Клинические аспекты генетического полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR в азербайджанской популяции при сочетании сахарного диабета 2 типа и ишемической болезни сердца

Размещено на http://www.allbest.ru/

Азербайджанский государственный институт усовершенствования врачей им. А.Алиева

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ MTHFR В АЗЕРБАЙДЖАНСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ПРИ СОЧЕТАНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Ахмедова З.Г., Гумбатова А.Д.

г. Баку, Азербайджан

Согласно данным Международной Диабетической Ассоциации, в 2014 г. в мире насчитывалось 387 млн. человек, страдающих сахарным диабетом [1]. Показано, что основной причиной летальных исходов у 75% пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) являются фатальные сердечно-сосудистые осложнения. При этом в мире в период с 1990 по 2013 г. частота сердечно-сосудистой смертности повысилась на 40,8% [2]. Не случайно, что вследствие высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений СД2 рассматривается в качестве эквивалента ишемической болезни сердца (ИБС) [3].

Установлено, что одним из ключевых независимых факторов риска развития атеросклеротических изменений и процесса тромбообразования в артериальном русле и ассоциированными с ними сердечно-сосудистыми заболеваниями является гипергомоцистеинемия (ГГЦ) [4, 5].

При этом тяжелая ГГЦ обусловлена дефицитом фермента цистатион-в-синтазы, а у гомозигот TT по носительству мутантного аллеля С677С>T гена метилтетрагидрофолатредуктазы MTHFR (rs18011333) риск развития сердечно-сосудистых заболеваний оказывается повышенным [6].

Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой, производным незаменимой кислоты метионин, и образуется при ее деметилировании. Метаболизм метионина осуществляется путем реметилирования или трансульфурации, при нарушении нормально протекающего физиологического метаболизма которых развивается ГГЦ. Функцией фермента MTHFR является каталитическое восстановление 5,10-метилентетрагидрофодатредуктазы.

В эпидемиологических исследованиях установлено, что ГГЦ отмечается в 5% случаев в общей популяции и ассоциируется с повышением общепопуляционного риска развития сердечно-сосудистых, нейроденеративных, аутоиммунных, злокачественных заболеваний. При этом прослеживается корреляция между степенью выраженности ГГЦ и носительством генетического полиморфизма MTHFR 677C>T [7].

Ген фолатного цикла MTHFR, кодирующий экспрессию 5,10-метилентетрагидрофолата, картирован на хромосоме 1р36.3. В настоящее время сообщается о существовании нескольких однонуклеотидных полиморфизмов гена MTHFR. Исторически наиболее изученным из них является С677С>T, связанная с заменой в 677 положении аминокислоты цитозин на тимин в сайте связывания фолата. При этом синтезируется термолабильный белок MTHFR со сниженной активностью, уменьшается уровень фолата и нарушается метаболизм гомоцистеина [8].

Генетический полиморфизма гена MTHFR оказывает опосредованный эффект на метаболизм белка MTHFR. Кроме того, рассматриваемый нами генетический полиморфизм C677C>T, привносит вклад в развитие артериальной гипертензии вследствие участия MTHFR в регуляции функции эндотелия [9]. ишемический гипергомоцистеинемия полиморфизм ген

Цель исследования: изучить роль ГГЦ и полиморфизма гена MTHFR при сочетании СД2 и ИБС у пациентов в азербайджанской популяции.

Материалы и методы. В исследование включено 50 пациентов (30 женщин, 20 мужчин) азербайджанской национальности, страдающих СД2 в сочетании с ИБС, находящихся на стационарном лечении в эндокринологическом отделении Республиканской клинической больницы им. акад. М. Мир-Касимова. Средний возраст пациентов составил 50,4±8,62 года, длительность СД2 с момента установления диагноза - от 1 до 18 лет. Диагноз ИБС установлен на основании клинико-лабораторных данных и результатов электрокардиографического исследования. К критериям исключения были отнесены острые сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, гнойно-некротические осложнения, гепатит, тяжелая печеночная и почечная недостаточность, анемия тяжелого течения, миокардит, перикардит, аневризма аорты, злокачественные новообразования. Концентрация гомоцистеина исследована иммуноферментным методом. Полиморфизм гена MTHFR исследован масс-спектрометрически (метод MALDI-TOF) с использованием масс-спектрометра Seguenon (США). Статистический анализ проведен с помощью программы “Statistica 6.0” для Windows. Различия рассматривались как достоверно значимые при р<0,05. Носительство генетических полиморфизмов гена MTHFR подчинялось закону Харди-Вайнберга, а для расчета генетических полиморфизмов по модели «случай-контроль» использованы общая и аддитивная модели наследования.

