Роль ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа в коррекции адипокинового статуса при метаболическом синдроме

Размещено на http://www.allbest.ru/

РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ 4 ТИПА В КОРРЕКЦИИ АДИПОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Горшков И.П., Волынкина А.П.

Воронежская государственная медицинская

академия им. Н.Н. Бурденко

Избыточный вес и ожирение, являясь компонентами метаболического синдрома (МС), выявляются с неуклонно возрастающей частотой, проявляя несомненную эпидемичность [4]. Известно, что к компонентам МС относят нарушенную гликемию натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), липидного обмена (комбинированная и изолированная дислипидемия - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия холестерина ЛПНП), избыточный синтез сверхчувствительного С-реактивного белка, гиперинсулинемия (ГИ) и инсулинорезистентность (ИР) [14]. В исследованиях, посвященных изучению свойств класса адипокинов, существенно расширено представление о патогенезе МС в целом и о явлении ИР в частности [2,3,4,18].

К рекомендованным критериям МС относят (ВНОК, 2009 г.) [3]: основной признак - центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин дополнительные критерии: АГ (АД?130/85 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (?1,7 мМ/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 мМ/л у мужчин; <1,2 мМ/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП (>3,0 мМ/л), НГН (глюкоза в плазме крови натощак 6,1 мМ/л и более), НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и более и 11,1 мМ/л и менее) [1].

Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х дополнительных критериев достаточно для диагностирования МС [1]. Жировой ткани принадлежит существенное значение в формировании МС [14]. Цитокины, продуцируемые жировой тканью (ЖТ), способны модифицировать инсулинопродукцию, изменять трансдукцию инсулинового сигнала в периферических клетках, активность рецепторов к инсулину, интенсивность липогенеза [3,4,25]. Адипокины бивалентно воздействуют на ГИ и ИР. Так накопление в крови фактора некроза опухоли альфа (ФНО-б) и его растворимого рецептора 1 типа проявляют ингибиторную активность в отношении синдрома ГИ и потенцирующую - при ИР [15,16,21]. Существенное значение в модификации ИР принадлежит адипонектину (АН) и лептину, дополнительно влияющему на изменение пищевого поведения [21,22]. Показано, что АН тормозит дифференцировку преадипоцитов. Уровень АН в плазме крови обратно пропорционален массе ЖТ и индексу талия-бедро (ИТБ) [1]. АН регулирует энергетический гомеостаз и оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты [1,3,26]. Снижение экспрессии АН коррелирует с ИР [3,25], АН выполняет протективную антигипергликемическую функцию, препятствует ИР и атеросклерозу, частично ингибируя активность ФНО-б [26], повышенный уровень которого в плазме при ожирении связан с развитием гипергликемии и ИР, подавляя экспрессию гена АН [25,26]. АН угнетает системную воспалительную реакцию, способствует активации репарации клеток [15], стимулирует активность керамидов, ассоциированных с рецепторами адипоR1 и адипоR2 [8,10], а также ускоряет их катаболизм и формирование антиапоптозных субстанций независимо от цАМФ-зависимой киназы (цАМФК). Полагают, что активация цАМФК подавляет активность рецепторов АН, однако механизм, определяющий подобный феномен и стимулирование независимой цАМФК остается неясным [20,22]. Концентрация лептина увеличена у пациентов, страдающих избыточным весом и ожирением [3,15,17,18]. Известно, что снижение массы тела на 10% приводит к более чем двукратному снижению концентрации лептина. Показано, что лептин ингибирует секрецию инсулина, вызывая ассоциированное повышение гликемии [17]. Уровень лептина зависит от эндокринного гендерного статуса: концентрация лептина выше у женщин в сравнении с мужчинами. К другим известным цитокинам относят ФНО-б и его комплексирующие растворимые рецепторы. Гиперпродукция ФНО-б играет ключевую роль в патогенезе синдрома ИР, воздействуя на пути передачи инсулинового сигнала и активность инсулиновых рецепторов [3,15,21,25]. Гиперпродукция лептина у тучных пациентов индуцирует синтез мРНК ФНО-б и потенцируют его высвобождение макрофагальной системой [15]. Контринсулярное действие ФНО-б опосредовано снижением экспрессии ГЛЮТ-4 и ингибированием тирозинкиназы инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях. Как оказалось, нарушение адипокинового баланса с превалированием ФНО-б, лептина и дефицитом АН на фоне ГИ и ИР модифицирует липидный обмен с увеличением холестерина ЛПНП и ТГ, компонентов «диабетической триады», существенно ускоряет атеросклеротический процесс [14,15,25].

