Размещено на http://www.allbest.ru/

Средства, действующие на холинергические синапсы

Р.Н. Аляутдин

Локализация холинергических синапсов:

· внутренние органы, получающие постганглионарные парасимпатические волокна;

· вегетативные ганглии;

· мозговой слой надпочечников;

· каротидные клубочки;

· скелетные мышцы.

Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Этапы синтеза, хранения и высвобождения ацетилхолина одинаковы во всех холинергических нейронах. Специфические эффекты ацетилхолина, опосредуемые через холинергические синапсы, зависят преимущественно от типа синаптических холинорецепторов. Холинергические рецепторы подразделяют на два больших класса.

· Мускариновые холинорецепторы (м-холинорецепторы). Связаны с G-белками. Экспрессируются в синапсах всех парасимпатических и некоторых симпатических постганглионарных волокон, в ганглиях вегетативной нервной системы, в ЦНС.

· Никотиновые холинорецепторы (н-холинорецепторы) - лигандзависимые ионные каналы, расположенные на постсинаптической мембране во многих возбуждающих синапсах. Особенно важно упомянуть два типа н-холинорецепторов: в вегетативных ганглиях и скелетных мышцах.

– холин также накапливается в фосфолипидах (ФЛ) в виде фосфорилхолина, который расходуется при необходимости.

Ацетил-КoA для реакции образуется преимущественно путем гликолиза под действием фермента пируватдегидрогеназы.

В цитоплазме ацетилхолин транспортируется в синаптические пузырьки на хранение. АТФаза, транспортирующая протоны в пузырек, обеспечивает энергетические потребности этого процесса.

Транспорт протонов из везикул (т.е. по градиенту концентрации H+) сопровождается поступлением ацетилхолина в пузырек (т.е. против градиента концентрации ацетилхолина) через ацетилхолин/H+-антипортный канал. Этот антипорт является мишенью для действия некоторых антихолинергических препаратов, например везамикола. Ингибирование антипорта приводит к недостаточному накоплению и высвобождению ацетилхолина.

Наряду с ацетилхолином холинергические пузырьки содержат АТФ и гепарансульфатпротеогликаны. Они оба являются противоионами для ацетилхолина. Нейтрализуя положительный заряд ацетилхолина, эти молекулы распределяют электростатические заряды, препятствуют чрезмерному накоплению ацетилхолина в везикулах (выделяемый АТФ тоже действует как нейромедиатор, воздействуя на пуринергические рецепторы, подавляя высвобождение ацетилхолина и норадреналина из нервных вегетативных окончаний).

Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель происходит путем слияния синаптического пузырька с плазматической мембраной. Этот процесс зависит от деполяризации аксона и открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Вход кальция запускает каскад механизмов транспортировки везикул к пресинаптической мембране. В этом процессе принимает участие ряд белков. Синапсин - эндогенный мембранный белок, который связывается и с синаптическими везикулами, и с актином. Этот белок связывает везикулы с цитоплазматическим матриксом актина в нервных окончаниях. Поскольку синапсин является основным субстратом для протеинкиназ, регулируемых при помощи цАМФ и Са2+/кальмодулина, считается, что этот вторичный мессенджер влияет на выброс нейромедиаторов, контролируя Са2+-зависимый экзоцитоз синаптических везикул. Выброс медиатора возможен после слияния мембран везикул и пресинаптического окончания.

Слияние мембран везикул и пресинаптического окончания обеспечивается группой белков SNARE. Синаптобревин (v-SNARE), небольшой белок, прикреп- ляется к везикулярной мембране посредством гидрофобного С-конца. В пресинаптической мембране находятся 2-3 других белка группы SNARE (t-SNARE, синтаксин, Snap25). Белки v- и t-SNARE соединяются, обеспечивая слияние плазматической и везикулярной мембран, что в результате обеспечивает высвобождение содержимого пузырька в синаптическую щель.

