Влияние G-308А промоторного полиморфизма гена TNF-альфа на вероятность развития метаболического синдрома
Оценивание пятилетней вероятности развития компонентов метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена TNF-альфа. Выявление факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Проведение перорального глюкозотолерантного теста.
Рубрика | Медицина |
Вид | статья |
Язык | русский |
Дата добавления | 29.12.2019 |
Размер файла | 395,5 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Российский государственный медицинский университет
Влияние g-308а промоторного полиморфизма гена TNF-Альфа на вероятность развития метаболического синдрома
Ройтберг Г.Е.
Серебрякова О.Е.
г. Москва
Повышенный интерес к проблеме развития и прогрессирования метаболического синдрома (МС) объясняется не столько высокой частотой встречаемости инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа, сколько наличием других, взаимосвязанных между собой метаболических и эндокринных нарушений, возникающих при этой патологии и определяющих высокий уровень летальности [1,10].
Большинство ученых всего мира сходятся во мнении, что в основе развития МС лежит формирование инсулинорезистентности (ИР) с последующим развитием компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ). Механизмы формирования ИР довольно сложны и на сегодняшний день нет единого мнения о причинах ее развития. Скорее всего, ИР - это полиэтиологическое состояние, в основе которого лежат множественные генетические изменения в эндокринной и других системах, реализующиеся под действием факторов внешней среды [3,6]. Большая часть исследований посвящена ограниченному набору генов, которые кодируют белки, регулирующие тонус сосудов, функцию эндотелия, минеральный обмен, метаболизм и транспорт липидов в сосудистом русле. Относительно недавно стал изучаться вопрос об участии генов цитокинового каскада в развитии компонентов МС [2].
Цитокины являются ключевыми медиаторами межклеточных взаимодействий, в том числе в процессе воспаления. На сегодняшний день установлен ряд цитокинов паракринного и эндокринного действия, участвующих в формировании и развитии составляющих МС. Фактор некроза опухоли альфа (TNF-б) изучен как гуморальный агент вторичной альтерации, цитокин-регулятор преиммунного и иммуннного ответов, эндогенный пироген, индуктор апоптоза и некробиоза. Этот цитокин тормозит тирозин-протеинкиназную активность рецептора инсулина и экспрессию глюкозного переносчика GLUT-4 в мышцах и липоцита [5].
Одно из крупнейших исследований, посвященных связи TNF-б с компонентами метаболического синдрома, было проведено в 2002 Skoog et al [8]. Было установлено, что уровень TNF-б в плазме крови связан с систолическим и диастолическим АД, уровнем ТГ и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), объемом талии (ОТ), а также со степенью выраженности инсулинорезистентности [4].
Ранее проведенные исследования показали, что повышенная продукция TNF-б ассоциирована с полиморфизмом G-308A гена. В промоторной области гена TNF-б определяются несколько полиморфизмов: замена гуанина на аденин в нуклиотидных позициях -308 (G-308A), -238 (G-238A), - 863 (G-863A). Повышение продукции TNF-б связано с наличием G-308A полиморфизма, который является активатором транскрипции с 6-7 кратным повышением уровня TNF-б [11].
Многолетние наблюдения, подкрепленные данными многоцентровных международных исследований, позволяют рассматривать полиморфизм гена TNF-б как один из основных объединяющих факторов, лежащих в основе развития и прогрессирования основных компонентов метаболического синдрома [7,9,10].
Целью данного исследования явилась оценка 5-летней вероятности развития компонентов метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена TNF-б.
Материал и методы исследования. На этапе включения в исследование в 2001-2002 г. было обследовано 92 практически здоровых пациента (50 женщины и 42 мужчины) в возрасте 35-55 лет, обратившиеся в поликлинику ОАО «Медицина» для проведения диспансеризации.