Результаты и их обсуждение. Установлено превышение референсного уровня гомоцистеина во всех возрастных группах, стратифицированных для пациентов с СД2 и ИБС (рис.1). При этом средний уровень гомоцистеина у пациентов менее 60 лет и 60+ в среднем составил 12,6±3,4 и 14,3±4,2 мкмоль/л соответственно (p=0,126). У пациентов с СД2 и ИБС выявлено возраст-ассоциированное повышение уровня гомоцистеина (рис.2). Зависимость уровня гомоцистеина от возраста пациента с СД2 и ИБС азербайджанской национальности оценивается как сильная положительная коррелятивная связь (r=0,641). Положительная коррелятивная связь отмечается также и при рассмотрении другой клинической ассоциации - между уровнем вчСРБ и гомоцистеином (r=0,462).

Рис. 1 Средний уровень гомоцистеина в зависимости от возраста пациента азербайджанской национальности с сахарным диабетом 2 типа и ИБС

Рис. 2 Средний уровень высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ИБС азербайджанской национальности в зависимости от возраста

Установлено важность носительства генетических полиморфизмов гена MTHFR, кодирующего ключевой фермент фолатного цикла MTHFR. Распределение генетических полиморфизмов в зависимости от клинических и метаболических характеристик пациентов в исследуемой выборке с СД2 и ИБС представлено в табл.1. В случае оценки влияния носительства генетических полиморфизмов на уровень гомоцистеинемия оценены крайние варианты: >15 и <10 мкмоль/л. При этом в качестве контрольной группы была использована генетическая оценка пациентов с уровнем гомоцистеина <5 мкмоль/л, так как у большинства пациентов азербайджанской популяции при сочетании СД2 и ИБС уровень гомоцистеина превышал этой значение. Выявлена более высокая частота встречаемости носительства однонуклеотидного генетического полиморфизма гена MTHFR у пациентов старшей возрастной группы, а также в случае высокой ГГЦ, однако данные различия не имели достоверной статистической значимости. Это объясняется сложным взаимодействием генетических и негенетических факторов, оказывающих влияние на клиническую манифестацию носительства генетического полиморфизма гена фолатного цикла.

Таблица 1

Клинические аспекты носительства генетического полиморфизма гена метилтетрагидрофолатредуктазы MTHFR у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ИБС азербайджанской популяции

В выборке азербайджанских пациентов с СД2 и ИБС выявлено преобладание носительства нормального варианта генотипа СС в гомозиготной форме гена MTHFR. При этом уровень гомоцистеина был статистически достоверно значимо повышен у носителей гомозиготного генотипа по измененному аллелю ТТ и соответствовал области высокой ГГЦ (рис. 3). Данные согласуются с результатами исследования фолатного цикла у пациентов русской популяции с ИБС, у которых носительство аллеля С в гомо- и гетерозиготной форме не ассоциировалось с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как у носителей гомозиготного генотипа по измененному аллелю отмечалось его повышение [10].

Рис. 3 Уровень гомоцистеина в зависимости от носительства генетического полиморфизма гена MTHFR у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ИБС азербайджанской популяции

При этом дефицит фолатов, употребляемых в пищу, был ассоциирован с повышением уровня как гомоцистеина, так и вчСРБ и повышением риска развития макрососудистых осложнений СД2 в азербайджанской популяции (рис. 4). Сердечно-сосудистые осложнения СД2 требуют модификации образа жизни с целью снижения сердечно-сосудистого риска, профилактики развития артериальной гипертензии и снижении уровня гомоцистеина и вчСРБ [11]. Так, снижение активности белка MTHFR в условиях фолатного дефицита способствует повышению уровня гомоцистеина, развитию окислительного стресса в сосудистой стенке (характеризующимся, в том числе, и окислением гомоцистеина) и присоединению сердечно-сосудистых осложнений СД2 [12].

