Трофобластический бета-1-гликопротеин, плацентарный лактоген и свободный эстриол в диагностике хронической плацентарной недостаточности при преэклампсии

Размещено на http://www.allbest.ru/

11

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЙ БЕТА-1-ГЛИКОПРОТЕИН, ПЛАЦЕНТАРНЫЙ ЛАКТОГЕН И СВОБОДНЫЙ ЭСТРИОЛ В ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Сюндюкова Е.Г., Медведев Б.И., Сашенков С.Л., Зайнетдинова Л.Ф., Кирсанов М.С., Яковлева Ю.А., Тарасова Л.Б., Канайкина А.Ю.

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

Актуальность. Преэклампсия (ПЭ) остается серьезной медико-социальной проблемой во всем мире, являясь одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [5,8]. Согласно наиболее признанной гипотезе, причиной ПЭ является нарушение процессов формирования плаценты в самые ранние сроки гестации, что связывают с нарушением ремоделирования спиральных артерий [5,21]. Вследствие аномальной плацентации и нарушения перфузии в плаценте высвобождаются факторы, вызывающие распространенную эндотелиальную дисфункцию и синдром системного воспалительного ответа, приводящие к полиорганной недостаточности [5,19]. Таким образом, формирование ПЭ происходит на ранних сроках беременности: ряд предрасполагающих факторов приводят к нарушению инвазии трофобласта, развитию недостаточности маточно-плацентарного кровотока и ишемии плаценты [10]. В качестве вероятных предикторов ПЭ на сегодняшний день рассматривается комбинация тестов, включающая допплерометрию в маточных артериях, ультразвуковую оценку структуры плаценты, биохимические тесты [5].

Плацента человека играет основополагающую роль в нормальном течении беременности. При этом наиболее важной функцией является поддержание физиологического равновесия между матерью и плодом. Эндогенный или экзогенный стресс стимулирует активный ответ плаценты на неблагоприятные условия [17], поэтому большой интерес представляет изучение плацентарных и эндометриальных белков, так называемых «белков зоны беременности», выполняющих роль гормонов, ферментов, проферментов, рецепторов, факторов роста и иммунорегуляторных агентов [18,20]. Изучение плацентарных белков дает новый клинический взгляд на их функцию и роль в развитии беременности. Особое значение из веществ, продуцируемых плацентой, имеют плацентарные гормоны и белки, в частности трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), плацентарный лактоген (ПЛ), свободный эстриол (Е₃).

Целью настоящего исследования является оценка эффективности использования трофобластического бета-1-гликопротеина, плацентарного лактогена, свободного эстриола в диагностике плацентарной недостаточности при преэклампсии.

Материалы и методы исследования. Проведено исследование «случай-контроль» 44 беременных женщин, которые получали стационарное лечение в родильном доме Клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Критерием включения беременных в исследование явилось информированное согласие женщины на участие в исследовании. Критерии исключения: онкозаболевания, ВИЧ-инфекция, туберкулез, тяжелая соматическая патология, психические заболевания, алкоголизм, наркомания. План исследования соответствует законодательству РФ, международным этическим нормам, нормативным документам исследовательских организаций, одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ. Изучены особенности течения беременности и исходы родов, оценены уровни плацентарных белков ТБГ, ПЛ, Е₃.

В зависимости от наличия/отсутствия ПЭ и степени ее тяжести [5] выделены: 1 группа (контрольная) - 14 женщин, течение беременности которых не осложнилось развитием ПЭ; 2 группа - 16 беременных с умеренной ПЭ; 3 группа - 14 пациенток с тяжелой ПЭ. Средний возраст женщин 1 группы составил 27,00±1,67 лет, 2 - 27,63±1,05, 3 - 30,36±1,64.

Иммунобиохимическое исследование. ТБГ - твердофазный иммуноферментный анализ с применением поликлональных антител с использованием реагентов «ТБГ-ИФА-БЕСТ» (Вектор - Бест, Россия). Рассчитывался относительный ТБГ (ТБГотн - отношение наблюдаемого уровня ТБГ к минимальному/максимальному нормативному значению ТБГ для срока гестации, на котором проводилось исследование, в норме ТБГотн равен 1, изменение ТБГотн менее 1 свидетельствует о снижении, а более 1 о повышении уровня ТБГ относительно гестационной нормы). ПЛ - твердофазный иммуноферментный анализ, метод ELISA с использованием мышиных моноклональных антител (BIOSERV Diagnostics, Германия). Свободный Е₃ - конкурентный твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ с использованием поликлональных кроличьих антител к свободному Е₃ с использованием анализатора IMMULITE 2000 (DPC, США).

