Антикоагулянтный эффект лекарственного средства ФС-1

Размещено на http://allbest.ru

Научный центр противоинфекционных препаратов

Антикоагулянтный эффект лекарственного средства ФС-1

Жиенбаева Д.Д., Ахметова Г.К., Кулманов М.Е.

г. Алматы, Казахстан

Введение

Йодиды являются неспецифическими антикоагулянтами [1-5]. Согласно классификации антикоагулянтов (В.И. Завражнов с соавт., 1964) йод, являясь активным антикоагулянтом 2-й группы, усиливает секрецию гепарина тучными клетками, повышая липолитическую и фибринолитическую активность крови [6, 7].

Если раньше этот эффект связывался в основном с его антитромбиновым действием (анти-IIa), то теперь доказано блокирующее влияние гепарина почти на все факторы свертывания, принадлежащие к сериновым протеиназам, то есть на факторы XIIa, XIa, IXa и Xa [1, 3, 8].

Это действие реализуется через физиологический антикоагулянт - антитромбин III. Гепарин резко усиливает инактивирующее действие антитромбина III на все перечисленные выше ферментные факторы свертывания.

По мере снижения в плазме концентрации антитромбина III противосвертывающее действие гепарина все более и более ослабляется, становясь вообще малозаметным при концентрации антитромбина III ниже 15-30% нормы [3, 8].

В ходе проведения клинических испытаний 1 фазы лекарственного средства ФС-1 установлено, что ФС-1 обладает дозозависимым антикоагулянтным фармакологическим действием на гемостаз, что согласуется с данными литературы [1, 3, 6-8].

Цель клинического исследования: оценка влияния нарастающих доз ФС-1 на гемостаз при однократном и многократном пероральном приеме здоровыми добровольцами при подборе максимальной терапевтической или переносимой дозы.

Объект исследования. Лекарственное средство ФС-1, представляющее собой раствор комплексного соединения йода с полидентатными лигандами, в качестве которых выступают ассоциаты карбогидратов и пептидов.

Активной субстанцией препарата является йодно-полимерный комплекс, выполняющий роль матрицы, из которой постепенно выделяется активная молекула - йод.

Субъектом исследования явились практически здоровые лица (n=85).

Изучаемые показатели гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое отношение, фибриноген.

Схема приема исследуемого лекарственного средства различных доз и разделение по группам

Влияние препарата ФС-1 на гематологический статус при его однократном применении изучалось в нарастающей дозировке:

1 группа (n=12) получала ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела;

2 группа (n=14) - в дозе 5,0 мг/кг массы тела;

3 группа (n=13) - в дозе 10,0 мг/кг массы тела,

4 группа (n=8) - в дозе 15,0 мг/кг массы тела (всего 47 добровольцев).

При многократном приеме субъекты исследования принимали ФС-1 внутрь, ежедневно 1 раз в сутки, в течение 60 дней. В соответствии с принимаемыми дозами ФС-1 субъекты исследования при многократном приеме были распределены следующим образом:

5 группа(n=11) - принимала ФС-1 в дозе 1,25 мг/кг массы тела;

6 группа (n=10) - в дозе 2,0 мг/кг массы тела;

7 группа (n=17) - принимали ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела (всего 38 добровольцев).

Результаты исследования

Влияние ФС-1 на показатели гемостаза. При однократном приеме у добровольцев 1 группы (2,5 мг/кг) в течение первых суток приема препарата выявлено достоверное удлинение АЧТВ в 12,5% случаев (у 1 добровольца из 8), во 2-й группе - 41,6% (у 5 из 12), в 3-й группе - 46,1% (у 6 из 13), а в 4-й группе - в 87,5% (у 7 из 8). (рис. 1).

Изучение влияния ФС-1 на гемостаз здоровых лиц показало, что однократное применение исследуемого препарата в дозе 2,5 мг /кг массы тела только у 1-го из 12 (8,3%) субъектов вызвало повышение АЧТВ выше нормы физиологических колебаний (51 с), которые регистрировались в течение 4-х часов; в дозе 5,0 мг/кг массы тела - у 9 из 14 (64,3%) на 2, 3 и 7 дни наблюдения отмечалось достоверное повышение в сравнении с исходными данными с вероятностью ошибки p<0,01; p<0,05; p<0,05 соответственно (t-критерий Стьюдента), повышение АЧТВ сохранялись до 15 суток; в дозе 10,0 мг/кг массы тела - у 6 из 13-ти (46,1%), которые сохранялись до 7 дней, и у 23,1% - до 30 дня наблюдения; в дозе 15,0 мг/кг массы тела - наблюдалось кратковременное повышение уровня АЧТВ через 6 часов после приема препарата по сравнению с исходным значением (р<0,05), которое превышало норму в 4 раза (рис. 1).

Рис. 1. Динамика АЧТВ у добровольцев 1, 2, 3, 4 групп в первые сутки наблюдения при однократном приеме ФС-1.

Через 12 часов после приема ФС-1 показатели АЧТВ нормализовались. Необходимо отметить, что у 7 из 8 (87,5%) добровольцев этой группы отмечалось АЧТВ выше нормы, причем у 3-х субъектов (37,5%) на анализаторе было 200 с. (табл. 1).

Клинических проявлений геморрагического синдрома у субъектов исследования не отмечалось ни в 1-й день, ни в последующие дни наблюдения.