Механизм действия некоторых нейротоксинов, таких как столбнячный или ботулинический токсин, заключается в избирательном разрушении синаптобревина и угнетении экзоцитоза синаптических везикул. Столбнячный токсин выделяется Clostridium tetani, нарушает выделение тормозного медиатора глицина, что вызывает рефлекторную гипервозбудимость. Ботулинический токсин выделяется Clostridium botulinum и нарушает выделение из пресинаптических окончаний ацетилхолина, что приводит к нарушению сокращения скелетных мышц.

Еще одной важной мишенью для действия лекарственных пре- аратов является ацетилхолинэстераза - фермент, разрушающий ацетилхолин.

На рис. 1 представлена схема холинергического синапса. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме нервных холинергических окончаний, проникает в везикулы и депонируется в них.

В ответ на нервные импульсы мембрана пресинаптического окончания деполяризуется, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, ионы Са2+ поступают в пресинапс.

Ионы кальция с помощью белка синапсина стимулируют транспорт везикул с ацетилхолином к пресинаптической мембране и выделение медиатора в синаптическую щель.

Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны (холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

Рис. 1. Схема холинергического синапса. Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ - ацетилхолин; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Н-ХР - никотиновый холинорецептор; М-ХР - мускари- новый холинорецептор; АХЭ - ацетилхолинэстераза; SNAPs - synaptosome- associated proteins; VAMPs - vesicle-associated membrane proteins

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воз- действовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы:

· синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;

· высвобождение ацетилхолина;

· взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

· гидролиз ацетилхолина в синаптической щели;

· обратный нейрональный захват холина.

Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол?, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в вези- кулы.

Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопиридин, а блокирует ботулинический нейротоксин типа А.

Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний, который блокирует транспортные белки пресинаптической мембраны нервного окончания.

Однако все перечисленные вещества (за исключением препаратов ботулинического токсина) не нашли применения в качестве лекарственных средств.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непосредственно взаимодействуют с холинорецепторами:

· холиномиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы);

· холиноблокаторы (вещества, которые блокируют холинорецеп- торы и таким образом препятствуют действию на них ацетил- холина).

Применяют также антихолинэстеразные средства - вещества, нару- шающие гидролиз ацетилхолина за счет ингибирования ацетилхолин- эстеразы.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В этой группе ЛВ различают:

· холиномиметики - вещества, которые непосредственно стиму- лируют холинорецепторы;

· антихолинэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхо- линэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синап- тической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувстви- тельность к другим веществам.

К мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухомо- ров) чувствительны рецепторы постсинаптической мембраны клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпати- ческих волокон. Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или м-холинорецепторами.

К никотину наиболее чувствительны холинорецепторы, расположенные на постсинаптической мембране:

· нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев;

· хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников;

· каротидных клубочков (расположенных в области деления общих сонных артерий);

· на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах).

Такие рецепторы называются никотиночувствительными, или н-холинорецепторами. Выделяют н-холинорецепторы нейронального типа (нн) и н-холинорецепторы мышечного типа (нм), различающиеся локализацией (табл. 6.1) и чувствительностью к фармакологическим веществам.

Избирательно блокирующие нн-холинорецепторы ганглиев, моз- гового вещества надпочечников и каротидных клубочков вещества называются ганглиоблокаторами.

Вещества, преимущественно блокирующие нм-холинорецепторы скелетных мышц, называют курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преиму- щественно стимулируют м-холинорецепторы (м-холиномиметики), н-холинорецепторы (н-холиномиметики) или оба подтипа холиноре- цепторов одновременно (м-, н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков:

· м-холиномиметики (мускарин, пилокарпин, ацеклидин, цевимелин;

· н-холиномиметики [никотин, цитизин (цититон), лобелин];

· м-, н-холиномиметики [ацетилхолин, карбахол (карбахолин)].