Все пациенты прошли обследование включающее:
-анкетирование с целью сбора данных анамнеза и выявления факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний с использованием стандартных опросников;
-измерение АД дважды на обеих руках, ЭКГ, индекса массы тела (ИМТ), объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ). Диагноз артериальной гипертезнзии устанавливался с учетом рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (2008);
-проведение перорального глюкозотолерантного теста с определением уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы;
-анализ структуры гена TNF-б методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) из материала лейкоцитов периферической крови.
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS версии 11.0. Количественные показатели описывали в терминах среднего значения и стандартной ошибки среднего (M±m), достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между качественными и категориальными показателями оценивали методом ч2. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности P?0,05. С помощью метода Каплана-Мейера был проведен анализ развития атеросклероза у пациентов в зависимости от пола и генотипа TNF-б. Для количественной оценки риска развития атеросклероза построена регрессионная однофакторная модель Кокса, проверка коэффициентов уравнения регрессии проводилась с использованием лог-ранк теста. Результаты представлены в виде относительного риска с 95% доверительным интервалом. метаболический ген сердечный сосудистый
Результаты исследования. Гомозиготами по аллелю G (генотип GG) являлись 63% пациентов (N=58), гетерозиготами (генотип GA) - 34,8% пациентов (N=32), гомозиготами по аллелю А (генотип АА) - 2,2% (2 пациента). Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Проводили сравнение двух групп пациентов с генотипами GG и GA+АА в зависимости от пола.
При включении в исследование изучаемые группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, анамнезу курения, уровню физической активности. В группе GG было 28 мужчин (48,3%) и 30 женщин (51,7%), а в группе GA - 14 мужчин (41,2%), 20 женщин (58,8%). Средний возраст мужчин составил 41,6±1,8 и 44,5±3,2 лет соответственно (Р=0,40), средний возраст женщин - 40,9±2,0 и 44,2±1,8 лет (Р=0,08). Индекс массы тела в среднем достоверно не различался и не превышал 27 кг/м2 и составил в среднем 26,1±0,59 и 26,4±0,90 кг/м2 (Р=0,77) в группе мужчин и 24,5±0,90 и 25,9±1,13 кг/м2 (Р=0,32) у женщин.
Объем талии в изучаемых группах также не различался: в группе мужчин гомозиготных по аллелю G этот показатель определялся на уровне 90,8±1,54 против 92,9±2,09 см в случае носительства аллеля А (р=0,44). У женщин объем талии в группе GG составлял 76,5±2,36 см, в то время как у гетерозиготных пациенток по аллелю A наблюдалась тенденция к превышению уровней, рекомендованных EGIR, достигая 83,0±2,70 (р=0,08).
При оценке данных анамнеза и уровня АД на момент включения в исследования данных за превышение нормативных показателей, прием лекарственных препаратов получено не было.
Через пять лет наблюдения ИМТ вырос на 3,8% у мужчин с генотипом GG и на 7,6% при генотипах GА+AA (Рис. 1). В среднем не отмечено достоверных различий между изучаемыми группами по этому показателю, который составлял у мужчин 27,1±0,60 и 28,4±1,20 кг/м2 (р=0,25) соответственно. За 5-летний период наблюдения во всех группах также наблюдалось увеличение показателя ОТ на 4,5% у пациентов с генотипом GG и на 10,1% - при генотипах GA+AA. В группе мужчин гомозиготных по аллелю G этот показатель определялся на уровне 94,9±1,9 против 102,2±3,0 см в случае носительства аллеля А (р=0,44).
Анализ динамики АД выявил ухудшение показателей САД в процентах по отношению к исходному уровню у носителей аллеля А мужского пола на 17,0% и 10,5% с генотипом GG соответственно, определяясь на уровне 137,9±4,3 мм рт.ст. против 131,7±2,6 мм рт.ст. В изучаемой группе пациентов достоверных изменений ДАД не наблюдалось. Среди носителей аллеля А в группе мужчин средний уровень ДАД вырос на 12,5% против 8,4 % у пациентов с генотипом GG и составил 86,80±2,70 и 84,20±1,5 мм рт.ст. соответственно.
