/ИКСИ важна не простая констатация фактов, но и выяснение факторов, которые, возможно, оказывают на это влияние. Для решения этой задачи, описанные выше состояния, взаимосвязанные с меньшей вероятностью родов после ЭКО/ИКСИ, оценены при помощи лог-рангового критерия Мантеля-Кокса (ч²). Количество пациенток с ХЭ и вероятность рождения живого ребенка в зависимости от порядкового номера переноса эмбрионов представлены в табл. 1.

Одной из характеристик кривых Каплана-Майера является медиана, что в данном случае обозначает количество переносов эмбрионов, в результате которого половина пациенток родит живых детей. Медиана количества переносов у женщин с вторичным бесплодием равна трем, тогда как определить данный показатель для пациенток с первичным бесплодием невозможно, поскольку общая частота родов в этой группе при имеющемся количестве переносов эмбрионов (шесть) не достигает 50% (рис. 5). Таким образом, суммарная частота родов после ЭКО/ИКСИ при вторичном бесплодии выше, чем при первичном, различие статистически значимо (ч²=5,66, р=0,017).

Таблица 1

Сводка оценок Каплана-Майера для выборки из 267 пациенток

Рис. 5 Кривая Каплана-Майера, показывающая вероятность родов у пациенток с ХЭ и первичным бесплодием по сравнению с вторичным в зависимости от количества переносов

Аналогичные кривые для других факторов, значимо влияющих на общую частоту родов у пациенток с ХЭ, приведены на рис. 6-9.

При наличии мужского фактора бесплодия (рисунок 6) у пациенток исследуемой группы общая частота родов после ЭКО/ИКСИ не превышала 30%, даже с учетом повторных переносов эмбриона (ч²=4,34, р=0,038).

Рис. 6 Кривая Каплана-Майера, показывающая вероятность родов у пациенток с ХЭ и мужским фактором бесплодием по сравнению с другими в зависимости от количества переносов

Рис. 7 Кривая Каплана-Майера, показывающая вероятность родов у пациенток с ХЭ и трубным фактором бесплодием по сравнению с другими в зависимости от количества переносов

Тогда как наличие трубного фактора бесплодия (рис. 7) было прогностически благоприятным по сравнению с другими этиологическими факторами бесплодия (ч²=5,24, р=0,022).

Статистически значимыми негативными предикторами родов являлись хронические воспалительные заболевания - хронический пиелонефрит, тонзиллит, бронхит (ч²=10,1, р=0,001) и такие варианты патологии матки как гипоплазия и аномалии развития матки, аденомиоз, синехии (ч²=8,0, р=0,005). Наличие очагов хронической инфекции или вышеуказанной патологии матки уже при первом переносе эмбрионов уменьшало частоту родов в два раза (рис. 8,9).

Рис. 8 Кривая Каплана-Майера, показывающая вероятность родов у пациенток с ХЭ и экстрагенитальными очагами хронической инфекции (ХИ) в сравнении с их отсутствием в зависимости от количества переносов

Обсуждение

Главной целью лечения бесплодия, в том числе методами ВРТ, является рождение ребенка. Доля родов живыми детьми после первой попытки переноса эмбрионов составляет в России не более 19-21% [2]. Однако неудача первой попытки не означает полной неэффективности программ ВРТ, беременность может наступить после криопереноса или при переносе вновь полученных эмбрионов в следующем цикле стимуляции. Так, у пациенток с ХЭ после первой попытки только в 20% случаев родились жизнеспособные дети, после второй - в 36%, после третьей - в 50%, после четвертой - в 60%, после пятой - в 64%. Таким образом, общая частота родов живыми у данной категории пациенток составила 64%.

Неэффективность ВРТ в буквальном смысле, т.е. отсутствие родов живым ребенком, обусловлены как неудачами имплантации, так и встречающемся при каждой третьей беременности после ЭКО/ИКСИ невынашиванием, предикторы которых не являются абсолютно идентичными. Негативно влияют и на имплантацию и на формирование плаценты, повышая риск невынашивания, экстрагенитальные очаги хронической инфекции (пиелонефрит, тонзиллит, воспалительные заболевания легких). В патогенезе этих заболеваний, а также и хронического эндометрита, имеет значение нарушение защитных механизмов на уровне иммунной системы слизистых оболочек, обеспечивающих быструю локализацию инфекционного процесса и снижающих повреждение тканей при развитии воспалительных реакций. Экстрагенитальные хронические воспалительные заболевания выявлялись почти у половины пациенток с невынашиванием беременности (46,3%), у каждой третьей при неудачах имплантации (38,9%) и лишь у 14,5% женщин, родивших детей после первого или второго переноса эмбрионов (ч²=17,4; р<0,001; df=2).

Рис. 9 Кривая Каплана-Майера, показывающая вероятность родов у пациенток с ХЭ и патологией матки в сравнении с её отсутствием в зависимости от количества переносов

Мужской фактор бесплодия также можно рассматривать как общий предиктор неудач имплантации и невынашивания, а первичное бесплодие ассоциировано преимущественно с неудачами имплантации. Можно предположить, что эти факторы скорее взаимосвязаны с генетическими, чем с эпигенетическими особенностями половых клеток, процессами оплодотворения и имплантации. Они полиэтиологичны по своей природе, менее изучены и в настоящее время наиболее сложно поддаются коррекции.

