К вопросу о генетических предикторах развития тромбозов стента у пациентов высокого кардиоваскулярного риска

Размещено на http://www.allbest.ru/

К ВОПРОСУ О ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРАХ РАЗВИТИЯ ТРОМБОЗОВ СТЕНТА У ПАЦИЕНТОВ ВЫСОКОГО КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА

заболевание сердечный стентирование

Карнишкина О.Ю., Лещанкина Н.Ю., Трофимов В.А.

Национальный исследовательский

Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва

Введение. Основной причиной смертности среди населения трудоспособного возраста являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1,7,9]. Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) составляют группу высокого риска развития осложнений и смерти.

В зависимости от симптоматики, функциональной значимости и анатомических особенностей поражения для лечения стабильной ИБС может применяться либо только оптимальная медикаментозная терапия (ОМТ), либо ОМТ в сочетании с реваскуляризацией путем чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Основными показаниями к реваскуляризации являются: сохранение симптомов, несмотря на ОМТ, и/или вероятность неблагоприятного прогноза при использовании только ОМТ [1,3,15].

Проведение ЧКВ со стентированием коронарных артерий (КА) значительно улучшает кровоснабжение миокарда, но не исключает развития осложнений [9, 10, 13, 14]. Если ЧКВ выполняется своевременно, то оно является рекомендуемой стратегией реваскуляризации для большинства пациентов с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST [3,5,6,11,12]. Стентирование КА требует в последующем назначение двойной антиагрегантной терапии (ДААТ), а в некоторых случаях тройной антитромбоцитарной терапии [4,5,16,18,20].

При стандартной ДААТ рекомендовано (Американской ассоциацией сердца (ААС), Американским колледжом кардиологов (АКК), Европейским обществом кардиологов (ЕОК), Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК)) принимать клопидогрель в концентрации 75 мг ежедневно в течение 1 года после стентирования или тикагрелор 90 мг 2 раза в день в течение 1 года после стентирования в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг, ежедневно.

Тройная антитромбоцитарная терапия включает в себя клопидогрель с ацетилсалициловой кислотой и варфарином (пациенты с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов, протезированными клапанами сердца (доза подбирается строго индивидуально под контролем международного нормализованного отношения (МНО)) [1,4,5,19,20].

Однако, стентирование КА связано с повышенным риском развития тромбоза стента. Общая частота тромбоза стента составляет около 1,5%, но частота рецидива тромбоза стента велика (около 16 %) и не зависит от типа стента и высокого комплайнса к применению ДААТ у больных, который может привести к летальному исходу [4, 5, 8, 14].

В последнее время особое внимание исследователей уделяется проблеме гиперкоагуляции [2, 6, 8]. Известно, что нарушения тромбообразования могут быть обусловлены наличием полиморфизмов генов гемостаза [6, 7, 10, 15]. Интенсивно изучаются генетические предикторы развития тромбоза стента КА, включая выявление ассоциаций генов-кандидатов, мутации в которых оказывают значительное влияние на гемостаз и при определенных условиях могут стать причиной развития тромбоза стента КА [2, 3, 8, 15]. Генетический полиморфизм в системе гемостаза не всегда имеет клинические проявления, в то же время продемонстрирована связь эпизодов тромбоза с носительством врожденных факторов тромбогенного риска. Известно, что значительное влияние на гемостаз оказывают мутации в генах свертывающей системы крови FGB, ITGA2, ITGB3, связанные с известными генетическими маркерами FGB G -455A, ITGA2 C807T, ITGB3 Т1565C [10, 15, 17].

Цель исследования: изучение прогностической значимости генетических факторов (выявление полиморфизмов G(-455)A (rs1800790) гена FGB, C807T (rs1126643) гена ITGA2, T1565C (rs5918) гена ITGB3), ассоциированных с повышенным риском тромбообразования) у пациентов, которым планируется плановое стентирование коронарных артерий (КА).

Материалы и методы. В ходе проведения исследования нами обследовано 100 пациентов (74 мужчины и 26 женщин) в возрасте от 37 до 70 лет со стабильной стенокардией напряжения III-IV ФК перед плановым стентированием КА. Все они относятся к категории пациентов высокого кардиоваскулярного риска (ВКР), так как имеют в анамнезе следующие факторы риска (ФР): курение, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, избыточная масса тела, отягощенный наследственный анамнез по раннему развитию ССЗ среди лиц первой линии родства.