Рис. 1. Динамика клинических показателей через 5 лет у мужчин с различными генотипами по гену ТNF-б: *-статистически достоверные различия между группами (P<0,05)
У женщин ОТ в группе GG вырос на 8,9% и составил 83,3±2,80 см, в то время как у пациенток-носителей аллеля A наблюдалась менее выраженная динамика изменения показателя (на 3,0%). Однако в группе GA+AA отмечена тенденция к превышению уровней ОТ, рекомендованных EGIR, достигая 85,50±3,40 (р=0,08).
В исследуемой группе пациентов не было получено достоверных различий в динамике ИМТ и АД. Обращает на себя внимание то, что у женщин с аллелем G отмечалось повышение уровня САД относительно исходных значений, чем у гомозиготных по генотипом GА+АА. Отмечался рост данного показателя на 10,5% и 6,4% соответственно, оставаясь в пределах нормы. Средние значения ДАД достоверно не различались между группами и не превышали нормальных значений.
Рис. 2. Динамика клинических показателей через 5 лет у женщин с различными генотипами по гену ТNF-б
За 5-ти летний период наблюдения у части пациентов изучаемых групп выявлена АГ, требующая гипотензивной терапии (рис. 3). Однако в группе носителей аллеля А мужского пола доля пациентов, получающих лекарственную терапию, была в 2 раза выше, чем у пациентов с генотипом GG, составляя 71,4 против 35,7% (Р<0,001).
Рис. 3. Развитие артериальной гипертензии, требующей гипотензивной терапии, за 5-ти летний период наблюдения: *- достоверные различия между группами, P<0,05
Учитывая тот факт, что в прогрессировании метаболического синдрома решающее значение имеет совокупность определяющих его компонентов, нами была проанализирована частота совместной встречаемости повышения ИМТ, увеличения ОТ и развития АГ, требующей медикаментозной коррекции. Полученные результаты указывают, что среди женщин данное сочетание в наибольшей степени встречается в группе с генотипом GA+AA (20% случаев). При этом у гомозиготных по аллелю G женщин в нашей исследовании не наблюдалось совместной встречаемости описанных факторов.
Рис. 4. Сочетание факторов риска в у женщин с различными генотипами по гену ТНФ-б
Несколько иная картина наблюдается у мужчин. При наличии генотипа GA+AA у всех пациентов наблюдается сочетание факторов риска. В группе гомозиготных по аллелю G мужчин совместная встречаемость трех компонентов наблюдается лишь в 8% случаев, а у наибольшего количества пациентов определяется 1 фактор риска.
Обсуждение результатов и заключение. Анализ современных литературных данных указывает на участие гена TNF-б в формирование компонентов метаболического синдрома. В нашем исследовании через пять наблюдения у мужчин наблюдалось увеличение ИМТ, ОТ и уровней АД, при этом достоверное увеличение ОТ и уровня САД наблюдалось только в группе с генотипом GA+AA.
Рис. 5. Сочетание факторов риска у мужчин с различными генотипами по гену ТНФ-б
Среди женщин с аллелем А по сравнению с гомозитотами по аллелю G увеличение ОТ носит менее выраженный характер. Однако превышение рекомендованных EGIR значений ОТ, наблюдается именно в группе пациенток с генотипом GA+AA. При исследовании динамики уровня АД выявлено, что у женщин отмечен рост САД от исходного уровня на 10,5 и 6,4 при генотипах GG и GA+AA соответственно.
При включении в исследование пациентами отрицался факт приема лекарственных препаратов. Через пять отмечено, что среди мужчин носителей аллеля А доля пациентов, принимающих лекарственную терапию была в 2 раза выше, чем при генотипе GG.
Особенного внимания заслуживает совокупность встречаемости компонентов МС. Полученные результаты указывают, что в группе пациентов с генотипом GA+AA без зависимости от пола отмечается сочетание факторов риска, что не может не оказывать влияние на дальнейшее прогрессирование метаболического синдрома.
