Стратификация риска возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Омская государственная медицинская академия

СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОАРТРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРМОБИЛЬНОСТЬЮ СУСТАВОВ

Коншу Н.В.

Актуальность. Проблема гипермобильности суставов (ГМС) определяется не только ее распространенностью среди работоспособного населения, но и высоким риском развития раннего остеоартроза (ОА), что может иметь большие экономические последствия для здоровья нации, учитывая распространенность гипермобильности суставов, которая, по данным литературы, варьирует от 6 до 57% [1, 2]. Большинство авторов придерживаются мнения, что гипермобильность суставов является фактором риска для развития остеоартроза, который развивается у представителей этой категории чаще и раньше, чем в общей популяции [3]. Однако другие исследования, посвященные изучению ассоциации гипермобильности суставов и остеоартроза, свидетельствуют о протективном влиянии гипермобильности суставов на его развитие [4]. Гипермобильность суставов имеет склонность к семейной агрегации с различным типом наследования. По данным литературы, имеются лишь единичные семейные исследования, посвященные ассоциации остеоартроза и гипермобильности суставов, включающие небольшое число семей [3].

В настоящее время нет исследований, посвященных выявлению клинических маркеров риска возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов, а семейные исследования ассоциации остеоартроза и гипермобильности суставов включают небольшое количество родственников и представлены единичными работами. Все это свидетельствует об актуальности и недостаточной разработанности этой проблемы.

Цель исследования - стратифицировать риск возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов.

Задачи исследования:

1. Выявить маркеры риска возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов.

2. Оценить тяжесть течения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов.

3. Оценить тип наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом.

4. Разработать алгоритм стратификации риска возникновения остеоартроза у пациентов с cемейной гипермобильностью суставов.

Материалы и методы. Исследование проведено в дизайне «случай-контроль». Для выявления клинических маркеров риска возникновения и оценки тяжести течения остеоартроза сформирована когорта пациентов с документированным диагнозом остеоартроза (I - IV рентгенологические стадии). В основную группу включен 61 пациент, 54 женщины и 7 мужчин, средний возраст 50 лет (40;61) с гипермобильностью суставов. Группу сравнения составили 60 пациентов без гипермобильности суставов, 49 женщин, 11 мужчин; средний возраст 52 года (47;63). Критерии включения: 1) пациент с документированным диагнозом остеоартроза и наличием гипермобильности суставов (основная группа), пациент с документированным диагнозом остеоартроза без гипермобильности суставов (группа сравнения); 2) письменное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: 1) другие ревматические заболевания; 2) наличие в анамнезе травм или операций на суставах.

Для проведения генеалогического анализа обследованы семьи 61 пробанда основной группы, всего 455 родственников I, II, III степени родства. Группу сравнения составили семьи 60 пробандов с остеоартрозом без гипермобильности суставов, всего 180 родственников I, II, III cтепени родства. Для определения типа наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом по критериям включения/исключения, указанным выше, были отобраны 204 родственника с остеоартрозом и гипермобильностью суставов.

Выяснялись жалобы, анамнез остеоартроза. Проводилась клиническая оценка фенотипических признаков соединительной ткани, диагностика гипермобильности суставов в настоящее время (шкала Бейтона) и по анамнезу (опросник Хакима, Грехема). Воспалительные ревматические заболевания были исключены на предварительных этапах амбулаторного обследования. семейный гипермобильность остеоартроз сустав

Всем пациентам проводились тесты на выявление «синдрома Паганини»: 1. активная обратимая ульнарная девиация II - V пальцев кисти за счет отклонения в пястно-фаланговых и межфаланговых суставах; 2. активное переразгибание II - V пальцев кистей; 3. активное переразгибание запястно-пястного сустава I пальца; 4. выступание ногтевой фаланги за ульнарный край ладони при фиксации большого пальца поперек ладони; 5. пассивное приведение большого пальца к тыльной стороне кисти; 6. активное сгибание в дистальных межфаланговых суставах II - V пальцев кистей; 7. поперечное растяжение пальцев в противоположном направлении в пястно-фаланговых суставах в виде шпагата, этот тест проверялся попарно в II - III, III - IV пальцах кисти; 8. пассивное поочередное укладывание III, IV, V пальцев кистей друг на друга; 9. поворот руки на 360° в плечевом и локтевом суставе.