В контрольную группу включены 100 здоровых лиц. Всем пациентам и здоровым лицам были проведены клинические исследования (общий анализ крови и биохимическое исследование крови, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, ЭХО-КС), а также проведено генетическое исследование с целью выявления полиморфизмов некоторых генов гемостаза (G(-455)A (rs1800790) гена FGB, C807T (rs1126643) гена ITGA2, T1565C (rs5918) гена ITGB3). Выделение ДНК и изучение полиморфизмов генов проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием тест-систем производства ЗАО «Синтол» (Россия) на приборе CFX96 Touch (США). Для каждого из изучаемых ДНК-маркеров проводили оценку соответствия распределения генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга. Для сравнения распределений частот аллелей и генотипов в выборках больных и здоровых использовали критерий ч2 . Силу ассоциаций оценивали с помощью показателя отношения шансов Odds Ratio (OR) и указанием 95% доверительного интервала (ДИ).

Результаты и обсуждение. У 73% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия, средний уровень САД был 150±5 мм рт. ст, ДАД - 92±3 мм рт.ст, несмотря на проводимую гипотензивную терапию. Примерно у 2/3 пациентов также были выше целевых значений показатели ХС ЛПНП и составили в среднем 3,6±0,5 ммоль/л, что является неприемлемым для пациентов высокого риска. 27% исследуемых пациентов страдают СД 2 типа, у 30% выявлено нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), 24% пациентов имеют ожирение I-II степени (ИМТ>30), 33% имеют избыточную массу телу (ИМТ) (ИМТ 25-29,9).

Такой значимый ФР, увеличивающий коагуляционный потенциал крови, как курение, присутствовал у 43% исследуемых мужчин. Число лиц с отягощенной наследственностью (ОН), в семье которых наблюдались случаи раннего развития ССЗ составило 37% (рис.1).

Рис. 1. «Классические» факторы риска пациентов высокого кардиоваскулярного риска в исследуемой группе.

Фибриноген, бета-полипептид (FGB). Выявление мутации G(-455)A (регуляторная область гена). Локализация гена на хромосоме - 4q31.3.

Ген FGB кодирует бета-полипептидную цепь белка фибриногена, растворимого белка плазмы крови, который относится к группе глобулинов (фактор I свертывания крови). Генетический маркер G(-455)A. Возможные генотипы: G/G- нормальная концентрация фибриногена, G/A- концентрация фибриногена умеренно повышена, А/А- концентрация фибриногена значительно повышена. Частота встречаемости минорного (А) аллеля в европейской популяции составляет примерно 20 %.

Полиморфизм G-455A в гене фибриногена. При анализе распределения частот аллелей и генотипов между пациентами, которым планируется проведение ЧКВ со стентированием КА и группой здоровых лиц выявлена ассоциация аллеля А, связанная с высоким риском развития тромбоза стента (OR=2,26, 95% CI=1,47-3,48). Аллель А встречается значительно чаще (0,410), чем у здоровых лиц (0,235), (Х2 =14,02, p=0,0002).

Согласно общей модели наследования: генотип А/А, носители которого в большей степени подвержены развитию тромбозов, чаще встречался у лиц высокого кардиоваскулярного риска (0,210 против 0,060), при этом (OR=4,16 95% CI=1,60-10,83), (Х2 =12,75, p=0,002).

Тест Харди-Вайнберга показал, что генотип G/A гена FGB, характеризующийся умеренно повышенной концентрацией фибриногена встречался несколько чаще среди здоровых лиц нежели среди пациентов высокого кардиоваскулярного риска (0,484 против 0,400), а генотип А/А составил (0,168 против 0,210), (Х2 =3,00, p=0,08).

Интегрин альфа-2 (гликопротеин Ia/IIa тромбоцитов) (ITGA2). Генетический маркер C807T. Маркер связан с изменением свойств коллагенсвязывающих рецепторов тромбоцитов. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к ранним инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, тромбоэмболии, для оценки риска развития тромбозов после ангиопластики, стентирования коронарных артерий. Участок последовательности ДНК гена ITGA2, в которой происходит замена нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 807, обозначается как генетический маркер C807T. Возможные генотипы: С/С- нормальная скорость адгезии тромбоцитов, С/T- скорость адгезии тромбоцитов повышена, по сравнению с генотипом С/С, T/T- скорость адгезии тромбоцитов повышена, по сравнению с генотипами С/С и С/Т. Частота встречаемости аллеля T в европейской популяции составляет около 40 %.

Полиморфизм С807Т в гене ITGA2. Полиморфизм С807Т представляет собой нуклеотидную замену цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 807. Наличие Т-аллеля ассоциируется с увеличением скорости адгезии тромбоцитов, что может являться фактором риска тромбофилии.