синапс холинергический мышца скелетный

Таблица 1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Подтип холинорецепторов	Локализация рецепторов	Эффект, вызываемый стимуляцией холинорецепторов
М-холинорецепторы
М1	ЦНС	-
Подтип холинорецепторов	Локализация рецепторов	Эффект, вызываемый стимуляцией холинорецепторов
М1	Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, сти- мулирующего секрецию хлористо-водородной кислоты париетальными клетками же- лудка
М2	Сердце	Уменьшение частоты сердеч- ных сокращений. Угнетение атриовентрикуляр- ной проводимости. Снижение сократительной ак- тивности предсердий
	Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионар- ных парасимпатических во- локон	Снижение высвобождения ацетилхолина
М3 (иннерви- руемые)	Круговая мышца радужной оболочки	Сокращение, сужение зрачков
	Цилиарная (ресничная) мыш- ца глаза	Сокращение, спазм аккомода- ции (глаз устанавливается на ближнюю точку видения)
	Гладкие мышцы бронхов, же- лудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки	Повышение тонуса (за ис- ключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря
	Экзокринные железы (брон- хиальные железы, железы же- лудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)	Повышение секреции
М3 (неиннерви- руемые)	Эндотелиальные клетки кро- веносных сосудов	Выделение эндотелиально- го релаксирующего фактора (NO), который вызывает рас- слабление гладких мышц со- судов
Н-холинорецепторы
Нм	Скелетные мышцы	Сокращение скелетных мышц
Нн	Вегетативные ганглии	Возбуждение ганглионарных нейронов
	Энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпо- чечников	Секреция адреналина и нор- адреналина
	Каротидные клубочки	Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвига- тельного центров

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют м-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, полу- чающих парасимпатическую иннервацию. Рецепторы подразделяют на пять подтипов (м1, м2, м3, м4, м5), различающихся по чувствительности к разным фармакологическим веществам (см. табл. 6.1). Все м-холинорецепторы - это мембранные рецепторы, взаимодействующие с G-белками, а через них - с определенными ферментами или ионными каналами.

G-белки при активации агонистами мускариновых рецепторов оказывают несколько эффектов на клетку.

Ингибируют аденилатциклазу (через Gi белки) и активируют фосфолипазу С. Оба этих процесса опосредованы через

?-субъединицу G-белка.

Активация мускариновых рецепторов через молекулы вторичных мессенджеров приводит к открытию специфических калиевых каналов, связанных с G-белком (GIRKs), и гиперполяризации клетки. Этот эффект опосредован ??- субъединицей G-протеина (Go), которая связывается с каналом и способствует его открытию.

Выделено и обнаружено в клетках пять различных ДНК для мускариновых рецепторов человека, обозначаемых м1-м5. Эти типы рецепторов образуют две функционально разные группы:

· м1, м3 и м5 связаны с G-белками, активирующими фосфолипазу С;

· м2 и м4 связаны с G-белками, ингибирующими аденилатциклазу и активирующими K+-каналы.

Поскольку стимуляция м1-, м3- и м5-рецепторов вызывает возбуждение клетки, а стимуляция м2- и м4-рецепторов подавляет возбуждение клетки, то существует предсказуемая взаимосвязь между подтипом рецептора и действием ацетилхолина на клетку. Разные подтипы мускариновых рецепторов обеспечивают огромное разнообразие ответов клетки на агонисты мускариновых рецепторов.

К практически значимым подтипам м-холинорецепторов относят м1-, м2- и м3-холинорецепторы:

· м1-холинорецепторы локализованы в ЦНС, вегетативных ганглиях, энтерохромаффиноподобных клетках желудка;

· м2-холинорецепторы - в сердце;

· м3-холинорецепторы - в гладких мышцах внутренних органов, железах, эндотелии сосудов.

Мускарин стимулирует все подтипы м-холинорецепторов.

Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существен- ного влияния не оказывает.

Стимуляция м1-холинорецепторов приводит к увеличению секреции соляной кислоты. В ответ на активацию м1-холинорецепторов энтеро- хромаффиноподобные клетки желудка выделяют гистамин, который является сильнейшим стимулятором секреции хлористо-водородной кислоты париетальными клетками желудка. Поэтому антигистамин- ные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов) являются эффективными ингибиторами секреции соляной кислоты.