Анализировались степень родства с пробандом, пол и возраст. Для проверки гипотезы о моногенной рецессивной/доминантной природе признака проводился сегрегационный анализ с расчетом сегрегационных частот по формуле «сибсового» метода М. Вайнберга.

Инструментальные методы обследования больных включали рентгенографию и ультразвуковое исследование суставов. Рентгенологическая оценка пораженных суставов проводилась на цифровом рентгенологическом аппарате «Toshiba» в стандартных позициях. Для диагностики стадий остеоартроза использовали критерии I. Kellgren и I. Lawrence (1957) [5]. Степень функциональной недостаточности суставов и тип прогрессирования устанавливали в соответствии с рекомендациями Американской Коллегии Ревматологов при остеоартрозе по результатам сбора анамнеза, изучения амбулаторных карт и данных инструментальных методов исследования. Проводилось определение альгофункциональных индексов Lequesne и индекс остеоартроза университетов Западного Онтарио и Мак Мастера (WOMAC), оценка выраженности боли по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ).

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 10. Статистическая значимость различий значений признаков в двух группах определялась с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (U). Оценка значимости различия долей проводилась с использованием критерия хи-квадрат (чІ). Для выявления взаимосвязей между переменными был использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r_s). Проверка гипотезы о распределении данных по нормальному закону производилась с помощью критерия согласия Шапиро-Уилка. При описании данных, распределение которых отличалось от нормального закона, рассчитывались медиана и квартили - Me (P25;P75). При нормальном распределении данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение (M±у). Расчет необходимого объема выборки и мощности критериев осуществлялся в пакете Statistica 10: при мощности критерия 80% и статистической значимости на уровне р<0,05 объем выборки составил 60 наблюдений. Для стратификации риска возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов применяли метод «деревьев классификации». При помощи этого метода, на основе комбинации значимых показателей у пациентов определялись разные уровни рисков развития заболевания. «Дерево классификации» представляет собой простую интуитивно понятную структуру (дендрограмму), на которой в каждом узле указан риск развития остеоартроза. Для оценки качества «дерева классификации» применялся ROC-анализ, вычислялась диагностическая чувствительность, специфичность, эффективность.

Пациенты основной группы и пациенты группы сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела. Группы значимо отличались по показателям альгофункциональных индексов: боли по ВАШ (U=1114,0, p=0,000), индексу Lequesne (U=1016,5, p=0,000), суммарному индексу (U=1272,0, p=0,003), индексу боли (U=1123,0, p=0,000) и функциональной недостаточности по WOMAС (U=1420,5, p=0,033). Высокие значения альгофункциональных индексов характеризуют тяжесть течения ОА, что наблюдалось у пациентов основной группы.

При оценке анамнеза течения заболевания возраст дебюта остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов был существенно раньше и составил 32 года (24;42), чем у пациентов без гипермобильности суставов - 45,5 лет (40;49), U=704,0, p=0,000. Не отмечалось различий в двух группах при сравнении по рентгенологическим стадиям ОА (чІ=7,39; p=0,060) и количеству пораженных суставов (чІ=0,56; p=0,986).

По типу течения остеоартроза также выявлены значимые различия в группах. У пациентов с ГМС и ОА течение было быстро прогрессирующим (чІ=51,09; p=0,000) с преобладанием функциональной недостаточности суставов III и II степени (чІ=15,19; р=0,000) по сравнению с пациентами с ОА без ГМС. Поскольку тяжесть течения остеоартроза определяется также типом прогрессирования, то можно сделать вывод, что у пациентов с гипермобильностью суставов отмечалось более тяжелое течение остеоартроза.