Исследования показывают, что ЖТ проявляя высокую гормональную активность, обладает способностью продуцировать не только адипокины (лептин, резистин, висфатин, АН) [2], но и ряд биологически активных молекул, регулирующих центр нейроэндокринной модификации пищевого поведения. ЖТ, продуцируя ряд адипокинов, интегрируется в систему пищевого поведения в качестве одного из звеньев регуляции, включающей в себя желудочно-кишечный тракт и головной мозг. Нейропептид Y, пептид YY, холецистокинин, эндогенный анорексиген обестатин и ингибирующие аутоантитела (орекси-, анорексигенными ингибирующие аутоантитела) замыкают сложную цепь пищевого поведения [24]. Выявлено, что продукция нейропептида Y (центрального орексигена) существенно выше абдоминальными адипоцитами, ассоциирована с понижающей регуляцией секреции лептина и ингибировалась применением глитазонов [23]. В то же время некоторые авторы отмечают потенцирующее действие ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП4) на нейропептид Y-опосредованное антилиполитическое действие [12], что позволяет предполагать инициацию иных модификаторов липогенеза и липолиза. В ряде экспериментальных исследований показано, что воздействие модифицированных полипептидов на культуру ИР клеток ЖТ сопровождалось изменением продукции как адипокинов, так и ДПП4, а также оментина и химерина преимущественно в культуре висцеральных адипоцитов [5]. С этой точки зрения, ДПП4 представляет собой «новый» адипокин, существенно значимый в инсулинопосредованных путях трансдукции сигнала инсулинзависимых тканей. Выявлено, что концентрация ДПП4 коррелировала с размером адипоцитов особенно висцеральной ЖТ, при снижении объема которой количество адипогенной ДПП4 падало вдвое [11], сопровождаясь ингибированием системной цитокинзависимой воспалительной реакции [6]. Современная концепция патогенеза МС рассматривает гиперпродукцию цитокинов, адипокинов в качестве фактора индукции инсулино-, лептинорезистентности [2,3], а также триггеров прогрессии связанных состояний. Так применение ситаглиптина до 200 мг в сутки у пациентов, нестрадающих сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела, не сопровождалось формированием гипогликемических реакций, потенцируя увеличение концентрации глюкагоноподобного пептида 1 типа и нивелируя пре- и постпрандиальные колебания гликемии [19]. Дальнейшие исследования продемонстрировали существенную эффективность длительного введения ингибиторов ДПП4 в условиях следования высокожировой диете: отмечено ингибирование формирования и прогрессирования CD3-ассоцированого периинсулита, а также снижение концентрации провоспалительных цитокинов [13]. Сочетанное применение ферментированных полисахаридов и ситаглиптина с метформином значимо снижали объем ЖТ, препятствовали метаболическому стеатогепатозу и ингибировали цитокининдуцированную дегенерацию в-клеток [9].

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находился 31 человек. Из них: женщин - 15 (48%), мужчин - 16 (52%). Средний возраст пациентов составил 47,0±0,90 лет, средняя длительность МС - 6,5±0,30 лет, средняя масса тела - 89,4±1,33 кг, значение ИМТ - 30,6±0,42 кг/м2, ОТ - 95,9±0,91 см. Всем больным проводилась комбинированная терапия, включавшая гипокалорийное питание с учётом физической активности (1150-1350 ккал/сут), инсулиносенситайзеры группы бигуанидов (средняя доза метформина пролонгированного действия - 1000 мг/сутки), ингибиторы ДПП4 (ситаглиптин до 50 мг/сут), индивидуальная физическая активность (плавание, ходьба с разной скоростью темпа, в режиме нарастающей нагрузки). Лабораторные методы исследования рутинных параметров крови проводились по общепринятым методикам: пре- и постпрандиальная гликемия, уровень гликированного гемоглобина (прямым методом) (HbA1c), общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов, АЛТ, АСТ (как параметры контроля безопасности). У больных изучали следующие параметры адипокинового статуса: уровень ФНО-б (реактивы ООО «Цитокин» (Россия), адипонектина, лептина (реактивы «R&D System, Inc.» (США)) методом ELISA на АИФР-01 «Униплан» («Пикон», (Россия)), также определяли базальный уровень инсулина.