В связи со стимуляцией м2-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость. Это действие обусловлено стимуляцией угнетающего действия блуждающего нерва. Кроме того, при стимуляции м2-холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов в клетках миокарда.

М2-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из ФЛ клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматической сети (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции м3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.

Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) м3-холинорецепторы. Их стимуляция приводит к увеличению высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (NO), способствующего расслаблению глад- кой мускулатуры сосудов, а в конечном итоге - к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.

Таким образом, в связи со стимуляцией м3-холинорецепторов мускарин:

· суживает зрачки (за счет сокращения круговой мышцы радужки цилиарной мышцы);

· вызывает спазм аккомодации [сокращение цилиарной (ресничной) мышцы расслабляет циннову связку, хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения];

· повышает тонус гладких мышц внутренних органов: бронхов, мочевого пузыря, ЖКТ (за исключением сфинктеров) и др.;

· увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

· снижает тонус кровеносных сосудов (за счет высвобождения оксида азота NO из эндотелия сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое (а точнее, токсическое) действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами, а также грибами рода Волоконница и Говорушка. При этом отмечаются сужение зрачков, сильное слюнотечение и потоотделение, брадикардия, снижение АД, спастические боли в животе, рвота, диарея (понос), удушье (за счет усиленной секреции бронхиальных желез и повышения тонуса бронхов).

При отравлении мухоморами действием мускарина обусловлены только периферические эффекты, а расстройства со стороны ЦНС (в том числе галлюцинации) вызваны другими токсинами - иботеновой кислотой и мусцимолом.

Фармакологические эффекты, вызываемые м-холиномиметиками:

· сокращение круговой мышцы зрачка, миоз, сокращение мышцы цилиарного тела (м3);

· брадикардия (м2);

· расширение сосудов за счет выделения эндотелиального релаксирующего фактора - NO (м3);

· повышение секреции экзокринных желез (слюнных, потовых,

поджелудочной) (м3);

· повышение секреции хлористо-водородной кислоты париетальными клетками желудка (м1);

· повышение тонуса кишечника и мочевого пузыря (м3);

· пресинаптическое угнетение выделения медиаторов (м2).

Из м-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин, бетанехол и цивемилин.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, поэтому применяется только местно в глазной практике.

Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков обусловлено сокращением под действием пилокарпина круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется парасимпатическими волокнами. При сужении зрачка раскрывается угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), где рас- положена гребешковая связка. Через фонтановы пространства (щели между трабекулами гребешковой связки) происходит отток внутри- глазной жидкости в венозный синус склеры (шлеммов канал). Кроме того, повышение тонуса ресничной мышцы способствует увеличению оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть. При этом снижается внутриглазное давление (рис. 6.2). Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, при котором повышается внутриглазное давление, что может повлечь за собой потерю зрения. При глаукоме препарат применяют в виде глазных капель, глазной мази или глазных пленок.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Эффект обусловлен сокращением ресничной мышцы, к которой прикреплен ресничный поясок (циннова связка), растягивающий хрусталик. При сокращении ресничной мышцы ресничный поясок расслабляется, и хрусталик принимает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации.

Ацеклидин - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью, поэтому ацеклидин применяют не только местно в глазной практике (при глаукоме), но и парентерально (при атонии кишечника и мочевого пузыря).

Бетанехол - синтетический м-холиномиметик. Является препаратом выбора для стимуляции моторики ЖКТ и мочевыводящих путей, в случае гипотоничного нейрогенного мочевого пузыря, а особенно при послеоперационной, послеродовой и вызванной лекарствами задержке мочи.

Цевимелин? - агонист м1- и м3-холинорецепторов, применяется при лечении сухости во рту (ксеростомии) в качестве сиалагога (стимулятора выделения слюны), например при синдроме Шегрена.

Н-холиномиметики

Н-холиномиметиками называют вещества, стимулирующие н-холи- норецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно более высоких дозах.