Методом критерия чІ выявлено, что все тесты «синдрома Паганини» характерны с высокой значимостью для пациентов с ГМС и ОА (чІ=51,10; p=0,000). Тест активной обратимой ульнарной девиации II - V пальцев кисти встречался у 60,7% пациентов, активного переразгибания II - V пальцев кистей у 86,9%, переразгибания запястно-пястного сустава I пальца - 45,9%, фиксации большого пальца поперек ладони с выступанием ногтевой фаланги за ульнарный край ладони - 59,0%, активного сгибания в дистальных межфаланговых суставов II - V пальцев - 50,8%, поперечного растяжения пальцев в противоположном направлении в пястно-фаланговых суставах - 29,5%, пассивного поочередного укладывания III, IV, V пальцев кистей друг на друга - 77,0%, поворота руки на 360° в плечевом и локтевом суставе - 13,1%. При помощи этих тестов возможно выявлять «склонных» к остеоартрозу гипермобильных пациентов.

Симптом «щелкающих» суставов (бедра, пальцев, челюсти) встречался достоверно чаще у пациентов с ОА и ГМС (чІ=22,56; p=0,012). Обращает на себя внимание, что симптом «щелкающего» бедра встречался у 70,5% пациентов из этой группы (чІ=29,00; p=0,000). Ортопедические аномалии также часто встречались в основной группе: среди них дисплазия тазобедренного сустава (чІ=10,72; р=0,001), Х-образные ноги (чІ=12,16; р=0,000), продольное плоскостопие (чІ=11,65; р=0,006), поперечное плоскостопие (чІ=8,55; р=0,003) и его осложнение - hallux valgus (чІ=9,42; р=0,002). У пациентов основной группы преобладали вывихи/подвывихи голеностопных суставов (чІ =11,46; р=0,000), коленной чашечки (чІ =10,72; р=0,001), плечевых суставов (чІ =4,71; р=0,029) и суставов большого пальца кисти (чІ =5,13; р=0,023) по сравнению с пациентами группы сравнения. Периартикулярные поражения, по данным литературы, считаются одним из типичных проявлений при гипермобильности суставов, однако эти поражения часто встречаются среди людей с нормальным объёмом движений в суставах, особенно во второй половине жизни. По данным нашего исследования наличие периартикулярных поражений (синовиты, теносиновиты, бурситы, энтезопатии, эпикондилиты) статистически значимо не отличалось между двумя группами.

При проведении корреляционного анализа по Спирмену в основной группе выявлена отрицательная связь средней силы (r_s= -0,62, p=0,000) между возрастом дебюта суставной боли и степенью выраженности ГМС по Бейтон. Выявлена отрицательная связь между функциональной недостаточностью по WOMAC и степенью выраженности гипермобильности суставов (r_s = -0,47, р=0,000).

Частота встречаемости остеоартроза в семьях с гипермобильностью суставов составила 44,8% (204 больных родственника из 455 обследованных), что значительно превышает данные других исследователей, приводящих цифры от 6% до 26%. Частота встречаемости ОА в семьях контрольной группы составила 25,2% (14 больных родственника из 180 обследованных). Средний возраст родственников с остеоартрозом в семьях с гипермобильностью суставов составил 44,0 года (23,0;68,8). Обращает на себя внимание высокий процент пациентов с остеоартрозом в семьях с гипермобильностью суставов, имеющих показания к эндопротезированию суставов - 22,0% (45 из 204 человек) по сравнению с семьями пациентов без гипермобильности суставов, в которых у 46 человек, страдающих остеоартрозом, отсутствовали показания к операции (чІ=3,89; p=0,040). Средний возраст эндопротезирования суставов у пациентов составил 47 лет (41,5;57,5). Этот факт, несомненно, свидетельствует о тяжелом течении остеоартроза в семьях с гипермобильностью суставов. Проверка гипотезы о моногенной рецессивной природе наследовании более сложная задача, чем проверка гипотезы о моногенной доминантной природе из-за погрешностей, заключающихся в вероятности непроявления признака в семье с небольшим числом родственников. Для того чтобы учесть погрешности, вызванные особенностями сбора материала, сегрегационные частоты (SF) рассчитывали по формуле «сибсового» метода М. Вайнберга (табл. 1).

