Закономерности естественного течения хронического гепатита С

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЕСТЕСТВЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

гепатит прогрессирование риск

Рюмин А.М.

Нижегородская государственная медицинская академия

Знания о естественном течении хронического гепатита С (ХГС) позволяют выделить среди больных группу риска с быстрым прогрессированием заболевания. Решать вопрос о необходимости противовирусной терапии следует, учитывая предикторы прогрессирования ХГС в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Процесс развития заболевания от момента инфицирования до исхода болезни может занимать несколько десятилетий [10]. Причем, в случае ХГС необходимо отказаться от представления о линейном нарастании фиброза печени: прогрессирование заболевания может ускоряться со временем [17, 24].

Все факторы, влияющие на естественное течение ХГС, можно разделить на 3 группы:

1. Особенности организма хозяина: сюда традиционно относят пол, возраст, расу, наличие ряда сопутствующих заболеваний (в том числе инфицированность ВИЧ и HBV), а также иммунологические особенности (в том числе антигены главного комплекса гистосовместимости - HLA II).

2. Вирусологические факторы: разными авторами рассматривалось значение генотипа вируса, вирусной нагрузки и квазивидов вируса.

3. Влияние окружающей среды: такие факторы как курение, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков, наличие загрязнения среды обитания могут в той или иной мере ускорять развитие цирроза печени и ГЦК.

Учитывая и по возможности корригируя эти факторы, можно отсрочить наступление исходов болезни.

Alter et al указывают на то, что прогрессирование заболевания происходит у меньшего числа больных, чем это принято считать. Большинство же из них умирают от причин, не связанных с HCV-инфекцией, прежде чем у них успевают развиться опасные для жизни осложнения заболевания [1]. Однако, учитывая широкую распространенность HCV-инфекции, даже при относительно низкой частоте развития тяжелой патологии печени она остается актуальной проблемой современной медицины. Поэтому прогрессирование ХГС с формированием цирроза печени остается одной из наиболее частых причин проведения трансплантации печени.

Целью настоящей работы явилась оценка прогностического значения ряда клинических и вирусологических факторов в отношении характера естественного течения ХГС.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в исследование были включены 100 больных, наблюдавшихся в нижегородском гепатологическом центре по поводу ХГС и не получавших противовирусной терапии.

Диагноз «хронический гепатит С» устанавливался на основании анамнеза (в том числе тщательно выяснялась давность заболевания и наиболее вероятный путь инфицирования), клинических данных и сохранения специфических маркеров по данным иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) не менее 6 месяцев.

Возрастная и половая структура исследованной группы подробно представлена в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных ХГС по полу и возрасту

Сроки заболевания варьировали в широких пределах: от 1 года до 27 лет (в среднем 5,56 лет). Больные со стажем заболевания до 5 лет составили 68%, больные с продолжительностью инфекции более 5 лет - 30%. У 2% больных не удалось определить длительность заболевания.

На основании данных парентерального анамнеза определялась исходная доза инфекта. В группу больных с низкой исходной дозой инфекта были отнесены инфицированные при единичных медицинских манипуляциях (инъекции, операции, стоматологические или гинекологические манипуляции), половым путем или трансплацентарно. Группу больных с высокой исходной дозой инфекта составили пациенты, инфицированные при гемотрансфузиях или внутривенном введении наркотических веществ. В группу больных с высокой исходной дозой инфекта вошли 34% больных, в группу с низкой исходной дозой инфекта - 54% больных; у 13% больных определить путь инфицирования не удалось.

Репликативная активность вируса оценивалась по данным ИФА и ПЦР. Высокая репликативная активность (наличие a/HCVcor IgM и/или HCV РНК) установлена у 71% больных, низкая репликативная активность (отсутствие a/HCVcor IgM и HCV РНК) - у 29% больных.

Генотипирование HCV было проведено у 45% больных: у 20% больных был выявлен генотип 1b, у 24% больных - генотип 3а, у 1% больных генотипировать HCV не удалось (генотип не 1а, 1b, 2, 3а, 3b). Данное распределение генотипов вируса в целом характерно для нашего региона.

Для оценки иммунного ответа исследовались методом ИФА антитела к неструктурным белкам вируса: a/HCVns3 и a/HCVns5.

Оценка тяжести заболевания проводилась на основании наличия синдрома малой печеночной недостаточности (МПН), частоты повышения уровня АлАт и наличия структурных изменений печени по данным УЗИ и биопсии печени.

К синдрому МПН относились жалобы астенического характера и указывающие на патологию билиарной системы диспептические явления. Признаками структурных изменений по данным УЗИ служили повышение эхогенности и нарушение эхоструктуры печени. При анализе биоптатов печени в первую очередь оценивались наличие выраженного фиброза и величина индекса гистологической активности (ИГА).