В связи с разной чувствительностью к фармакологическим веществам различают два типа периферических н-холинорецепторов:

· к первому типу относят рецепторы вегетативных ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников, каротидных клубочков (нн-рецепторы);

· ко второму типу - н-холинорецепторы скелетных мышц (нм-рецепторы).

Холинергическая передача через никотиновые рецепторы проис- ходит при связывании с ними ацетилхолина (рис. 6.3). Этот феномен называют прямым лигандзависимым проведением.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Структура н-холинорецептора. Пояснения в тексте

Никотин и подобные ему вещества действуют преимущественно на н-холинорецепторы ганглионарного типа.

Классический агонист этого типа холинорецепторов - никотин, алкалоид из листьев табака. В сигарете содержится примерно 6-8 мг никотина. Смертельная доза никотина для человека - 60 мг.

При курении сигареты в организм курильщика попадает около 3 мг никотина. Никотин быстро элиминируется за счет биотрансформации в печени и частичного выведения почками (T1/2 - 1,5-2 ч).

Сигаретный дым имеет кислую реакцию, в связи с чем обладающий основными свойствами (алкалоид) никотин находится в поляризованном состоянии и плохо проникает через мембраны дыхательных путей. Поэтому чтобы абсорбировать достаточное количество никотина, необходима значительная площадь поверхности легких.

Дым сигар имеет щелочную реакцию, и никотин, соответственно, находится в незаряженном состоянии, что облегчает его проник- новение через слизистые оболочки. Поэтому сигарным дымом нет необходимости «затягиваться» - площади ротовой полости вполне достаточно для всасывания необходимой дозы никотина.

При курении никотин быстро всасывается через слизистую обо- лочку дыхательных путей и легко проникает через ГЭБ в ЦНС, где стимулирует процессы возбуждения и торможения.

В зависимости от типа высшей нервной деятельности человека никотин вызывает приятное ощущение успокоения или, наоборот, повышение активности.

Действуя на периферические н-холинорецепторы, никотин:

· активирует симпатические и парасимпатические ганглии;

· рефлекторно стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры;

· увеличивает выделение адреналина и норадреналина хромаффинными клетками надпочечников;

· возбуждает н-холинорецепторы каротидных клубочков.

Характерные эффекты никотина - сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных) и повышение АД - обусловлены активацией симпатической нервной системы и выделением адреналина и норадреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. Именно поэтому курение совершенно противопоказано больным стенокардией, гипертонической болезнью и людям с предрасположенностью к спазмам периферических сосудов.

Еще больший вред при курении приносят другие вещества, которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания. Рак легких у курильщиков развивается значительно чаще, чем у некурящих.

К никотину развивается психическая зависимость, причем очень быстро, быстрее, чем к героину. При прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения. Поэтому многие из них, осознавая вред курения, тем не менее не могут избавиться от вредной привычки. Лишь 20% курильщиков, решивших избавиться от никотиновой зависимости, добиваются успеха.

Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или специальный пластырь, наклеивающийся на здоровые участки кожи и равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч.

К никотину развивается привыкание (толерантность; не путать с зависимостью). Поэтому увеличение потребления количества сигарет курильщиком - всего лишь вопрос времени.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелин (алкалоид лобелии) сходны по действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.

Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток лобесил применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

М-, Н-холиномиметики

К м-, н-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах.

Ацетилхолин одновременно возбуждает м- и н-холинорецепторы, но действие ацетилхолина на м-холинорецепторы более выражено. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина: брадикардия, снижение АД, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов, увеличение секреции желез.

Никотиноподобное действие ацетилхолина на н-холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников, каротидных клубочков проявляется, если блокировать парасимпатическую иннервацию на уровне м-холинорецепторов. Например, на фоне действия м-холиноблокаторов (атропина) ацетилхолин в больших дозах вызывает не брадикардию и снижение АД, а тахикардию и повышение АД.

Ацетилхолин в практической медицине почти не используют. Это связано с кратковременностью его действия (несколько минут). Как и естественный ацетилхолин, препарат ацетилхолина быстро разрушается ацетилхолинэстеразой. В то же время препарат широко при- меняют в экспериментальной работе.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (карбахолин?), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахола иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.