Для каждого пациента на основе значений инсулина и глюкозы сыворотки крови препрандиального периода рассчитывали показатель HOMA-IR по формуле (1):

При базальном уровне инсулина ?18 мкЕд/мл констатировалась ГИ, значение показателя HOMA-IR ?2,27 свидетельствовало о наличии ИР [16,21]. Также участникам исследования предлагалось обозначить степень выраженности повышения аппетита на визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов, где 0 баллов - соответствовало полному отсутствию аппетита, 10 баллов - индивидуально максимально выраженному желанию потребления пищи. Указанные параметры исследовались до начала терапии и спустя 3 мес. Статистическая обработка выполнена с помощью программ Excel 2013 (Microsoft) и Statistica 8.0 (StatSoft, Inc.), исследуемые показатели приведены в виде M±m, для сравнения использовали критерий Уилкоксона (W), критический уровень значимости (p) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. До начала терапии у всех пациентов отмечалась инсулино- и лептинорезистентность: уровень лептина составлял 31,5±1,30 нг/мл, инсулина - 21,0±0,54 мкЕд/мл, индекс НОМА-IR - 5,76±0,17, а также сниженное значение АН - 3,6±0,07 нг/мл на фоне повышения ФНО-б - 13,4±0,43 пг/мл. Нарушение гликемического статуса соответствовало НГН (n=3) и НТГ (n=28), значение препрандиальной гликемии - 6,2±0,05 мМ/л, постпрандиальной гликемии - 8,5±0,09 мМ/л, HbA1c - 6,2±0,05%.

Уровень препрандиальной гликемии характеризовался следующими положительными коррелятивными закономерностями: с массой тела (r +0,52, p<0,01), ОТ (r +0,42, p<0,03), ОХС (r +0,56, p<0,01), ТГ (r +0,46, p<0,03), ХС ЛПНП (r +0,48, p<0,02), инсулином (r +0,52, p<0,01), НОМА-IR (r +0,68, p<0,001), ДАД (r +0,40, p<0,03). Постпрандиальная гликемия находилась в прямой зависимости с: массой тела (r +0,41, p<0,03), ОТ (r +0,41, p<0,03), гликемией натощак (r +0,59, p<0,005), НОМА-IR (r +0,36, p<0,05). Значение уровня HbA1c обнаруживало прямую корреляцию с величиной инсулина (r +0,55, p<0,01), индекса НОМА-IR (r +0,61, p<0,01), лептина (r +0,55, p<0,01), ФНО-б (r +0,52, р<0,01) и обратную корреляцию с уровнем АН (r -0,51, p<0,01). Выявлена прямая зависимость инсулина и массы тела (r +0,36, p<0,05), ИМТ (r +0,35, p<0,05), ОТ (r +0,35, p<0,05), лептина (r +0,71, p<0,01), ФНО-б (r +0,86, р<0,01), САД (r +0,51, p<0,005), ДАД (r +0,42, p<0,02) и отрицательная корреляция с АН (r _0,56, p<0,01). Индекс НОМА-IR проявлял схожую с уровнем инсулина тенденцию корреляции. Величина лептина отрицательно коррелировала с АН (r -0,68, p<0,01) и положительно - с ФНО-б (r +0,73, p<0,01). Обнаруживалась отрицательная взаимосвязь уровня ФНО-б и АН (r -0,62, p<0,01). Индекс ВАШ выраженности аппетита демонстрировал положительный коррелятивные отношения с: HbA1c (r +0,39, p<0,05), ТГ (r +0,32, p<0,05), ХС ЛПНП (r +0,35, p<0,05), инсулином (r +0,65, p<0,001), индексом НОМА-IR (r +0,59, p<0,001), лептином (r +0,70, p<0,001), ФНО-б (r +0,49, p<0,01), САД (r +0,40, p<0,03); отрицательные - с АН (r -0,56, p<0,001).