Результаты и обсуждение. При анализе влияния пола больных на характер течения ХГС было выявлено, что МПН у мужчин регистрируется значительно чаще, чем у женщин: 91% и 60% соответственно (p < 0,001). Очень схожие результаты получены в отношении повышения АлАт. У мужчин повышенный уровень АлАт регистрировался в 91,3% образцов, у женщин - 62,1% (p < 0,001). Диффузное повышение эхогенности и изменение эхоструктуры печени по данным УЗИ выявлено у 96,4% мужчин и 71,9% женщин (р=0,002). При морфологическом исследовании биоптатов ИГА у мужчин оказался выше, чем у женщин (12,5 и 11,5 соответственно), а выраженный фиброз зарегистрирован у 90% женщин и 75% мужчин, однако последнее статистически недостоверно (р=0,633).

Полученные данные отчасти согласуются с данными иностранных авторов [2, 12, 17, 23]. Благоприятное течение болезни у женщин можно объяснить цитопротективным действием эстрогенов [5]. У мужчин, напротив, из-за наличия ряда неблагоприятных факторов (высокая частота привычных интоксикаций, ожирение, повышенный уровень сывороточного железа) ХГС протекает тяжелее [17].

Далее было проанализировано влияние возраста в момент инфицирования на характер течения ХГС. По данным авторов инфицирование в старшем возрасте приводит к более агрессивному течению заболевания [17, 18].

В ходе исследования нам не удалось установить связи возраста в момент инфицирования с частотой повышения уровня АлАт, частотой симптомов МПН и частотой выявления структурных изменений печени по данным УЗИ. Однако была выявлена четкая зависимость гистологических изменений печени от возраста в момент инфицирования, согласующаяся с данными иностранных авторов [6, 7, 8, 15, 17, 18].

Из рис. 1 видно, что с увеличением возраста в момент инфицирования частота выявления выраженного фиброза постепенно возрастает, достигая 100% при инфицировании в возрасте старше 30 лет.

На рис. 2 представлена зависимость ИГА от возраста в момент инфицирования. В рассмотренных возрастных группах значение ИГА постепенно увеличивается от 12,1 до 13,2, а при инфицировании в возрасте старше 40 лет резко снижается до 10. Снижение ИГА в последней группе происходит за счет воспалительного компонента, что отражает, по-видимому, сниженную активность иммунной системы.

Рис. 1. Частота регистрации выраженного фиброза при инфицировании в разном возрасте

Рис. 2. Зависимость ИГА от возраста больных

Связь возраста в момент инфицирования с темпами прогрессирования фиброза и интенсивностью воспаления остается недостаточно изученной. Можно предположить, что она обусловлена возрастными изменениями иммунной системы [21].

Продолжительность заболевания, по нашим данным, слабо влияет на частоту симптомов МПН и морфологические изменения в печени по данным УЗИ и биопсии (табл. 2). Это согласуется с данными Thabut et al. [20]. В то же время было установлено, что при стаже заболевания до 5 лет частота подъема АлАт составляет 82%, а у больных с большей продолжительностью болезни - 71% (р=0,025). Различия в частоте подъема АлАт можно объяснить с позиций патогенеза заболевания. На ранних этапах болезни иммунный ответ является более напряженным, что проявляется повышенным цитолизом инфицированных гепатоцитов. С течением времени наблюдается постепенное истощение иммунной системы; интенсивность цитолиза снижается, ферментные обострения становятся все более редкими.

Таблица 2. Влияние продолжительности болезни на характеристики естественного течения ХГС

Исследуя особенности эпидемиологического анамнеза у больных ХГС, зарубежные авторы указывают на важное прогностическое значение пути инфицирования. При этом мнения относительно тяжести прогноза сильно варьируют. Так, при инфицировании в ходе гемотрансфузий (высокая инфицирующая доза) частота развития цирроза печени в течение 8 - 20 лет оценивается разными авторами в пределах 3,4 - 24% [4, 11, 13, 19, 22, 23]. Инфицирование при внутривенном употреблении наркотиков также ведет к быстрому прогрессированию заболевания [2], что, вероятно, связано с попаданием большой дозы инфекта в организм с заведомо ослабленной иммунной системой. Характер течения заболевания при инфицировании малыми дозами вируса в литературе освещен слабо.