Таким образом, можно заключить, что холиномиметики применяют:

· в офтальмологии для снижения внутриглазного давления при глаукоме (пилокарпин, реже карбахол);

· для повышения тонуса кишечника и мочевого пузыря (бетанехол?);

· в качестве средства, стимулирущего слюноотделение (сиалагога) при болезни Шегрена (цевимелин).

Антихолинэстеразные средства

Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Антихолинэстеразные средства связываются с ферментом, ингибируют его и, следовательно, увеличивают концентрацию эндогенного ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, действие антихолинэстеразных средств заключается в пролонгировании эффектов, вызываемых эндогенным ацетил- холином.

Вещества этого класса также называют непрямыми агонистами ацетилхолиновых рецепторов, поскольку большинство препаратов непосредственного действия на рецепторы не оказывает. Следует упомянуть, однако, что несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы способны прямо воздействовать на холинорецепторы.

При введении в организм антихолинэстеразных препаратов отме- чаются следующие эффекты, обусловленные действием эндогенного ацетилхолина:

· сужение зрачков, спазм аккомодации;

· брадикардия;

· повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря и др.);

· увеличение секреции экзокринных желез;

· стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу;

· стимуляция когнитивных процессов, в частности при болезни Альцгеймера (характерно для антихолинэстеразных препаратов, хорошо проникающих через ГЭБ).

Ацетилхолинэстераза разрушает молекулу ацетилхолина после связывания последнего с двумя центрами фермента - эстеразным и анионным. В нервно-мышечных синапсах и ганглиях молекула ацетилхолина разрушается за 1 мс.

В зависимости от типа взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Препараты обратимого действия связываются подобно ацетилхолину с одним или обоими центрами фермента. Ацетилхолинэстераза начинает разрушать вещество, но значительно (на несколько порядков) медленнее, чем ацетилхолин. Время полуэлиминации ферментингибирующего комплекса составляет приблизительно 15-30 мин, следовательно, эффективное ингибирование длится 3-8 ч.

Вещества необратимого действия образуют ковалентные связи с молекулой ацетилхолинэстеразы и инактивируют фермент.

Антихолинэстеразные средства обратимого действия

К антихолинэстеразным средствам обратимого действия относят:

· физостигмин;

· неостигмина метилсульфат (Прозерин);

· пиридостигмина бромид (Калимин 60 Н);

· ривастигмин (Экселон);

· галантамин (галантамина гидробромид, Реминил, Нивалин);

· донепезил (Арисепт);

· эдрофоний.

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин и некоторые другие) подобно ацетилхолину связываются с двумя активными центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу. При этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой.

Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. Другие обратимые ингибиторы ацетил-холинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином.

Эдрофоний? оказывает кратковременное и в основном периферическое антихолинэстеразное действие. Препарат образует непрочные электростатические и водородные связи с анионным центром ацетилхолинэстеразы. Комплекс существует 5-10 мин, именно поэтому эффект воздействия эдрофония непродолжителен (5-15 мин). Кроме того, эдрофоний, являясь полярным гидрофильным соединением (четвертичным амином), быстро выводится из организма. Препарат применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно (эффект наступает через 30-60 с). Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является признаком заболевания. Эдрофоний также используют и в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия. В РЗЛС РФ отсутствует.

Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ацетилхолинэстеразе и действуют намного продолжительнее. Эти вещества, в отличие от эдрофония, являются третичными аминами и проникают через ГЭБ в ткани мозга.

Неостигмина метилсульфат - синтетическое соединение, содержа- щее четвертичный атом азота. Плохо проникает через ГЭБ. Препарат обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинергических синапсах.

При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации.

· Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению вну- триглазного давления (открывается угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал).

· Одновременно развивается спазм аккомодации (вследствие сокра- щения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка - хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения).

· Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, активирует секрецию экзокринных желез, повышает тонус и моторику гладкой мускулатуры (бронхов, ЖКТ), а также тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки.