Ультразвуковое исследование и оценка допплерометрических параметров кровотока фетоплацентарного комплекса проводились на диагностических ультразвуковых системах М5 (Mindrai, КНР), «Sonoace Pico» и «Sonoace 8800» (Medison, Южная Корея). Изучены кривые скоростей кровотока (КСК) в правой и левой маточных артериях и артерии пуповины методом допплерометрии. Для оценки состояния кровотока использовались следующие «уголнезависимые индексы»: индекс резистентности (ИР - соотношение разницы максимальной систолической и конечной диастолической скоростей кровотока к максимальной систолической скорости кровотока); систоло-диастолическое отношение (СДО - отношение максимальной систолической к конечной диастолической скоростями кровотока). Полученные результаты исследования (СДО и ИР в правой и левой маточных артериях) сгруппированы по максимальному (СДО_max и ИР_max) и минимальному (СДО_mini и ИР_mini) числовому значению «уголнезависимых индексов». Гемодинамические нарушения в системе мать-плацента-плод выявлялись при оценке кривых скоростей кровотока в маточных артериях и артерии пуповины (Стрижаков А.Н., 1989) [5]. С помощью ультразвуковой фетометрии устанавливался диагноз синдрома задержки развития плода (СЗРП), его форма и степень [5]. В зависимости от степени гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод (НМПК) и синдрома задержки развития плода (СЗРП) выделены компенсированная (НМПК 1 степени и/или СЗРП 1 степени), субкомпенсированная (НМПК 2 степени и/или СЗРП 2 степени), декомпенсированная (НМПК 3 степени и/или СЗРП 3 степени) формы хронической плацентарной недостаточности (ХПН).

Статистические расчеты были выполнены с помощью пакетов программ: SPSS 12.1, Statistica for Windows 6.0, STADIA 6.3 prof. Применен аппарат проверки статистических гипотез с использованием критериев Манна-Уитни, ч² Пирсона; отношение правдоподобия, линейно-линейная связь; л; ф Гудмена и Краскала; коэффициент неопределенности при уровне значимости критерия 0,05. Кроме того использовался непараметрический корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмена.

Результаты исследования и обсуждение. В настоящее время формирование ПЭ тесно связывают с нарушением инвазии трофобласта, развитием недостаточности маточно-плацентарного кровотока и ишемии плаценты [5,21], поэтому мы оценили состояние фетоплацентарного комплекса у беременных, которые участвовали в нашем исследовании. В третьем триместре гестации ХПН (1 группа - 14,3%; 2 группа - 56,3%; 3 группа - 100,0%) достоверно чаще (ч² р=0,002; отношение правдоподобия р=0,001; линейно-линейная связь p<0,001; л р=0,01; ф р=0,003; коэффициент неопределенности р=0,002) встречалась среди пациенток с ПЭ, частота была выше при тяжелой ПЭ. Субкомпенсированная ХПН (1 группа - 0; 2 группа - 6,3%; 3 группа - 35,7%) была зарегистрирована только при ПЭ, чаще при тяжелой (ч2 р=0,001; отношение правдоподобия р=0,001; линейно-линейная связь р=0,002; л р=0,017; ф р=0,002; коэффициент неопределенности р=0,001). Случаи декомпенсированной ХПН зарегистрированы только у женщин с тяжелой ПЭ (14,3%). Нарушение кровотока в системе мать-плацента-плод чаще выявлялось у беременных с ПЭ, частота патологии увеличивалась при тяжелой ПЭ (1 группа - 7,1%; 2 группа - 31,3%; 3 группа - 92,9%;). НМПК II (28,6%) и III (7,1%) степени встречались только у пациенток с тяжелой ПЭ (ч2 р=0,009; отношение правдоподобия р=0,007; линейно-линейная связь р=0,009; л р=0,036; ф р=0,011; коэффициент неопределенности р=0,007). Аналогичные результаты получены при изучении частоты СЗРП (1 группа - 14,3%; 2 группа - 25,0%; 3 группа - 64,3%; ч2 р=0,031; отношение правдоподобия р=0,032; линейно-линейная связь р=0,02; ф р=0,033; коэффициент неопределенности р=0,032). СЗРП II (1 группа - 0; 2 группа - 6,3%; 3 группа - 21,4%) и III степени (1 группа - 0; 2 группа - 0; 3 группа - 7,1%) выявлялся только при ПЭ, достоверно чаще при тяжелой ПЭ (ч2 р=0,032; отношение правдоподобия р=0,025; линейно-линейная связь р=0,026; ф р=0,037; коэффициент неопределенности р=0,025).