Таблица 1

Сегрегационный анализ в семьях пробандов с гипермобильностью суставов

Оценку сегрегационной частоты вычисляли по формуле 1, данные для которой взяты из таблицы 1:

где SF -сегрегационная частота; r_i- количество пораженных детей в семье; s_i- общее количество детей в семье.

Вычисленную сегрегационную частоту сравнивали с теоретически ожидаемой, используя t-критерий Стьюдента по формуле (2-4):

где SF - сегрегационная частота; SF₀ - ожидаемое значение сегрегационной частоты: для аутосомно-рецессивного типа наследования - 0,25; для аутосомно-доминантного - 0,5.

Тип наследования, вычисленный с помощью «сибсового» метода М. Вайнберга, определяется, если критерий наследуемости t < 2,58.

Таким образом, учитывая результаты «сибсового» метода сегрегационного анализа в семьях установлен аутосомно-доминантный тип наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом, так как значение t=0,787 (<2,58).

Для разработки алгоритма стратификации риска возникновения остеоартроза определен перечень показателей, вносящих вклад в различие между группами пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов (n=61) и группой пациентов с синдромом гипермобильности суставов (n=58) и проведена их интерпретация. Для каждого показателя, вносящего вклад в различие между группой пациентов, была проведена статистическая оценка с помощью логарифмического показателя (LogWorth).

Поскольку такая статистическая оценка дает информацию только о каждом показателе по отдельности, не учитывая их совместного воздействия, был применен метод «деревьев классификации».

Метод «дерева классификации» используется для стратификации, то есть отбора пациентов в одну или несколько категорий - групп с высоким, средним, низким риском.

Построение «дерева классификации» выполнялось следующим образом. Все наблюдения пациентов представлены в виде корневого узла (n=119). Далее определялись «правила разбиения» всего множества наблюдений, соответствующих корневому узлу на ветви.

Правила представляют собой алгоритм с логической конструкцией вида «если - то», а в роли правил выступали переменные, которые были определены и интерпретированы перед построением дерева.

В алгоритме для каждого ветвления использовали переменные, которые вносили максимальный вклад в различие между группами на основании статистического показателя LogWorth, а также были определены как значимые факторы риска остеоартроза.

Такими переменными стали следующие факторы: возраст дебюта суставной боли, тесты «синдрома Паганини», симптом «щелкающего» бедра. На ветвях «дерева классификации» отмечались узлы, соответствующие подмножеству наблюдений.

На каждом узле снова определялись «правила разбиения» на ветви и так до тех пор, пока процесс не остановился на конечных терминальных узлах - листьях дерева, соответствующих найденным решениям. В этих узлах указывался процент вероятности риска возникновения остеоартроза и, в зависимости от его величины, отношение пациента к определенной группе риска (рис. 1).

Метод «дерева классификации» имеет высокую диагностическую чувствительность (82,0%), специфичность (88,3%), эффективность (85,2%), и качество (AuROC 0,943), рис. 2.

Рис. 1 «Дерево классификации» для определения у гипермобильных пациентов групп риска развития остеоартроза

Рис. 2 ROC-анализ оценки качества построенного дерева

Таким образом, с помощью метода «дерева классификации» на основе комбинации выявленных значимых факторов можно стратифицировать риск возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов с выделением четырех групп:

1. В группу очень высокого риска развития остеоартроза (99,8%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте до 38 лет и наличием четырех и более тестов «синдрома Паганини».