Результаты, проведенных нами исследований, показали наличие высокой ассоциации аллеля Т, связанного с риском развития тромбоза, среди пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Частота аллеля Т составила (0,530) у данной категории больных против (0,220) у здоровых лиц. При анализе распределения частот генотипов между пациентами высокого риска и здоровыми людьми выявлено, что генотип С/С, отвечающий за нормальную скорость адгезии тромбоцитов, выявлен в большей степени у здоровых лиц (0,610) против (0,270) у пациентов, готовящихся к плановому стентированию КА.

В ходе проведенных исследований выявлено, что наличие генотипа Т/Т, связанного с риском развития тромбоза, чаще встречался у пациентов высокого риска (0,330) чем среди обследованных нами здоровых лиц (0,050), (Х2 =3,89, p=0,05).

Интегрин бета-3 (бета-субъединица рецептора фибриногена тромбоцитов) (ITGB3). Генетический маркер T1565C. Маркер связан с изменением: свойств рецептора фибриногена и агрегации тромбоцитов.

Участок ДНК гена ITGB3, где происходит замена тимина (T) на цитозин (С) в позиции 1565, обозначается как генетический маркер T1565C. В результате такой замены меняются биохимические свойства белка GPIIIa, в котором аминокислота лейцин замещается на пролин в позиции 59 (Leu59Pro).

Возможные генотипы: Т/Т-нормальная агрегационная способность тромбоцитов, Т/С- агрегационная способность тромбоцитов умеренно повышена, С/С- агрегационная способность тромбоцитов высокая. Частота встречаемости аллеля С в европейской популяции составляет 13 %.

Полиморфизм Т1565С в гене ITGB3. Тромбоциты носителей С аллеля имеют повышенную склонность к агрегации, что может являться увеличением риска тромбообразования.

Генетический маркер Т1565С: участок ДНК гена, где происходит замена тимина (Т) на цитозин (С) в позиции 1565. При анализе распределения частот аллелей и генотипов между пациентами и здоровыми лицами нами выявлена ассоциация аллеля C, повышающего риск развития тромбоза стента. Частота аллеля С гена ITGB3 составила-0,410 у пациентов, которым планируется проведение ЧКВ со стентированием КА; против 0,265- среди здоровых лиц (OR=1,93 95% CI=1,26-2,94), (Х2 =9,40, p=0,002).

Результаты общей модели наследования показали, что неблагоприятная ассоциация генотипа С/С, увеличивающего риск развития тромбоза, была выявлена у лиц, готовящихся к стентированию КА. Частота данного генотипа составила - 0,260 против-0,090 среди здоровых лиц (OR=3,55 95% CI= 1,57-8,05), (Х2 =14,43, p=0,0001).

Результаты проведенных нами исследований, свидетельствуют о том, что полиморфизмы генов гемостаза, повышающие вероятность тромбообразования имелись не только у пациентов ВКР, но и довольно распространены в группе здоровых лиц. 81% имели те или иные полиморфизмы. Причем, наличие полиморфизма 1 гена - в 48%, 2 генов- у 25% исследуемых, 8% обследованных нами здоровых лиц имеют сочетание полиморфизмов 3 генов.

Среди пациентов ВКР ситуация распределилась следующим образом: 64 % пациентов имели неблагоприятное сочетание всех 3 исследуемых генов, в 27% случаев выявлены полиморфизмы 2 генов, 9% имеют полиморфизм 1 гена (чаще FGB) (таблица 1).

Таблица 1. Сочетания полиморфизмов системы гемостаза у пациентов перед ЧКВ со стентированием КА и группой контроля

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что у всех обследуемых пациентов имелись полиморфизмы генов системы гемостаза, сопряженные с повышенным риском тромбообразования. Обнаружена высокая частота сочетанных форм мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза, что повышает тромбогенный потенциал системы крови. Так же были выявлены полиморфизмы генов гемостаза в группе здоровых лиц. В связи с этим, важно выстраивать корреляционную зависимость полиморфизма генов гемостаза и ФР КВР, являющихся триггерами для активации некоторых генов, обуславливающих повышенную тромбогенность. Результаты генетического исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими анамнестическими, клиническими и лабораторными данными. Важно проводить именно раннюю диагностику ССЗ: выявлять пациентов высокого КВР, в том числе и по шкале SCORE. Использование высокотехнологичных методов лечения должно максимально помочь снизить риск постоперационных осложнений, улучшить прогноз и качество жизни пациента.

Уже на этапе диагностики пациента должны соблюдаться основные меры профилактики тромбоза стента - отбор пациентов на ЧКВ, заранее спланированное адекватное сопровождение антикоагулянтами интраоперационно и в послеоперационном периоде, соблюдение сроков приема двойной антиагрегантной терапии (поддерживающая доза аспирина 75-100 мг/сут, клопидогреля 75 мг в день или тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки) в зависимости от риска как тромбоза стента, так и кровотечения.