Рис. 4 Уровень гомоцистеина и высокочувствительного С-реактивного белка в условиях дефицита фолатов и при нормальном уровне их потребления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ИБС азербайджанской популяции

Результаты проведенного исследования подтверждают тот факт, что риск развития ИБС у пациентов с СД2 обусловлен как генетическими, так и внешними факторами. Установлено, что в азербайджанской популяции важным модифицируемым фактором, предотвращающим развитие ИБС у пациентов с СД2, является устранение ГГЦ. Одним из путей устранения ГГЦ является рациональное питание с адекватной квотой фолатов, что способствует снижению уровня маркеров сердечно-сосудистого риска - гомоцистеина и вчСРБ. Это предопределяет необходимость использования нутриогенетических мер, нивелирующих отрицательное последствие снижения активности гена MTHFR, так как поступление высокого количества пищевых фолатов способствует образованию адекватного количества фермента MTHFR и нормальному функционированию фолатного цикла.

Выводы

1. У пациентов с СД2 и ИБС азербайджанской национальности с высокой частотой диагностируется гипергомоцистеинемия

2. Уровень гомоцистеина повышен у носителей гомозиготного варианта TT гена MTHFR, кодирующего метаболически менее активную форму фермента метилтетрагидрофолатредуктазы, ответственного за перевод фолата в активную форму.

3. Определение уровня гомоцистеина у пациентов с СД2 позволяет выявить группу риска развития ИБС и своевременно провести профилактические мероприятия по предотвращению развития макрососудистых осложнений СД2, основным из которых является контроль за адекватным содержанием пищевых фолатов.

Список использованных источников

1. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. International Diabetes Association, 2015.

2. Roth G.A., Forouzanfar M.H., Moran A.E. et al. Demographic and epidemiologic drivers of global cardiovascular mortality// N Engl J Med. 2015; 372(14):1333-41.

3. Murthy V.L., Naya M., Foster C.R. et al. Association between coronary vascular dysfunction and cardiac mortality in patients with and without diabetes mellitus// Circulation. 2012; 126(15):1858-68.

4. Верткин А.Л., Тополянский А.В. Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных// Фарматека.- 2007.- №15.- С.10-14.

5. Ankrah A., Buscombe J., Sathekge M.M. Association between plasma homocysteine and myocardial SPECT abnormalities in patients referred for suspected myocardial ischaemia// Cardiovasc J Afr. 2012 Jul;23(6):313-7

6. Sheweita S.A., Baghdadi H., Allam A.R. Role of genetic changes in the progression of cardiovascular diseases// Int J Biomed Sci. 2011;7(4):238-48.

7. Brustolin S., Giugliani R., Fйlix T.M. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders// Braz J Med Biol Res. 2010;43(1):1-7.

8. Trovato F.M., Catalano D., Ragusa A. et al. Relationship of MTHFR gene polymorphisms with renal and cardiac disease// World J Nephrol. 2015;4(1):127-37.

9. Marosi K., Agota A., Vйgh V. et al. The role of homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase, methionine synthase, methionine synthase reductase polymorphisms in the development of cardiovascular diseases and hypertension// Orv Hetil. 2012;153(12):445-53.

10. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ребриков Д.В. и др. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца// Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2011.-№4.- С.409-425.

11. Talikoti P., Bobby Z., Hamide A. Hyperhomocysteinemia, Insulin Resistance and High HS- CRP Levels in Prehypertension// J Clin Diagn Res. 2014;8(8):CC07-9.

12. Liu H.H., Shih T.S., Huang H.R. et al. Plasma homocysteine is associated with increased oxidative stress and antioxidant enzyme activity in welders// Scientific World Journal. 2013;2013:370487.

Размещено на Allbest.ru