По нашим данным, исходная доза инфекта оказывает выраженное влияние на характер течения ХГС. Симптомы МПН выявлялись у 91% больных, инфицированных высокой дозой вируса, и лишь у 70% больных с низкой исходной дозой инфекта (р=0,031). Различия в частоте подъема АлАт оказались еще более выраженными: 91,6% и 66,1% при большой и малой инфицирующей дозе соответственно (р<0,001). Частота выявления морфологических изменений в печени по данным УЗИ при большой и малой инфицирующей дозе также различалась: 97% и 81,8% соответственно (р=0,07). Средний ИГА у больных с высокой инфицирующей дозой составил 12, а у больных с низкой - 11,2. Лишь на частоту выявления выраженного фиброза исходная доза инфекта не оказывала существенного влияния: 80% и 77% при высокой и низкой инфицирующей дозе соответственно (р=1).

Хроническое употребление алкоголя можно считать одним из наиболее важных факторов, способствующих прогрессированию фиброза печени при ХГС [3, 9, 17]. Алкоголь не только оказывает прямое токсическое действие на печень, но также подавляет иммунитет, способствует прогрессированию стеатогепатоза, усиливает выработку провоспалительных и профибротических цитокинов, стимулирует перекисное окисление липидов.

Мы оценили влияние привычных интоксикаций (употребление наркотиков, злоупотребление алкоголем) на естественное течение ХГС. Наличие привычных интоксикаций увеличивало частоту выявления МПН с 43% до 93% (р< 0,001), а частоту подъема АлАт - с 58% до 87,5% (р<0,001). Морфологические изменения в печени по данным УЗИ выявлялись при наличии привычных интоксикаций у 97% больных, а при их отсутствии - у 63% больных (р<0,001). Данные УЗИ закономерно подтверждались результатами биопсии печени. Выраженный фиброз при наличии привычных интоксикаций выявлялся у 87% больных, при отсутствии - у 62,5% (р=0,161), а средний ИГА составил соответственно 12,5 и 10,8.

Изучение роли репликации вируса позволило установить отсутствие статистически достоверной связи между репликативной активностью HCV, частотой МПН и частотой подъема АлАт, выраженностью морфологических изменений в печени по данным УЗИ и биопсии (табл. 3).

Таблица 3. Влияние продолжительности болезни на характеристики естественного течения ХГС

Поскольку HCV является слабым иммуногеном, то и его репликация, по-видимому, оказывает минимальное влияние на темпы прогрессирования фиброза и тяжесть течения заболевания.

Анализ роли генотипа HCV в естественном течении ХГС выявил связь генотипа вируса с частотой МПН и морфологическими изменениями в печени, но не с частотой подъема АлАт. МПН выявлена у 70% больных с генотипом 1b и у 88% больных, инфицированных HCV генотипа 3а (р=0,261). Известно, что генотип вируса оказывает определенное влияние на вирусную кинетику [16, 25], поэтому можно предположить, что особенности HCV разных генотипов опосредованно сказываются и на выраженности МПН.

Литературные данные о влиянии генотипов HCV на темпы прогрессирования фиброза противоречивы [2, 14]. В нашем исследовании мы наблюдали выраженный фиброз у 89% больных, инфицированных HCV генотипа 1b, и у 60% больных, инфицированных HCV генотипа 3а (р=0,303). Напротив, средний ИГА был значительно выше у больных, инфицированных HCV генотипа 3а, чем при инфицировании HCV генотипа 1b: 15 и 11,7 соответственно.

Заключительным этапом исследования был анализ влияния иммунного ответа на характер течения ХГС.

Мы не обнаружили достоверной связи наличия a/HCVns3 с частотой МПН и наличием структурных изменений печени у больных ХГС. При анализе частоты подъема АлАт в зависимости от наличия a/HCVns3 были выявлены статистически достоверные различия. Повышение уровня АлАт при наличии a/HCVns3 зарегистрировано в 81% образцов, а при отсутствии a/HCVns3 - в 69% (р=0,026).

Было зарегистрировано увеличение частоты симптомов МПН при наличии a/HCVns5 с 69% до 81%, однако эти различия статистически не достоверны (р=0,264). Выраженность цитолиза при наличии a/HCVns5 существенно возрастала: 56% при отсутствии a/HCVns5 и 90% при наличии a/HCVns5 (р<0,001).

Повышение эхогенности и изменение эхоструктуры печени по данным УЗИ выявлено при наличии a/HCVns5 у 92% больных. При отсутствии a/HCVns5 эхоскопическая патология печени зарегистрирована у 77% больных (р=0,134). Однако по данным биопсии печени выраженный фиброз при наличии a/HCVns5 был выявлен у 79% больных, а при отсутствии a/HCVns5 - у 100% больных (р=0,198). Средний ИГА при наличии a/HCVns5 также был ниже, чем при их отсутствии: 11,72 и 13,33 соответственно.