При изучении допплерометрических показателей маточно-плацентарно-плодового кровотока (таблица 1) установлено, что во 2 и 3 группах все «уголнезависимые индексы» кровотока были выше, чем в контрольной. Достоверные различия получены при тяжелой ПЭ.

Таблица 1. Допплерометрические показатели кровотока в третьем триместре гестации

Примечание: здесь и далее использован критерий Манна-Уитни.

Таким образом, результаты оценки маточно-плацентарно-плодового кровотока можно использовать в качестве маркеров тяжести ПЭ.

Нормальное течение беременности зависит от функционирования плаценты. В связи с этим, изучение уровня продукции гормонов и белков в клетках плаценты имеет несомненный клинический интерес. Мы оценили показатели ТБГ, ПЛ, Е₃ у пациенток с умеренной и тяжелой ПЭ (табл. 2).

Таблица 2. Показатели плацентарных белков и гормонов в третьем триместре гестации

ТБГ является одним из наиболее информативных специфических маркёров беременности. Во время беременности его продукция происходит в клетках синцитиотрофобласта, а локализация в незрелой плаценте в цитоплазме цитотрофобластов и синцитиотрофобластов хориона. В зрелой плаценте ТБГ обнаруживается в трофобласте и в составе фибриновых островков, а также на внешней поверхности плазматических мембран микроворсинок [1,6]. ТБГ - надёжный маркёр ХПН, так как концентрация ТБГ отражает функциональное состояние клеток паренхимы плаценты [1,2,6,7,13]. Согласно результатам нашего исследования (таблица 2), показатели ТБГ и отнТБГ при тяжелой ПЭ оказались достоверно ниже аналогичных в двух других группах. При умеренной ПЭ уровень ТБГ статистически значимо не отличался от контрольной группы. Результаты нашего исследования согласуются с данными современной литературы. Калюжина Л.С. (2007) выявила падение фракции ТБГ в 1,5-1,9 раза в среднем за 3-5 недель до манифестации клинических симптомов ПЭ и ХПН. ХПН и СЗРП при «нормальных» и «высоких» значениях ТБГ не развивались вовсе [4]. Гусак Ю.К. и соавторы (2002) [3], Щербаков В.И. и соавторы (2005) [11] установили, что у женщин с ПЭ в срок беременности 35-37 недель уровни ТБГ снижены по сравнению с нормой при беременности. Причем величина снижения ТБГ оказалась прямо пропорциональна тяжести ПЭ. Как считают авторы, ТБГ стимулирует синтез интерлейкина-10, недостаток наработки которого на уровне трофобласта является одним из важных механизмов развития ПЭ. Выявлено, что падение уровня синтеза ТБГ у беременных с ПЭ и ХПН сопровождается изменениями углеводного и липидного обменов веществ. Увеличивалась концентрация общих липидов, холестерина, свободных жирных кислот.

Е₃ составляет 80-95 % всех эстрогенов беременной женщины, при этом 90% Е₃ имеет плодовое происхождение и лишь 10% Е₃ образуется из эстрона и эстрадиола, секретируемых яичниками матери. Е₃ увеличивает кровоток по сосудам матки, снижая их сопротивление, а также способствует развитию системы протоков молочных желез во время беременности. Поскольку Е₃ образуется в плаценте, его уровень непосредственно характеризует функциональное состояние плаценты и плода. В случае нарушения функционирования фетоплацентарного комплекса, снижение уровня гормона опережает клинические проявления. Чем больше снижен уровень гормона, тем выше вероятность развития патологического состояния [9]. По данным Lagiou P. at all. (2013) материнские уровни Е₃ положительно коррелируют с массой плаценты [16]. Тришкин А.Г. (2011) выявил снижение уровня Е₃ у беременных женщин с СЗРП [9]. Согласно результатам нашего исследования уровень неконъюгированного Е₃ при тяжелой ПЭ был статистически значимо ниже данного показателя в 1 и 2 группах. Аналогичные результаты получены и другими исследователями. Aзэkgцz S. at all. (2013) установили, что уровень Е₃ в плацентарных тканях у женщин с ПЭ оказался ниже, чем при нормальной беременности. Установлено, что плацентарный Е₃ при ПЭ как с СЗРП, так и без данной патологии оставался ниже нормы при беременности [12]. Результаты исследования Jobe S.O. at all. (2013) показывают, что ПЭ характеризуется аномальным синтезом, метаболизмом и накоплением эстрогенов. Сывороточный уровень Е₃ при тяжелой ПЭ оказался достоверно ниже в сравнении с нормальной беременностью, однако аналогичные изменения не зарегистрировали при умеренной ПЭ. Эти результаты подчеркивают необходимость изучения значения эстрогенов и их метаболитов в патофизиологии ПЭ [15].