Таким образом, полученные в результате работы результаты показывают, что при наличии генотипа GA+AA отмечаются более выраженные изменения антропометрических показателей и уровня АД. В этом же случае наблюдается сочетание описанных компонентов, что подтверждает роль аллеля А в формировании и прогрессирование компонентов метаболического синдрома.
Список использованных источников
1. Бойцов С.А., Голощапов А.В. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин// Артериальная гипертензия, 2003, т. 9, №2, с. 47-51.
2. Максимов В.Н. Связь наследственной отягощенности и полиморфизма некоторых генов-кандидатов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их факторами риска в городской популяции Западной Сибири: Дис. … д-ра мед. наук. - Новосибирск, 2007, 200 с.
3. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома// Терапевтический архив, 2001, №12, с. 5-8.
4. Ройтберг Г.Е., Кондратова Н.В. Оценка показателей углеводного и липидного обмена у мужчин и женщин с различными аллелями гена фактора некроза опухолей альфа// Профилакт. забол. укреп. здор. 2004. №4. С. 7-11.
5. Рыдловская А.В., Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология// Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 3. С. 4-10.
6. Старкова Н.Т., Дворяшина И.В. Метаболический синдром инсулинорезистентности: основная концепция и следствие (обзор)// Тер. архив, 2004. - 10: С. 54-58.
7. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart// Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physoil. 1998. Vol. 274., P. R557-R595.
8. Skoog T., Dichtl W., Boquist S., Skoglund-Andersson C., Carpe F., Tang R., Bond M.G., 8. de Faire U., Nilsson J., Eriksson P. et al. Plasma tumour necrosis factor-alpha and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men// Eur. Heart J. 2002. 23: 376-383.
9. Sun M.S.M., Dawood W.H., Wen M. et al. Extensive tumor necrosis factor activation after infarction contributes to susceptibility of myocardial rupture and left ventricular disfunction// Circulation. 2004. Vol. 110. P. 3221-3228.
10. Tulyakova G., Nasibullin T., Salmanov A. et al. Association of the - (G>A) polymorphim of tumor necrosis factor б with myocardial infarction and sudden cardiac death// Balkan J. Med. Genet. 2005. Vol. 8. № 3-4. P. 31-35
11. Wilson A.G., Symons J.A., Grall F. et al. Effect of a polymorphisms in the human tumor necrosis factor б on transcriptional activation// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 3195-3199.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Общая характеристика гена eNOS. Анализ наследственной отягощенности у детей в группе риска по ожирению, по сахарному диабету тип 2 (СД2) и по сердечно-сосудистой патологии. Проведение ПЦР для 4a4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS).
курсовая работа [317,8 K], добавлен 06.07.2011Основные механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Роль тромбофилии в развитии тромботических осложнений. Патофизиологические механизмы формирования кардиоренального синдрома.
дипломная работа [2,1 M], добавлен 06.06.2015Генетический дефект - основной патогенетический механизм метаболической гипертензии. Связь между количеством адипоцитов и липидным обменом при выделении гена ADD1/SREBP1. Исследование наследственного характера инсулиннезависимого сахарного диабета.
статья [14,0 K], добавлен 18.11.2010Эпидемиология сердечно–сосудистых заболеваний и смертность. Основные факторы, группы крови и факторы риска развития заболеваний человека. Программа профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Профилактика сердечно-сосудистой патологии в России.
дипломная работа [237,9 K], добавлен 25.06.2013Этиология и патогенез метаболического синдрома, артериальная гипертензия как его проявление. Инсулинорезистентность в генезе гипертензии. Основные критерии диагностики метаболического синдрома, современные методы лечения и профилактики заболевания.
реферат [98,2 K], добавлен 05.05.2009Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперлипидемии как фактор риска, ССЗ. Предупреждение артериальной гипертензии. Методы профилактики ССЗ. Заболевания сердечно-сосудистой системы. Методика работы.