Таблица 1. Динамика АЧТВ, протромбинового отношения и фибриногена при однократном приеме ФС-1 в дозе 15 мг/кг в первые сутки

Примечание: здесь и далее статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001.

При многократном приеме ФС-1 в дозах 1,25 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,5 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 60 дней уровень АЧТВ на фоне приема ЛС и в течение всего периода наблюдения был в пределах нормы.

Наблюдались достоверные отклонения от исходного значения в виде снижения АЧТВ на 3-й день приема лекарственного средства в шестой группе (2,0 мг/кг) и на 45-й день приема лекарственного средства в группе с дозировкой 2,5 мг/кг, а также удлинение АЧТВ на 30-й день приема в группе добровольцев, принимавших ФС-1 в дозе 2,0 мг/кг (табл. 2).

Протромбиновое отношение в группах принимавших однократно ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг на протяжении всего периода наблюдения было в пределах физиологической нормы (табл. 3).

В четвертой группе добровольцев, принявших ФС-1 в дозе 15 мг/кг однократно, отмечалось кратковременное увеличение протромбинового отношения (гипокоагуляция) в сравнение с исходным значением, максимальное значение которого было зарегистрировано через 6 часов после приема ЛС, где превышение нормы было в 7-10 раз.

Таблица 2. Динамика АЧТВ при многократном приеме ФС-1, с.

Постепенное увеличение протромбинового отношения отмечалось через 2 часа после приема ЛС и достигло пика через 6 часов (р<0,05).

Тенденция к нормализации протромбинового отношения наметилась через 12 часов наблюдения, а через 48 часов уже была зарегистрирована нормализация показателя (р<0,05). (таблица 1)

В течение остального периода наблюдения достоверных различий не наблюдалось. антикоагулянт гомеостаз йод фибриноген

При многократном приеме ФС-1 в дозах 1,25 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,5 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 60 дней протромбиновое отношение на фоне приема ЛС и в течение всего периода наблюдения было в пределах нормы.

Таблица 3. Динамика протромбинового отношения при однократном приеме ФС-1

Обратно пропорциональные изменения произошли с фибриногеном, в дозе 15 мг/кг массы тела однократно, отмечалось кратковременное достоверное снижение уровня фибриногена в первые 9 часов после приема ЛС в сравнении с нижней границей физиологической нормы показателя (р<0,05), спустя 12 часов - уровень фибриногена нормализовался.

На 15-й, 30-й и 45-й дни наблюдений зарегистрировано достоверное повышение уровня фибриногена относительно исходного значения (р<0,01; р<0,05; р<0,05 соответственно, табл. 1, 4).

В группе 2 и 3 наблюдались достоверные снижения уровня фибриногена, которые не выходили за границы нормы (табл. 4).

При многократном приеме ФС-1 в группах с дозировкой 1,25 мг/кг и 2,5 мг/кг фибриноген находился в пределах нормы.

Таблица 4. Динамика фибриногена при однократном приеме ФС-1, (г/л)

В группе с дозировкой 2,0 мг/кг зарегистрировано достоверное снижение фибриногена на 45-й день приема ЛС ниже нормы, которое нормализовалось на 60-й день приема ЛС и на 75-й день наблюдения отмечалось достоверное повышение его в сравнении с исходной точкой (p<0,05, табл. 5).

Таблица 5. Динамика фибриногена при многократном приеме ФС-1, г/л.

Таким образом, при подборе максимальной терапевтической дозы ФС-1 было выявлено, что ФС-1 обладает дозозависимым антикоагулянтным фармакологическим действием на гемостаз, что проявлялось резким повышением в первые сутки АЧТВ, протромбинового отношения и снижением фибриногена.

Причем клинически геморрагический синдром не отмечался ни у кого из добровольцев. Длительный прием ФС-1 в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 мг/кг массы тела не влиял на состояние гемостаза здоровых лиц.

Учитывая, что в дозе 15 мг/кг наступает быстрый эффект гипокоагуляции от 2-х до 6 часов и нормализация гемостаза уже через 12 часов, возможно применение данного свойства препарата при острых жизнеугрожающих состояниях, связанных с нарушениями гемостаза.

Список использованных источников

1. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг): метод. указания / З.С. Баркаган и др. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 41 с.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

3. Баркаган З.С. Пути совершенствования и пролонгации антитромботической профилактики и терапии (систематический обзор и итоги 50-летнего личного опыта автора) // Гематология и трансфузиология. - 2005. - Т. 50, №4. - С. 3-10.

4. Трухачева Л.И. О зависимости между химическим строением и антикоагулянтным действием новых производных индандиола-1,3: автореф. дис. … канд. мед. наук. - Воронеж, 1972. - 18 с.

5. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. Л.А. Даниловой. - СПб.: Питер, 2003. - 736 с.

6. О зависимости между химической структурой и антикоагулянтным действием производных индандиола-1,3 / В.И. Завражанов и др. // Электроника и химия в кардиологии. - Воронеж, 1968. - Вып. 4. - С. 151-159.

7. Глазанова Т.Е., Бубнова Л.Н., Мазуров В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: роль иммунологических и иммуногенетических факторов (обзор литературы) // Медицинская иммунология 2000, Т. 2. №3. С. 257-270

8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В., Киктев В.Г. Амиодарон (кордарон): место в современной антиаритмической терапии // Клин. фармакология и терапия, 1999; 4: 2-7.

Размещено на Allbest.ru