Спустя 3 месяца от начала комплексной терапии масса тела снизилась на 11,6% (?-10,4 кг) и составила 79±1,3 кг, ИМТ уменьшился на 11,6% (?-3,6 кг/м2), достигнув 27,1±0,41 кг/м2, также отмечалось снижение ОТ на 10,3% (?-9,9 см), составившего 86,1±0,94 см (W, p<0,01), рис 1. Уровень САД снижался с 146±0,8 до 132±0,5 мм рт.ст. на 9,6% (?-14 мм рт.ст.) и ДАД - с 94±0,8 до 77±0,7 мм рт.ст. на 17,9% (?-17 мм рт.ст.) (W, p<0,01). Анализ изменения значений индекса выраженности аппетита ВАШ демонстрировал существенное его падение: на 60,1% (?-4,8 балла), достигнув 3,2±0,13 балла (W, p<0,01), рис. 1.

Рис. 1. Модификация параметров массы тела, индекса массы тела, объема талии и индекса ВАШ через 3 мес. от начала терапии: здесь и далее * - уровень достоверности различий значений параметра р<0,01 при использовании критерия Уилкоксона

Параметры углеводного обмена характеризовались сходной тенденцией: уровень препрандиальной гликемии уменьшился на 22,4% до 4,8±0,04 мМ/л (?-1,4 мМ/л), постпрандиальной - на 19,7% до 6,9±0,06 мМ/л (?-1,7 мМ/л) и HbA1c - на 23,5% до 4,7±0,05% (?-1,5%) (W, p<0,01). Не было зарегистрировано гипогликемических реакций. Значение инсулинемии снижалось на 75,4% до 5,2±0,24 мкЕд/мл (?-15,8 мкЕд/мл), индекса НОМА-IR - на 80,9% до 1,1±0,05 (?-4,7) (W, p<0,01), рис. 2.

Рис. 2. Модификация параметров углеводного обмена через 3 мес от начала терапии

У пациентов отмечалось достоверное изменение показателей липидного обмена: уровень ОХС снижался на 26,9% до 5,0±0,08 мМ/л (?-1,9 мМ/л), ТГ - на 35,4% до 1,53±0,06 мМ/л (?-0,84 мМ/л), ХС ЛПНП - на 29,7% до 3,4±0,06 мМ/л (?-1,5 мМ/л) (W, p<0,01); значение ХС ЛПВП увеличивалось на 66,9% до 1,79±0,02 мМ/л (?+0,72 мМ/л) (W, p<0,01).

Параметры адипокинового статуса характеризовались следующими изменениями: величина лептина уменьшалась на 60,0% до 12,6±0,56 нг/мл (?-18,9 нг/мл), ФНО-б - на 64,1% до 4,8±0,19 пг/мл (?-8,6 пг/мл), в то время как концентрация АН демонстрировала рост на 246,4% до 12,4±0,26 нг/мл (?+8,8 нг/мл) (W, p<0,01), рис. 3.

Рис. 3. Модификация параметров адипокинов через 3 мес от начала терапии

Комплексное воздействие модификацией суточной калорийности питания, индивидуализированной физической активности в сочетании с применением ситаглиптина и метформина оказывают существенное влияние на компоненты метаболического синдрома (коррекция массы тела, объема талии, степени выраженности аппетита, углеводного и липидного обмена) и способствуют как снижению инсулино- и лептинорезистентности, ингибированию синтеза ФНО-б, так и приросту адипонектина у наблюдаемых больных. Накопление научных данных о роли ДПП4 как адипокина, модификатора продукции анорексигенов, фактора потенцирования секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа существенно расширяют наши представления о механизмах регуляции пищевого поведения и формирования МС, что позволяет применять ингибиторы ДПП4 в низкой терапевтической дозе (с контролем параметров гликемического профиля и НвА1с) в комбинации с метформином, но вместе с тем требует и дальнейшего изучения потенциально перспективных путей коррекции патогенетических звеньев МС.

синдром метаболический ожирение

Список использованных источников

1. Роль модифицированной диетотерапии в лечении больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полинейропатии / А.П.Волынкина, И.П.Горшков, В.И.Золоедов // Журнал теоретической и прикладной медицины. - 2010. - Т. 8, №2. - С. 257-262.

2. Горшков И.П. Метаболический синдром и адипокины: возможности медикаментозной и немедикаментозной коррекции // Врач-аспирант. - 2013. - №6.1(61). - С. 145-151.

3. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома / И.П.Горшков, В.И.Золоедов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - № 1. - С. 132-134.

4. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением / Т.Ю.Демидова, А.В.Селиванова, А.С.Аметов // Терапевтический архив. - 2006. - Т. 78, № 11. - С. 64-69.