· Стимуляция неостигмином н-холинорецепторов приводит к улучшению нервно-мышечной проводимости.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основные показания к применению неостигмина

· Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество. Проявляется мышечной слабостью, повышенной утомляемостью скелетных мышц. В тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за снижения сократимости дыхательных мышц. При миастении неостигмин назначают внутрь, подкожно или внутримышечно, при миастеническом кризе вводят внутривенно.

· Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, при которой неостигмин вводят внутрь, подкожно или внутримышечно.

· В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия неостигмин вводят внутри- венно для снятия остаточного нервно-мышечного блока.

Неостигмин, будучи полярным гидрофильным соединением, после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ (дозы для приема внутрь в 30 раз превышают дозы для парентерального введения). Действие препарата непродолжительно (2-3 ч).

Побочные эффекты неостигмина в основном связаны со стимуляцией м-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Стимуляция н-холинорецепторов вызывает подергивание скелетных мышц.

Пиридостигмина бромид - четвертичное аммониевое соединение, действующее подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют в основном при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают как внутрь, так и парентерально. Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина. При передозировке пиридостигмина возможен холинергический криз.

Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, - амбенония хлорид (оксазил) - является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ. Продолжительность действия - до 10 ч. Принимают внутрь.

Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, внедренным в медицинскую практику. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином и поэтому хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга (в том числе и подкорковых холинергических нейронов). При этом отмечается снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что является основанием для применения антихолинэстеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат такрин (когнекс), ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время также имеет ограниченное применение (в нашей стране - не используется) из-за множества побочных эффектов, наиболее серьезный из которых - нарушение функции печени.

Галантамин (Реминил), ривастигмин, донепезил и другие антихолинэстеразные препараты, применяемые при болезни Альцгеймера, имеют определенные преимущества. Эти вещества (в особенности ривастигмин) оказывают преимущественное ингибирующее воздействие на ацетилхолинэстеразу ЦНС, поэтому у них менее выражены побочные эффекты, обусловленные ингибированием ацетилхолин- эстеразы периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов) и стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, перечисленные вещества не обладают характерной для такрина гепатотоксичностью.

Антихолинэстеразное действие достаточно продолжительное - донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки. Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично уменьшает выраженность других проявлений болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, бессонницу.

Галантамин (нивалин) назначают подкожно при:

· параличах скелетных мышц, обусловленных нарушениями со стороны ЦНС (например, при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича);

· атонии кишечника и мочевого пузыря;

· миастении.

Внутривенно препарат применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют м-холиноблокаторы (например, атропин).

Антихолинэстеразные средства необратимого действия

К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Экотиопат - гидрофильное полярное соединение, устойчивое в водном растворе (в отличие от других ФОС). Препарат плохо проникает через конъюнктиву, поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут.

ФОС применяют, главным образом, в немедицинских целях: в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов, а также в качестве инсектицидов для уничтожения насекомых (карбофос, тиофос). Некоторые ФОС используются как боевые отравляющие вещества (зоман).

Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки (в том числе с поверхности легких) и поэтому нередко становятся причиной отравлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдаются:

· миоз (сужение зрачков);

· потливость;

· повышенное слюноотделение;

· спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья;

· брадикардия, сменяющаяся тахикардией;

· снижение АД (в ряде случаев сменяющееся его повышением);

· рвота;

· спастические боли в животе;

· диарея;

· психомоторное возбуждение.

В более тяжелых случаях отравления отмечаются подергивания мышц и судороги, резкое падение АД, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро вытереть кожу сухим ватным тампоном и затем промыть 5-6% рас- твором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.

При введении ФОС внутрь необходимо промыть желудок, дать адсорбирующие и слабительные средства.

Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией м-холинорецепторов, для их устранения применяют м-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора).

Используют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолин-эстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это объясняется изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима бромид (дипироксим), аллоксим, изонитрозин.

Дипироксим и аллоксим относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин - третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не толь- ко периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют при оказании неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Размещено на Allbest.ru

...