Список использованных источников

1. Дидигова Р. Т. Современные взгляды на этиологию и диагностику ишемической болезни сердца / Р. Т. Дидигова, А.М. Инарокова, М. Я. Имагожева, М.Н. Мамедов//Лечебное дело.- 2011.-№4.-С. 11-17.

2. Зотова Т. Ю. Влияние полиморфизма гена ITGB3 на частоту развития артериальной гипертензии у больных с острым коронарным синдромом / Т. Ю. Зотова, Г. И. Мяндина, В. А. Фролов и др. // Клиническая медицина. - 2013. - №8. - С. 22 - 24.

3. Круглов В.Н. Роль комбинации генов в прогнозе осложнений после стентирования коронарных артерий у пациентов с инфарктом миокарда / В.Н. Круглов, А. О. Рубаненко // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2016, Т. 15.- № 4.- С.95-101.

4. Двойная антитромбоцитарная терапия при ишемической болезни сердца: обновленная версия, 2017 - https://clck.ru/G2RFR

5. Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда, 2014 - https://clck.ru/G2RHD

6. Тютина А.А., Кошелева Н.А. «Клиническое наблюдение тромбоза стента у больного с острым коронарным синдромом». Бюллетень медицинских интернет-конференции. - 2013. - 765 с.

7. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST / И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2004. - № 4. - С. 4-14.

8. Явелов И.С., Хохлунов С.М., Дупляков Д.В. Острый коронарный синдром / И.С. Явелов, С.М. Хохлунов, Д.В. Дупляков // ГЭОТАР-Медиа.-2017.

9. Dominguez A.C. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing percutaneous coronary intervention with aspiration thrombectomy Vs. Conventional percutaneous coronary intervention during ST-segment elevation myocardial infarction/ A.C. Dominguez, J.A. Bittl, G. El-Hayek, E. Contreras, J.E. Tamis-Holland// Journal Catheterization and Cardiovascular Interventions.-2016.-Jun;87(7):1203-10. doi: 10.1002/ccd.26352.

10. Gu L. Influence of the в-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease / L. Gu, W. Liu, Y. Yan et al. // Thromb Res. - 2014. - V. 133(6). - P. 993 - 1005.

11. Guella I. Common variants in the haemostatic gene pathway contribute to risk of early-onset myocardial infarction in Italian population/ I. Guella, S. Duqa, D. Ardissino et al.// Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - V.106, N4. -P. 655-664.

12. Guo Y.M. et al. CYP2C19 polymorphisms in acute coronary syndrome patients undergoing clopidogrel therapy in Zhengzhou population // Genet. Mol. Res.- 2016.- Vol. 15, N 2.

13. Ibanez B. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J.- 2018.- Vol. 7, 39 (2).- P. 119-177.

14. Kim J.H. Incidence, predicting factors, and clinical outcomes of periprocedural myocardial infarction after percutaneous coronary intervention for chronic total occlusion in the era of new-generation drug-eluting stents/ J.H. Kim, B.K. Kim, S. Kim, C. M. Ahn. et al/ //Journal Catheterization and Cardiovascular Interventions - 2017 Dec 20. doi: 10.1002/ccd.27420.

15. O'Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D., et al. «ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the ACCF/AHA Task Force on Practice Guidelines // Circulation. - 2013. - №127(4). - Р. 362-425.

16. Philip F. Very late stent thrombosis with second generation drug eluting stents compared to bare metal stents: Network meta-analysis of randomized primary percutaneous coronary intervention trials/ F. Philip, S. Stewart, J. A. Southard//Journal Catheterization and Cardiovascular Interventions-2016 Jul;88(1):38-48. doi: 10.1002/ccd.26458.

17. Roffi M. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation // Eur. Heart J.- 2016.- Vol. 37, N 3.- P. 267-315. 19. Scott S.A., Sangkuhl K., Stein C.M. et al. Clinical Pharma - cogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update // Clin. Pharmacol Ther.- 2013.- Vol. 94, N 3.- P. 317-323.

18. Valgimigli M. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS // Eur. Heart J.- 2018.- Vol. 14, 39 (3).- Р. 213-260.

19. Xiong R. et al. A randomized controlled trial to assess the efficacy and safety of doubling dose clopidogrel versus ticagrelor for the treatment of acute coronary syndrome in patients with CYP2C19*2 homozygotes // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015.- Vol. 8, N 8.- P. 13310-13316.

20. Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества торакальной и сердечно-сосудистой хирургии по реваскуляризации миокарда 2018 г.: что нового? - https://clck.ru/FzQ7D

Размещено на Allbest.ru