5. Adiponectin, chemerin, cytokines, and dipeptidyl peptidase 4 are released from human adipose tissue in a depot-dependent manner: an in vitro system including human serum albumin / H.Svensson, B.Oden, S.Eden, M.Lonn // BMC Endocr Disord. - 2014. - Vol. 14, N 1. - 7 p.

6. Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro / H.Sell et al. // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 12. - P. 4083-4090.

7. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism / A.H.Berg, T.P.Combs, P.E.Scherer // Trends Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 13, N 2. - P. 84-89.

8. cAMP-responsive element binding protein: A vital link in embryonic hormonal adaptation / M.Schindler et al. // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, N 6. - P. 2208-2221.

9. Combining sitagliptin/metformin with a functional fiber delays diabetes progression in Zucker rats / R.A.Reimer et al. // J Endocrinol. - 2014. - Vol. 220, N 3. - P. 361-373.

10. Polymorphisms in adiponectin receptor genes ADIPOR1 and ADIPOR2 and insulin resistance / N.A.Crimmins, L.J.Martin // Obes Rev. - 2007. - Vol. 8, N 5. - P. 419-423.

11. Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome / D.Lamers et al. // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, N 7. - P. 1917-1925.

12. DPP-IV inhibition enhances the antilipolytic action of NPY in human adipose tissue / K.Kos et al. // Diabetes Obes Metab. - 2009. - Vol. 11, N 4. - P. 285-292.

13. Enhanced beta cell function and anti-inflammatory effect after chronic treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in an advanced-aged diet-induced obesity mouse model / B.A.Omar et al. // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, N 8. - P. 1752-1760.

14. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An endocrine society clinical practice guideline / L.Berglund et al. // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2012. - Vol. 97. - P. 2969-2989.

15. Insights into the role of macrophage migration inhibitory factor in obesity and insulin resistance / O.M.Finucane, C.M.Reynolds, F.C.McGillicuddy, H.M.Roche // Proc Nutr Soc. - 2012. - Vol. 71, N 4. - P. 622-633.

16. Insulin resistance induced by tumor necrosis factor-alpha in myocytes and brown adipocytes / M.Lorenzo et al. // J Anim Sci. - 2008. - Vol. 86, Suppl. 14. - P. E94-E104.

17. Munzberg H. Leptin-signaling pathways and leptin resistance // Forum Nutr. - 2010. - Vol. 63. - P. 123-132.

18. Mechanisms of leptin action and leptin resistance / M.G.Myers, M.A.Cowley, H.Mьnzberg // Annu Rev Physiol. - 2008. - Vol. 70. - P. 537-556.

19. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of the oral DPP-4 inhibitor sitagliptin in middle-aged obese subjects / G.A.Herman et al. // J Clin Pharmacol. - 2006. - Vol. 46, N 8. - P. 876-886.

20. Receptor-mediated activation of ceramidase activity initiates the pleiotropic actions of adiponectin / W.L.Holland et al. // Nat Med. - 2011. - Vol. 17, N 1. - P. 55-63.

21. Metabolic syndrome and insulin resistance: underlying causes and modification by exercise training / C.R.Roberts, A.L.Hevener, R.J.Barnard // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3, N 1. - P. 1-58.

22. Oxidative stress and metabolic syndrome / C.R.Roberts, K.K.Sindhu // Life Sci. - 2009. - Vol. 84, N 21-22. - P. 705-712.

23. Secretion of neuropeptide Y in human adipose tissue and its role in maintenance of adipose tissue mass / K.Kos et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 293, N 5. - P. E1335-E1340.

24. The role of "mixed" orexigenic and anorexigenic signals and autoantibodies reacting with appetite-regulating neuropeptides and peptides of the adipose tissue-gut-brain axis: relevance to food intake and nutritional status in patients with anorexia nervosa and bulimia nervosa / K.Smitka et al. // Int J Endocrinol. - 2013. - Epub: 483145. - 21 p.

25. TNF-alpha inhibits insulin action in liver and adipose tissue: A model of metabolic syndrome / S.S.Solomon et al. // Horm Metab Res. - 2010. - Vol. 42, N 2. - P. 115-121.

26. Metabolic risk susceptibility in men is partially related to adiponectin/leptin ratio / G.L.Vega, S.M.Grundy // Journal of Obesity. - 2013. - Vol. 2013. - Article ID 409679. - 9 p.

Размещено на Allbest.ru