реферат [75,5 K], добавлен 23.01.2007Классификация диабета. Методы его диагностики и лечения. Клиническое значение метаболического синдрома. Факторы риска развития гестационного типа заболевания. Причины гипо- и гипергликемии. Диабетическая стопа. Советы по уходу за ногами для диабетиков.
презентация [1,5 M], добавлен 05.04.2017Характеристика заболевания и виды сахарного диабета, его профилактика и симптомы гипокликемии. Клиническое значение метаболического синдрома. Факторы риска развития гестационного сахарного диабета. Диагностика, лечение и осложнения несахарного диабета.
презентация [1,3 M], добавлен 27.10.2013Понятие и причины возникновения сахарного диабета. Клиническое значение метаболического синдрома. Факторы риска развития гестационного сахарного диабета. Причины и последствия гипогликемии. Диагностика, осложнения, методы лечения несахарного диабета.
презентация [1,4 M], добавлен 02.05.2014Классификация диабета: несахарный и сахарный. Клиническое значение метаболического синдрома. Непереносимость глюкозы во время беременности. Факторы риска развития гестационного сахарного диабета. Типы сахарного диабета и нарушений толерантности к глюкозе.
презентация [1,3 M], добавлен 15.09.2014Показатели продолжительности жизни в Украине и странах Европы, влияние некоторых факторов на нее. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и пути их корректировки. Оценка риска развития коронарной болезни сердца. Модель двигательной активности.
презентация [6,6 M], добавлен 02.05.2012Причины и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Статистика смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по Европе, распространенности курения, злоупотребления алкоголем. Необходимость изменения образа жизни в целях профилактики заболеваний.
презентация [1,2 M], добавлен 02.06.2014Этиология и патогенез инфаркта миокарда. Динамика ранних маркеров кардионекроза в остром периоде инфаркта миокарда и коагулографические факторы риска развития тромбообразования. Основные методы ранней диагностики сердечно-сосудистых заболеваний.
дипломная работа [1016,2 K], добавлен 01.12.2014Синдром как набор признаков или характерных черт. Формы синдрома Дауна. Распространение патологии, причины ее возникновения. Влияние возраста матери на вероятность возникновения синдрома Дауна у ребенка. Обследование на выявление нарушений развития плода.
презентация [255,4 K], добавлен 20.04.2012Изучение анатомии и физиологии дыхательной системы. Основные виды, симптомы, методы лечения и профилактика бронхолегочных заболеваний. Выявление факторов риска развития бронхолегочных заболеваний у различных возрастных групп по результатам спирометрии.
курсовая работа [341,4 K], добавлен 16.02.2016Динамика болезней органов кровообращения у детей. Структура сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушения ритма сердца. Периоды наибольшего риска развития аритмий. Спектр лечебных технологий в аритмологии. Факторы риска развития вегетативной дистонии.
презентация [5,9 M], добавлен 23.09.2013Основные симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, причины их возникновения. Классификация сердечно-сосудистых заболеваний, их этиология и лечение. Роль сестринского персонала в профилактике и уходе за больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
курсовая работа [106,5 K], добавлен 02.06.2014Причина развития синдрома Марфана - наследственного заболевания, характеризующегося поражением соединительной ткани. Влияние изучаемого синдрома на скелет, глаза, сердечно-сосудистую и нервную системы. Хирургическое лечение болезни и жизненный прогноз.
презентация [2,1 M], добавлен 20.01.2012Упрощенная схема развития метаболического синдрома. Факторы снижения массы тела. Ограничение калорийности пищи. Тенденции в выборе диеты. Энергетическая плотность нутриентов. Пути снижения энергетической емкости пищи. Клиническая эффективность Мукофалька.
презентация [2,2 M], добавлен 24.04.2017Ознакомление с факторами риска и причинами развития сердечно-сосудистых заболеваний, их основные разновидности. Физически активный и здоровый образ жизни, правильное питание, регулярные осмотры у кардиолога - главные меры предупреждения болезни.
реферат [21,9 K], добавлен 21.03.2011