ПЛ синтезируется в синцитиотрофобласте с самых ранних сроков гестации. Его концентрация нарастает параллельно сроку беременности и массе плаценты. По структуре ПЛ имеет большое сходство с гормоном роста. Подобно гормону роста, он активизирует синтез ДНК и пролиферацию клеток у плода, что ускоряет его рост. ПЛ обладает не только лакто-, сомато- и лютеотропной активностью, но и оказывает значительное влияние на все виды обмена веществ у матери и плода [9]. Согласно данным Тришкина А.Г. (2011) [9], Braun T. at all. (2013) [14], Szukiewicz D. at all. (2008) [22] ПЛ является ключевым регулятором роста плода. Тришкиным А.Г. (2011) [9], Szukiewicz D. at all. (2008) [22] отмечено, что уровень ПЛ оказался сниженным при наличии СЗРП, а так же при развитии ПЭ даже без СЗРП [22]. Однако мы не выявили достоверных отличий уровня ПЛ в группах обследованных женщин (табл. 2), но отмечена тенденция к снижению данного гормона при тяжелой ПЭ.

С целью изучения значимости плацентарных белков и гормонов в диагностике функционального состояния плаценты при ПЭ мы решили определить корреляционные связи уровня ТБГ, ПЛ, Е₃ с тяжестью проявлений ПЭ, ХПН и допплерометрическими показателями маточно-плацентарно-плодового кровотока, использован корреляционный анализ Спирмена (табл. 3).

В результате статистического анализа установлены отрицательные корреляционные связи уровня плацентарных белков и гормонов с частотой и тяжестью ПЭ, плацентарной недостаточности, а также допплерометрическими показателями маточно-плацентарно-плодового кровотока. Установлено, что наиболее эффективным маркером состояния фетоплацентарного комплекса при ПЭ являются показатели ТБГ и отнТБГ, что позволяет использовать данные параметры в качестве предикторов нарастания тяжести плацентарной недостаточности и ПЭ.

Таблица 3. Корреляционные связи плацентарных белков и гормонов с частотой и тяжестью ПЭ, ХПН, допплерометрическими показателями маточно-плацентарно-плодового кровотока

Выводы

1. Преэклампсия ассоциирована с высокой частотой выявления суб- и декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода, тяжесть проявлений наиболее выраженная при тяжелой преэклампсии.

2. Допплерометрические показатели маточно-плацентарно-плодового кровотока увеличиваются при беременности, осложнившейся тяжелой преэклампсией.

3. При тяжелой преэклампсии зарегистрировано снижение показателей трофобластического бета-1-гликопротеина и свободного эстриола. Уровень плацентарного лактогена статистически значимо не изменился.

4. Выявлены отрицательные корреляционные связи показателей трофобластического бета-1-гликопротеина, свободного эстриола, плацентарного лактогена с частотой и тяжестью преэклампсии, плацентарной недостаточности, а также допплерометрическими показателями маточно-плацентарно-плодового кровотока. Наиболее эффективным маркером состояния фетоплацентарного комплекса при преэклампсии является трофобластический бета-1-гликопротеин.

ишемия плацента гликопротеин преэклампсия

Список использованных источников:

1.Богданович Р.Н., Чикаловец И.В., Мороз С.В., Юркина Э.А. Трофобластический бета-1-гликопротеин в пренатальной диагностике и онкологии // Диагностическая значимость выявления маркеров фетоплацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний. Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2009. - С. 41-53.

2.Воробьева Т.Б. Иммунохимическая характеристика внутриутробной гипоксии плода при переношенной беременности // Астраханский медицинский журнал, 2011. - 6 (3). - С. 222-223.