2. В группу высокого риска развития остеоартроза (69,6%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте 38 лет и более, наличием двух и более тестов «синдрома Паганини», а также пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте до 38 лет и наличием менее четырех тестов «синдрома Паганини» (с риском 47,1%).

3. В группу умеренного риска развития остеоартроза (25,0%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте 38 лет и более, наличием менее двух тестов «синдрома Паганини» и симптомом «щелкающего» бедра.

4. В группу низкого риска развития остеоартроза (0,2%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте 38 лет и более, наличием менее двух тестов «синдрома Паганини» и отсутствием симптома «щелкающего» бедра.

Выводы

1. У пациентов с семейной гипермобильностью суставов выявлены клинические маркеры риска возникновения остеоартроза: тесты «синдрома Паганини», возраст дебюта суставной боли, симптом «щелкающего» бедра. Выявлена обратная корреляционная связь средней силы между возрастом дебюта суставной боли и выраженностью гипермобильности суставов по шкале Бейтон.

2. Остеоартроз у пациентов с семейной гипермобильностью суставов характеризуется молодым возрастом возникновения, быстро прогрессирующим типом течения, III степенью функциональной недостаточности суставов, высокой частотой раннего эндопротезирования суставов в семьях. Выраженность болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов более значима, на что указывают высокие показатели альгофункциональных индексов (боль по ВАШ, индекс Lequesne, суммарный индекс, индекс боли по WOMAС).

3. В семьях пациентов с гипермобильностью суставов определена высокая частота остеоартроза (44,8%), превышающая его частоту в семьях без гипермобильности суставов (25,6%). В семьях установлен аутосомно-доминантный тип наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом.

4. На основе метода «дерева классификации» разработан алгоритм стратификации риска возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов с высокой диагностической чувствительностью (82,0%), специфичностью (88,3%), эффективностью (85,2%), качеством (AuROC 0,943). В группу очень высокого риска развития остеоартроза (99,8%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте до 38 лет и наличием четырех и более тестов «синдрома Паганини». В группу высокого риска развития остеоартроза (69,6%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте 38 лет и более, наличием двух и более тестов «синдрома Паганини», а также пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте до 38 лет и наличием менее четырех тестов «синдрома Паганини» (47,1%). В группу умеренного риска развития остеоартроза (25,0%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте 38 лет и более, наличием менее двух тестов «синдрома Паганини» и симптомом «щелкающего» бедра. В группу низкого риска развития остеоартроза (0,2%) относят пациентов с гипермобильностью суставов, дебютом суставных болей в возрасте 38 лет и более, наличием менее двух тестов «синдрома Паганини» и отсутствием симптома «щелкающего» бедра.

Практические рекомендации. Пациентам с семейной гипермобильностью суставов необходимо стратифицировать риск возникновения остеоартроза с помощью разработанного алгоритма.

Список использованных источников

1. Hypermobility and the hypermobility syndrome, part 2: assessment and management of hypermobility syndrome: illustrated via case studies / R.J. Keer, J.V. Simmonds // Man. Ther. 2008. Vol. 13, № 2. P. 1-11.

2. Joint Hypermobility Syndrome / А. Fikree, Q. Aziz, R. Grahame // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2013. Vol. 39, № 2. Р. 419-430.

3. Schilling F. Das familiдre systematisierte Hypermobilitдtssyndrom bei generalisierter Bindegewebsschwдche // Akt. Rheumatol. 2003. Vol. 32. P. 341-348.

4. Inverse association of general joint hypermobility with hand and knee osteoarthritis and serum cartilage oligomeric matrix protein levels / H.C. Chen et al. // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, № 12. P. 3854-3864.

5. Radiological assessment of osteoarthrosis / J. H. Kellgren, J. S. Lawrence // Ann. Rheum. Dis. 1957. Vol. 16, № 4. Р. 494-502.

Размещено на Allbest.ru