Такие варианты патологии матки, как аномалии развития матки, аденомиоз, синехии, являются негативными предикторами родов после ЭКО/ИКСИ вследствие их высокой частоты (43,9%) у пациенток с невынашиванием беременности и минимальной (8,4%) в группе женщин, родивших детей после первого и второго переноса эмбрионов. Терапевтические подходы в отношении данных заболеваний на современном этапе в разной степени разработаны, продолжаются исследования наиболее эффективных способов их коррекции у пациенток, планирующих программы ВРТ.

Примечателен также тот факт, что гормональные нарушения (гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипергонадотропное состояние) встречались у каждой третьей пациентки (36,6%) с невынашиванием беременности, тогда как при неудачах имплантации и у родивших женщин лишь в 15,3% и 14,5% соответственно. Меньшая частота этих нарушений при неудачах имплантации, идентичная с таковой у женщин, беременность которых завершилась родами, чем при невынашивании, может говорить о том, что гормональные нарушения мало препятствуют получению зрелых ооцитов в результате медикаментозной стимуляции и даже эмбрионов, способных к имплантации. Однако, нарушение формирования желтого тела, инвазии трофобласта с формированием полноценной плаценты на последующих этапах приводят к отторжению плодного яйца. Влияние социального статуса и особенностей образа жизни на эффективность лечения бесплодия, в том числе методами ВРТ, является мало изученной проблемой. При анализе рода профессиональной деятельности в исследуемой группе выявлена более высокая частота индивидуальных предпринимателей среди пациенток с невынашиванием. Можно предположить, что данная социальная группа наиболее подвержена хроническому психоэмоциональному стрессу, механизм влияния которого на репродуктивную функцию также в значительной степени реализуется через эндокринные механизмы.

Таким образом, изучение предикторов родов и возможных механизмов их действия, является важным как для консультирования пациенток, вступающих в программы ВРТ, и для выработки наиболее оптимальной стратегии прегравидарной подготовки врачами репродуктологами.

Выводы

1. Общая частота родов живыми детьми в результате шести попыток переноса эмбрионов в программах ЭКО/ИКСИ у пациенток с хроническим эндометритом составляет 64,2%.

2. Негативными предикторами родов после ЭКО/ИКСИ являются: первичный характер бесплодия, мужской фактор бесплодия, патология матки (гипоплазия и аномалии развития матки, аденомиоз, синехии), экстрагенитальные хронические воспалительные заболевания (хронический пиелонефрит, тонзиллит, бронхит).

3. Трубный фактор бесплодия является позитивным предиктором родов.

Список использованных источников

1. Кулаков В.И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению/ под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 616 с.

2. Регистр центров ВРТ России: отчет за 2009 год/ В.С.Корсак. 2011, 32 с.

3. Причины неудач ЭКО (обзор литературы)/ Э.В. Вартанян, И.В. Айзикович, А.Р. Антонов// Проблемы репродукции. 2010. №3. С.57-61.

4. Факторы, влияющие на исход ЭКО (обзор литературы)/ А.А. Амирова, Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева// Проблемы репродукции. 2010. №1. С.68-74.

5. van Loendersloot L.L., van Wely M., Limpens J., Bossuyt P.M., Repping S., van der Veen F. Predictive factors in in vitro fertilization (IVF): a systematic review and meta-analysis// Hum Reprod Update. 2010 Nov-Dec; 16(6):577-89.

6. Cakmak H., Taylor H.S. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment// Hum Reprod Update. 2011 Mar-Apr; 17(2):242-53.

7. Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J., Engmann L.L., Nulsen J.C., Sanders M.M., Benadiva C.A. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization// Fertil Steril. 2010 Feb;93(2):437-41

8. Гистероскопия, биопсия эндометрия и результаты ЭКО у больных с трубным бесплодием/ В.С.Корсак, О.И.Забелкина, Э.В.Исакова, В.А.Кирсанов, Э.Н.Попов// Тез. XVI междунар. конф. РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». Ростов- на-Дону, 2007. с.127-128.

9. Возможности повышения результативности вспомогательных репродуктивных технологий/ Е.Б.Рудакова, Е.В.Полторака, А.А.Лузин, М.А.Пилипенко, О.А.Лобода, О.М.Бурова// Вестник НГУ. Сер.: Биология, клиническая медицина. 2009, Т.7, вып.2. С.20-25.

10. Fatemi H.M., Popovic-Todorovic B., Ameryckx L., Bourgain C., Fauser B., Devroey P. In vitro fertilization pregnancy in a patient with proven chronic endometritis// Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1293.e9-11.

11. Romero R., Espinoza J., Mazor M. endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization?// Fertil Steril. 2004 Oct;82(4):799-804.

12. Kasius J.C., Fatemi H.M., Bourgain C., Sie-Go D.M., Eijkemans R.J., Fauser B.C., Devroey P, Broekmans F.J. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome// Fertil Steril. 2011 Dec;96(6):1451-6.

13. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб.: Сотис, 1994. 480 с.

14. Мамаев А.Н. Анализ качественных значений в медицинских исследованиях. Барнаул, 2006. 52 с.

15. Плавинский С.Л. Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 560 с.

16. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов/ Т.А. Ланг, М.Сесик. М.: Практическая медицина, 2011. 480 с.

Размещено на Allbest.ru