Необходимо отметить, что выработка антител к неструктурным белкам вируса в первую очередь проявляется повышением уровня АлАт, однако длительный цитолиз ускоряет прогрессирование фиброза печени.

Выводы

При оценке прогноза естественного течения ХГС необходимо исходить из комплекса клинических и вирусологических критериев.

Наиболее значимыми благоприятными прогностическими факторами являются женский пол, молодой возраст в момент инфицирования, низкая исходная доза инфекта, отсутствие привычных интоксикаций и отсутствие a/HCVns5.

Среди неблагоприятных прогностических факторов есть важный корригируемый фактор: наличие привычных интоксикаций. Отказ от употребления наркотических веществ и алкоголя может существенно улучшить прогноз заболевания.

Возраст в момент инфицирования влияет, прежде всего, на развитие гистологических изменений в печени.

Наличие у больного предикторов неблагоприятного течения ХГС говорит о необходимости проведения противовирусной терапии.

Список использованных источников

1. Alter H.J., Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome// Semin Liver Dis. 2000; 20 (1): 17-35.

2. Bochud P.Y., Cai T., Overbeck K., Bochud M., Dufour J.F., Mulhaupt B., Borovicka J et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C// J of Hepatology 2009; 51 (4): 655-666.

3. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis// Hepatology 1998; 27: 914-919.

4. Di Bisceglie A.M., Goodman Z.D., Ishak K.G., Hoofnagle J.H., Melpolder J.J., Alter H.J. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic posttransfusion hepatitis// Hepatology 1991; 14: 969-974.

5. Di Martino V., Lebray P., Myers R.P., Pannier E., Paradis V., Charlotte F. et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure// Hepatology 2004; 40: 1426-1433.

6. Fontaine H., Nalpas B., Poulet B. et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C// Hum Pathol 2001; 32: 904-9.

7. Friedman S.L. Liver ?brosis - from bench to bedside// Journal of Hepatology 2003; 38; S38-S53.

8. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C// Gastroenterology 2003; 124: 97-104.

9. Harris D.R., Gonin R., Alter H.J., Wright E.C., Buskell Z.J., Hollinger F.B. et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse// Ann Intern Med 2001; 134: 120-124.

10. Heller T., Rehermann B. Acute hepatitis C: a multifaceted disease// Semin Liver Dis 2005; 25: 7-17.

11. Hopf U., Moller B., Kuther D., Stemerowicz R., Lobeck H., Ludtke-Handjery A. et al. Long-term follow-up of posttransfusion and sporadic chronic hepatitis non-A, non-B and frequency of circulating antibodies to hepatitis C virus (HCV)// J Hepatol 1990; 10: 69-76.

12. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group// N Engl J Med 1999; 340: 1228-1233.

13. Koretz R.L., Abbey H., Coleman E., Gitnick G. Non-A, non-B post-transfusion hepatitis. Looking back in the second decade// Ann Intern Med 1993; 119: 110-115.

14. Kumar D., Farrell G., Fung C. et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response// Hepatology 2002; 36(5): 1266-1272.

15. Minola E., Prati D., Suter F., Maggiolo F., Caprioli F., Sonzogni A. et al. Age at infection affects the long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C// Blood 2002; 99: 4588-4591.

16. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus// J Infect Dis 2000; 182: 28-35.

17. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups// Lancet 1997; 349: 825-832.

18. Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A., Neal K.R., Underwood J.C. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study// Gut 2004; 53: 451-455.

19. Seeff L.B., Hollinger F.B., Alter H.J., Wright E.C., Cain C.M., Buskell Z.J. et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study// Hepatology 2001; 33: 455-463.

20. Thabut D., Le Calvez S., Thibault V., Massard J., Munteanu M. et al. Hepatitis C in 6,865 Patients 65 yr or Older: A Severe and Neglected Curable Disease?// Am J Gastroenterology 2006; 101: 1260-1267.

21. Tillmann H.L., Manns M.P., Rudolph K.L. Merging models of hepatitis C virus pathogenesis// Semin Liver Dis 2005; 25: 84-92.

22. Tremolada F., Casarin C., Alberti A., Drago C., Tagger A., Ribero M.L. et al. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis// J Hepatol 1992; 16: 273-281.

23. Wiese M., Berr F., Lafrenz M., Porst H., Oesen U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in germany: a 20-year multicenter study// Hepatology 2000; 32: 91-96.

24. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C// Hepatology 1996; 23:1334-40.

25. Zeuzem S., Herrmann E., Lee J.H. et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon alpha-2a// Gastroenterol 2001; 120: 1438-1447.

Размещено на Allbest.ru