3.Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Морозов В.Н., Кривошеева Г.А., Назимова С.В., Твердов В.А., Гусак Н.Ю., Егоркина А.Г., Козлятникова Е.К., Наслузов В.А. Некоторые перспективы лечения позднего гестоза // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, 2001-2002. - 1(1). - С. 31-33.

4.Калюжина, Л.С. Патогенетическое обоснование прогноза осложненного течения беременности и состояния плода у беременных с исходной артериальной гипотензией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007.- 22 с.

5.Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология/ Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1024 с.

6.Кудряшов А.Г., Печковский Е.В., Еремеева Л.И., Киселева Т.В., Пасман Н.М. Анализ ТБГ при беременности для оценки функции плаценты // Диагностическая значимость выявления маркеров фетоплацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний. Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2009. - С. 54-61.

7.Ляличкина Н.А., Пешев Л.П. Эффективность лечения плацентарной недостаточности низкоинтенсивным лазерным излучением при гипотонии беременных и артериальной гипертензии // Фундаментальные исследования, 2014. - 2. - С. 104-109.

8.Преэклампсия: руководство/ Под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. М.: ГЕОТАР-медиа, 2010. - 576 с.

9.Тришкин А.Г. Информативность определения плацентарного лактогена и свободного эстриола для диагностики хронической плацентарной недостаточности // Журнал акушерства и женских болезней, 2011. - LX(2). - С. 63-67.

10.Тромбогеморрагические осложнения акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. - М.: Мед. информ. агентство, 2011. - 1056 с.

11.Щуров В.А., Могеладзе Н.О. Оценка уровня неконъюгированного эстриола при патологии беременности // Клинико-лабораторный консилиум, 2011. - 2. - С. 73-75.

12.Aзэkgцz S., Bayar U.O., Can M., Gьven B., Mungan G., Doрan S., Sьmbьloрlu V. Levels of oxidized LDL, estrogens, and progesterone in placenta tissues and serum paraoxonase activity in preeclampsia. // Mediators Inflamm., 2013. 862982. doi: 10.1155/2013/862982.

13.Bogdanovich R.N., Chikalovets I.V. Trophoblastic beta1-glycoprotein and hemostasis system in pregnant women with antiphospholipid syndrome // Bull Exp Biol Med., 2002. - 134(4). - Р. 397-399.

14.Braun T., Husar A., Challis J.R., Dudenhausen J.W., Henrich W., Plagemann A., Sloboda D.M. Growth restricting effects of a single course of antenatal betamethasone treatment and the role of humanplacental lactogen // Placenta, 2013. - 34(5). - Р. 407-415.

15.Jobe S.O., Tyler C.T., Magness R.R. Aberrant synthesis, metabolism, and plasma accumulation of circulating estrogens and estrogen metabolites in preeclampsia implications for vascular dysfunction // Hypertension, 2013. - 61(2). - Р. 480-487.

16.Kosar A., Kasapoglu B., Kalyoncu S., Turan H., Balcik O.S., Gьmьs E.I. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study // Blood Coagul Fibrinolysis, 2011. - 22(1). - Р. 14-18.

17.Mark P.J., Smith J.T., Waddell B.J. Placental and fetal growth retardation following partial progesterone withdrawal in rat pregnancy // Placenta, 2006. - 27(2-3). - P. 208-214.

18.Norwitz E.R., Caughey A.B. Progesterone supplementation and the prevention of preterm birth // Rev.Obstet. Gynec, 2011. - 4(2). - Р. 60-72.

19.Pijnenborg R., Vercruysse L, Hanssens M., Brosens I. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment. Pregnancy Hypertension // An International Journal of Women's Cardiovascular Health, 2011. - 1(1). - Р. 66-71.

20.Schindler A.E. First trimester endocrinology: consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure // Gynec. Endocrin, 2004. - 18(1). - P. 51-57.

21.Steegers E.A.P., Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia // Lancet, 2010. - № 376. - Р. 631-644.

22.Szukiewicz D., Maslinska D., Gujski M., Pyzlak M., Klimkiewicz J., Stelmachow J. Angiotensin II (Ang II) evoked secretion of the human placental lactogen (HPL) in intrauterine growth retardation: examination of the relationship with Ang II receptor type 1 (AT1) expression // Int Immunopharmacol., 2008. - 8(2). - Р. 177-181.

Размещено на Allbest.ru